目的 探讨抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的临床特点、诊断及治疗，提高对该疾病的认识。方法 报道1例抗NMDA受体脑炎患者的临床表现及诊治过程，并总结其临床特征。结果 患者为青年女性，表现为精神行为异常及抽搐，意识障碍及通气不足。脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性。联合静脉用免疫球蛋白、激素冲击及血浆置换等治疗，患者临床痊愈。结论 抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性的、能用血清学方法诊断的疾病。早期明确诊断和给予及时治疗，预后良好。
抗NMDA受体脑炎患者1 例报道及文献学习
陈小红 周 凤 刘兴媛 吴华东 杨得奖 李新明
南昌大学第三附属医院神经内科，江西 南昌 330008
作者简介：陈小红(1976－)，女，副主任医师。研究方向：神经肌肉疾病、癫痫。Email：cxh1406@126.com
【摘要】 目的 探讨抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的临床特点、诊断及治疗，提高对该疾病的认识。方法 报道1例抗NMDA受体脑炎患者的临床表现及诊治过程，并总结其临床特征。结果 患者为青年女性，表现为精神行为异常及抽搐，意识障碍及通气不足。脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性。联合静脉用免疫球蛋白、激素冲击及血浆置换等治疗，患者临床痊愈。结论 抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性的、能用血清学方法诊断的疾病。早期明确诊断和给予及时治疗，预后良好。
【关键词】 N-甲基-D-天冬氨酸；抗NMDA受体抗体；抗NMDA受体脑炎；精神行为异常；抽搐
【中图分类号】 R512.2 【文献标识码】 D 【文章编号】 1673-5110(2018)08-0905-04 DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.228
Anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis：one case report and literature study
CHEN Xiaohong，ZHOU Feng，LIU Xinyuan，WU Huadong，YANG Dejiang，LI Xinming
Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China
【Abstract】 Objective To investigate the clinical presentation，diagnosis，and treatment of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis and improve its understanding of the disease.Methods One cage of anti-NMDA receptor encephalitis in a previously healthy 20-year-old female related to the development of NMDA receptor autoantibodies was reported.The related literature was reviewed and the clinical feature was summarized.Results The patient was a young woman，manifested as abnormal mental behavior and convulsions，consciousness disorders and inadequate ventilation.Cerebrospinal fluid anti NMDA receptor antibody were positive.Combined with intravenous immunoglobulin，hormone shock and plasma replacement therapy，patient was clinically cured.Conclusion Anti-NMDA receptor encephalitis is autoimmune diseases that can be diagnose with serological methods.Early diagnosis and timely treatment can promote a better prognosis.
