多系统萎缩合并睡眠呼吸障碍与快速眼动睡眠行为障碍1例报道

王颖颖  刘  柳  王舒阳  贾传宇  李芳芳  王雅利  张  静  蒋  超^△

郑州大学第五附属医院神经内五科，河南 郑州 450052

基金项目：国家自然科学基金(81301006)；河南省科技创新杰出人才杰出青年计划(2018JQ0016)

△通信作者：蒋超(1980-)，男，博士，主任医师，博士生导师。研究方向：脑血管病、神经变性病。Email：chaojzzu@126.com

【关键词】  多系统萎缩；神经系统变性疾病；睡眠呼吸障碍；快速眼动睡眠行为障碍；成年；帕金森综合征；小脑性共济失调；锥体束征

【中图分类号】  R744    【文献标识码】  D    【文章编号】  1673-5110(2018)03-0328-03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.084

      多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种成年起病、进展性的神经系统变性疾病，表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征、小脑性共济失调及锥体束征等临床特征。由于起病时累及3个系统的先后不同，临床表现复杂，可出现尿失禁、体位性低血压、运动迟缓、行走不稳等症状，还可能出现精神情感障碍^[1]，但合并特殊类型睡眠障碍患者少见。随着病程进展，最终出现3个系统全部损害的病理和临床表现。现报道郑州大学第五附属医院2017-09收治的1例多系统萎缩合并睡眠呼吸障碍与快速眼动睡眠行为障碍患者，分析该病人的临床表现及诊疗过程，为临床诊断和治疗提供参考。

      患者 女，54岁，以“进行性行走不稳3 a，一过性意识丧失1 d”为主诉入院。3 a前无明显诱因出现行走不稳，双下肢乏力，感抬腿费力，间断摔倒，表现为向前摔倒；2 a前行走不稳加重，一次活动时摔倒，头部及胸部受伤，肋骨骨折，后逐渐出现双手间断抖动，手脚冰凉，伴构音不清，至多家医院就诊，曾考虑诊断：脊髓小脑共济失调？小脑扁桃体下疝？未明确诊断；1 a前患者行走不稳加重，摔倒次数增多，逐渐出现睡眠时小便失禁，睡午觉或夜间睡眠时尿床，白天清醒状态下小便正常，大便无异常；4个月前家人发现患者出现声音沙哑，构音不清，伴心慌、气短；3个月前家属发现患者白天午睡或夜间睡眠时有鼾声，伴呼吸急促，经常睡眠中憋闷致醒，症状逐渐加重，睡眠质量越来越差；1 d前患者坐位起立时突然出现双眼黑懵，意识丧失，面部及眼部摔伤，1 min后意识恢复。发病以来，饮食正常，夜晚有鼾声，呼吸急促，时有尿失禁，无明显体质量变化。入院体格检查：BP 128/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；一般情况：神志清，精神欠佳，反应稍迟钝，对答基本切题，构音不清，智能正常。脑神经检查无异常。四肢肌肉无萎缩或假性肥大，无肌肉压痛，肌张力正常，无不自主运动；四肢肌力Ⅴ级，双侧指鼻试验欠准稳，双侧跟-膝-胫试验稳准，闭目难立征阳性，直线行走稳不稳，双侧巴宾斯基征阳性，双侧夏多克征阳性，双侧霍夫曼征阴性，四肢腱反射亢进。双侧痛温觉感觉正常，关节位置觉、振动觉等深感觉及复合感觉无明显异常。毛发指(趾)甲无松脆、脱落，汗液分泌正常，双侧皮肤划痕症阴性。脑膜刺激征：颈软，无抵抗，凯尔尼格征阴性，布鲁津斯征阴性。双肺呼吸音稍粗，心率100次/min，律齐，腹平软，双下肢无水肿。测三位血压无明显差异：卧位：128/90 mmHg(左上肢)，125/85 mmHg(右上肢)；坐位：121/88 mmHg(左上肢)，120/80 mmHg(右上肢)；立位：120/80 mmHg(左上肢)，118/82 mmHg(右上肢)。

      辅助检查：入院完善血常规(五分类)＋C反应蛋白：嗜酸细胞0.00×10⁹个/L，红细胞比积0.41。凝血六项：部分凝血活酶时间27.8 s。感染五项：乙肝病毒表面抗体620.73 mIU/mL。血脂7项：载脂蛋白A 10.80 g/L，脂蛋白(a)593.6 mg/L。余肝肾功、血糖、红细胞沉降率、血同型半胱氨酸、肿瘤标记物、甲功五项、贫血四项及铁两项未见明显异常。心电图提示窦性心动过速。颈部血管彩色多普勒超声示，双侧颈动脉粥样硬化强回声斑块形成；无名动脉混合回声斑块形成。心脏彩超：升主动脉增宽；左房大；二、三尖瓣轻度反流；左室舒张功能下降。双肾及肾血管彩色多普勒超声示，肝、胆、胰、脾及双输尿管、膀胱未见占位变；双肾形态及血流未见异常。3.0T磁共振脑功能弥散加权成像(DWI)＋颈椎磁共振：(1)可疑左颞叶边缘异常信号，建议MRI增强检查；(2)天幕区弧形液性信号，考虑脑质外积侧液，考虑小脑萎缩所致；脑桥可见长T₂“十字征”(图1)；(3)颈椎间盘变性，C_6-7椎间盘膨出；(4)左上颌窦炎；(5)枕骨斜坡倾斜角度较小，相邻局部蛛网膜下腔略窄，颈髓未见明显受压。256排头颈联合CTA示左侧颈内动脉虹吸段少许钙斑，考虑动脉硬化。16排CT平扫(寰枢关节＋三维重建)：颅底角＞150°，考虑颅底凹陷。双侧上颌窦炎。多导呼吸睡眠监测(PSG)提示，阻塞性呼吸睡眠暂停，中度低氧血症，睡眠结构紊乱，建议呼吸机治疗，夜间侧卧位睡眠。

      诊断及治疗：根据患者进行加重性行走不稳、双手不自主抖动、睡眠障碍、尿失禁、构音不清、直立性晕厥及病理征阳性等多种临床表现及体征，结合患者头颅磁共振脑桥可见长T₂“十字征”及寰枢关节CT平扫，考虑诊断：(1)MSA-C型；(2)扁平颅底。入院给予改善脑代谢、营养神经、调节睡眠、应用口咽通气道及简易呼吸机辅助呼吸等治疗。

 

      MSA是一种散发类疾病，据国外资料统计，发病率(0.6～0.7)/10万人，患病率(3.4～4.9)/10万人，40岁以上人群中患病率7.8/10万人，50岁以上人群中患病率3/10万人^[2-3]。MSA病因尚未明确，目前被认为是一种少突胶质细胞α-突触核蛋白病，其病理学特征是在少突胶质细胞胞浆内出现以α-突触核蛋白为主要成分的包涵体，发病机制可能有两条途径：(1)先出现α-突触核蛋白阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；(2)神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡^[4]。MSA普遍被认为是散发的，但也有研究证实，遗传因素也可能参与了MSA的发病过程^[5-7]。

      MSA的诊断仍以病理诊断为“金标准”，确诊靠病理活检^[8]。而临床诊断主要根据症状、体征及影像学检查^[9]。临床症状：(1)自主神经功能障碍往往是首发症状，也是最常见的症状，如尿失禁、尿频、尿急和尿潴留，男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔大小不等和Horner征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难。男性通常以勃起功能障碍作为首发症状，女性则为尿失禁。(2)帕金森症状是MSA-P亚型的主要表现，特点有运动迟缓、肢强直、震颤，多数对左旋多巴胺治疗反应欠佳。(3)共济失调症状是MSA-C亚型的主要特点，表现为进行性步态和肢体共济失调、构音障碍、眼球震颤等。(4)其他症状，如认知功能损害、吞咽困难、声带功能障碍、睡眠障碍(如睡眠异常、快速动眼睡眠行为障碍、睡眠呼吸暂停)、视神经萎缩、锥体束征等^[10-12]。影像学检查：头颅 MRI 为 MSA 临床诊断的重要方法，MRI发现壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征”和小脑中脚高信号^[13-14]。另外，直立倾斜试验、膀胱功能评价、肛门括约肌肌电图、呼吸功能评价、睡眠功能评价及¹²³I-间碘苄胍心肌显像也是重要辅助检查手段。

      依据以上诊断思路，本例患者存在多个系统受影响的临床表现：(1)尿失禁、尿潴留，直立性晕厥，呼吸睡眠暂停和呼吸困难等自主神经受损伤表现；(2)进行性行走不稳，反复摔倒，体格检查可见：双侧指鼻试验欠准稳，闭目难立征阳性，直线行走不稳等体征，存在共济失调症状；(3)存在较明显的构音不清、睡眠障碍和锥体束征，结合头颅磁共振脑桥长T₂“十字症”，目前MSA-C型诊断明确。该患者需要鉴别的疾病为扁平颅底。颅颈交界区畸形可出现颈短粗、斜颈、面颊不对称等外观表现，还会出现一系列临床特点：颈神经根症状、脑神经症状、脑干脊髓受压症状、小脑症状、椎动脉症状及脊髓空洞症表现。致病原因在于延颈髓受压和颅颈间不稳定，既有先天胚胎发育因素，又有后天病理生理学及生物力学改变的影响。但扁平颅底患者极少出现睡眠障碍，主要原因是颅颈交界区畸形病理改变并未累及睡眠中枢，不会导致像MSA 患者一样的特殊类型的睡眠障碍。