【Key words】 N-methyl-D-aspartate；Anti-NMDA receptorantibodies；Anti-NMDA receptor encephalitis；Mental disorders；Seizure
抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparti-cacid，NMDA)受体脑炎是自身免疫性脑炎最为常见的类型。2007年由Dalman首次报道[1]，国内也于2010年首次报道了1例病例[2]。尽管目前抗NMDA受体脑炎在国内外已有不少报道，但仍然没有被充分认识。此病最易误诊为病毒性脑炎和原发性精神障碍。本研究报道1 例抗NMDA受体脑炎并结合文献进行分析和讨论。
1 资料与方法
1．1 临床资料 患者，女，20岁，因精神行为异常4 d于2015-12-20 20：43入院。2015-12-12患者感冒后开始出现头昏，感头脑不清醒，未测体温，有无发热不详，精神、食纳不佳，未治疗；12-16出现记忆力下降，晚上20点左右精神行为异常，在寝室里走来走去，不知道时间，听不懂说话，总是自己重复“到底是怎么了”，晚上22点左右开始哭闹，且有幻听，当晚整晚未入睡；17日上午11：00左右送往省精神病医院就诊，当日下午14：00左右出现肢体僵硬，不会自己行走，给予氟哌啶醇5 mg/d肌注及奥氮平10 mg /d口服治疗。12-19下午患者出现癫痫样发作，后出现意识模糊，呼之不应，当时给予地西泮镇静治疗。12-20开始出现发热，当时测体温38.3 ℃，仍意识模糊，对外界刺激无反应，给予甘露醇脱水降颅压及阿昔洛韦注射液静滴抗病毒等治疗，并转入我科。入我科开始表现为缄默、双眼上视，对语言命令、疼痛刺激均无反应。既往身体健康状态尚可，个人史、家族史无特殊。入院检查：体温39 ℃，脉搏118次/min，呼吸30次/min，血压116/56 mmHg，双肺呼吸清，未闻及啰音，律齐，腹平软。专科情况：缄默，不语，两侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，眼球运动检查不合作，无自发性眼球震颤，面纹对称；伸舌不合作；四肢肌张力增高，四肢肌力检查不合作，四肢腱反射活跃，以双下肢为甚，右下肢腱反射较左下肢更活跃，右侧巴宾斯基征不恒定；颈项强直，颏胸距离约4横指，右侧凯尔尼格征可疑阳性，布鲁冿斯基征阴性。
1．2 检查方法 对患者进行常规检查；重点完善肿瘤筛查、血及脑脊液病毒抗体，脑炎相关自身抗体及Hu、Ri、Yo 等抗体筛查，动态脑电图监测、头部MRI平扫及增强等。
2 结果
2．1 常规化验检查、肿瘤筛查及脑炎相关的自身抗体筛查 2015-12-21：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血糖、电解质正常，肝炎全套检查：HBsAb(定量)：＞960.000 mIu/mL，余均为阴性；人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体：阴性；C反应蛋白：87.40 mg/L；肌酸激酶＋肌酸激酶同工酶＋淀粉酶＋电解质＋血清肌钙蛋白I定性：肌酸激酶：2 500.0 U/L、肌酸激酶同工酶MB：28.0 U/L、心肌CTNI快速(定性)：阴性；血氨：21.0 μg/dL；凝血功能检查：正常；甲五联：游离T3：2.91 Pmol/L(3.1～6.8 Pmol/L)、余正常。腰穿压力：515 mmH2O，新型隐球菌涂片：阴性。结核菌涂片：涂片找抗酸杆菌阴性。脑脊液常规：无色、清亮、潘氏试验：弱阳性、白细胞计数：9.0×106/L；脑脊液生化：氯：118.2 mmol/L，脑脊液蛋白：30.4 mg/dL，葡萄糖：3.44 mmol/L；脑脊液改良抗酸染色阴性。脑脊液抗NMDA 受体抗体为1：32(＋＋＋) 。脑脊液抗GABABR、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗体均(－) 。