      该病患家属最为担心的问题是睡眠障碍，表现为睡眠时间短，入睡后有高调鼾鸣音，呼吸急促，睡眠中可见双下肢不自主伸蜷，双脚不自主踢动，每次睡眠不超过半小时则憋闷致醒，醒后患者调整睡觉姿势后可迅速再次入睡，再次出现鼾鸣音，伴闷喘。患者自觉睡眠质量差，白天精神状态受影响。多导呼吸睡眠监测(PSG)提示，阻塞性呼吸睡眠暂停，中度低氧血症，睡眠结构紊乱，建议呼吸机治疗，夜间侧卧位睡眠。患者存在严重的睡眠呼吸障碍及快速眼动睡眠行为障碍。国内外临床研究显示，MSA患者可存在睡眠障碍，包括睡眠呼吸障碍(sleep respiratory disorder)、快速眼动睡眠行为障碍 (REM sleep behavior disorder，RBD)、不安腿综合征及白天过度睡眠。研究表明，PSG可监测到MSA患者夜间发作性的肢体活动或喊叫，但此类患者REM睡眠期下颌肌电活动均不消失，呈位相性或持续性增高，未见到明显异常脑电活动^[15]。目前，国内关于MSA患者合并睡眠呼吸障碍与快速眼动睡眠行为障碍的报道尚较少见。MSA引起睡眠障碍的发病机制可能是MSA变性导致睡眠相关的解剖结构(如下丘脑、上行网状结构、丘脑网状核、孤束核等)发生改变。另外，RBD多出现在MSA发病早期，被认为是MSA的“红旗征”，行PSG明确睡眠障碍，对MSA的诊断有指导作用。

      MSA预后不良，目前无特效治疗方法，以对症治疗为主，控制帕金森症状、共济失调症状及自主神经功能障碍症状。严重快速动眼期睡眠障碍可使用镇定安眠药；伴孤立性夜间吸气性喘鸣或睡眠呼吸暂停综合征的MSA患者，一定要完善PSG，评估睡眠结构，可选用持续正压通气或双向正压通气进行治疗，提高患者睡眠质量。

[1]  王海鹏，李延峰，朱润秀，等．多系统萎缩患者精神症状分布及影响因素研究[J]．中华神经科杂志，2017，50(11)：813-817.

[2]  GRAHAM J G．Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，1969，32(1)：28-34.

[3]  SCHRAG A，BEN-SHLOMO Y．Prevalence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy：a cross-sectional study[J]．Lancet，1999，354(9 192)：1 771-1 775.

[4]  GILMAN S，LOW P A，QUINN N，et al.Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J]．J Neurol Sci，1999，163(1)：94-98.

[5]  SUN Z F，XIANG X S，CHEN Z，et al.Increase of the plasma α-synuclein levels in patients with multiple system atrophy[J]．Mov Disord，2014，29(3)：375-379.

[6]  STEMBERGER S，SCHOLZ S W，SINGLETON A B．Genetic players in multiple system atrophy：unfolding the nature of the beast[J]．Neurobiol Aging，2011，32(10)：1924.e5-1924.e14.

[7]  Multiple-System Atrophy Research Collaboration.Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy[J]．N Engl J Med，2013，369(3)：233-244.

[8]  GILMAN S，WENNING G K，LOW P A，et al.Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J]．Neurology，2008，71(9)：670-676.

[9]  唐北沙，陈生弟．多系统萎缩诊断标准中国专家共识[J]．中华老年医学杂志，2017，10(36)：1 055-1 060.

[10]  顾卫红．多系统萎缩的诊断与治疗[J]．中国现代神经疾病杂志，2012，12(3)：257-260.

[11]  张海玲，戚晓昆．多系统萎缩的自主神经功能障碍及其他非运动症候[J]．中国神经免疫学和神经病学杂志，2014，21(2)：138-140.

[12]  SITBURANA O，ONDO W G．Brain magnetic resona-nce imaging (MRI) in parkinsonian disorders[J]．Parkinsonism Relat Disord，2009，15(3)：165-174.

[13]  夏程，郎森阳．多系统萎缩的临床分型和影像学改变的特点分析[J]．中华神经科杂志，2007，40(10)：687-689.

[14]  佟淑平．橄榄-脑桥-小脑萎缩与“十字征”八例[J]．脑与神经疾病杂志，2014，22(5)：338-340.

[15]  侯春蕾，荣培．多系统萎缩的睡眠结构研究[J]．中日友好医院学报，2016，30(2)：77-83.

(收稿2018-01-08  修回2018-01-22)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：王颖颖，刘柳，王舒阳，贾传宇，李芳芳，王雅利，张静，蒋超．多系统萎缩合并睡眠呼吸障碍与快速眼动睡眠行为障碍1例报道[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：328-330.