2．2 影像学及电生理检查 头颅CT平扫示右侧颞叶可疑低密度影。颅脑MRI常规扫描，颅脑MRA、MRV，颈椎MRI常规扫描：平扫未见明显异常；颅脑MRI增强扫描：双侧大脑半球脑沟内血管明显强化，显示丰富。脑实质内未见明显异常强化征象，提示脑膜炎可能性大，请结合临床(见图1)。胸、腹部CT未见明显异常。动态脑电图监测：异常脑电图，可见散在慢波。
图1 患者头颅MRI增强扫描
2．3 治疗经过及预后 入院后给予地西泮静脉点滴、更昔洛韦注射液静滴抗病毒及甘露醇、白蛋白脱水降颅压、补液、物理降温等对症治疗。患者开始缄默，随后出现口面舌部的不自主运动，下颌强制性张开闭合，大叫。入院后第4天脑脊液回报结果，抗NMDA受体抗体阳性，考虑抗NMDA受体脑炎，停用抗病毒治疗，给予静脉丙种球蛋白治疗(IVIG，0.4 g /(kg·d)，连续5 d)，激素冲击(500 mg/d×3 d)治疗。第6天出现通气不足，给予呼吸机辅助呼吸，因病情改善不明显，后给予血浆置换隔日一次，共4次治疗，症状逐渐缓解。在院治疗3个月，出院后4个月时随访，患者精神行为正常，无癫痫发作，日常生活能力恢复。
3 讨论
抗NMDA受体脑炎是一种2007年新定义的疾病，由抗NMDAR 抗体介导的自身免疫性脑炎，疾病的确诊有赖于血清或者脑脊液中抗NMDAR抗体的检测。该病临床症状表现严重，有潜在致死性，但是经过及时、足量的免疫抑制治疗后是可以恢复的。
3．1 临床特征 临床特点：该病多见于年轻人，尤其是育龄期妇女，发病的平均年龄为21岁，男女比例为1：4。半数以上患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶尔也可发生于纵隔、睾丸，多数患者在神经症状出现3周至4个月期间发现肿瘤，部分患者虽然抗NMDA受体抗体阳性，但未发现肿瘤[1]。本例患者抗NMDA受体抗体阳性，随访1 a未发现肿瘤。其临床表现多样且无特异性，将其临床表现归纳为5期：(1)前驱期：48%～86%的患者发病1～2周前可出现呼吸道及消化系统感染症状，包括咳嗽、发热、腹泻、呕吐等[3-4]。(2)精神症状、癫痫发作期：2周内出现精神症状，主要表现为紧张、失眠、恐惧、躁狂、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听，不能社交、近记忆下降等。癫痫发作，癫痫发作贯穿于各期，多数在发病3周内出现痫性发作(76%)，可表现为任何类型，以全面性强直一阵挛性发作最常见，其次为复杂部分性发作，部分病人出现癫痫持续状态，标准抗癫痫药物治疗往往不能控制发作，需要多种抗癫痫药物联合使用甚至进行呼吸支持[5-6]，免疫治疗反应好。(3)无应答期：主要表现为言语减少、缄默、不同程度的意识水平降低，甚至木僵状态、昏迷等。(4)运动障碍期：84%的成人和儿童会出现，主要表现为肢体及口面舌部的不自主运动，尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，可有扮鬼脸、作怪相等，还可表现出肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等。有学者[7]认为，异常运动是该病的特征性表现。(5)恢复期：恢复是一漫长的过程，与症状出现顺序相反，越后出现的症状越先恢复。此外患者还可出现自主功能障碍，表现为高热、心律失常、瞳孔散大、唾液分泌增多、出汗、呼吸急促、血压升高或降低、勃起功能障碍等。患者常存在通气不足，需呼吸机辅助通气，成人患者出现中枢性通气不足几率远大于儿童。
3．2 辅助检查 常规血清学检查通常无特异性，肿瘤标志物亦无明显异常，极少数患者可有CEA、CA125和AFP升高。血清和脑脊液相关病原学、风湿免疫性疾病、甲状腺自身抗体以及副肿瘤综合征的相关检查均阴性[8]。
脑脊液常规检查一般无特异性，可有炎性改变，多为淋巴细胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可见寡克隆区带。本病特异性检查为血清和脑脊液抗NMDA受体抗体检测[1]。由于存在着鞘内抗体合成，脑脊液抗体滴度要比血清高[9]。患者接受免疫抑制剂治疗后，血清抗体滴度受影响，可为阴性，需要检测脑脊液[9-10]。抗体滴度与受体受损程度相一致[11]。与血清抗体滴度相比，脑脊液抗体滴度与疾病预后相关性更大，他可以反映整体治疗[12]。伴有肿瘤的患者抗体滴度较无肿瘤者高，症状改善后抗体滴度平行降低，而未改善者抗体滴度持续增高。
头部MRI无特异性，但55%的患者可有FLAIR或T2WI皮层(大脑、小脑)、皮层下(海马、基底节、白质、脑干、极少数脊髓)高信号，影像学改变常很轻微，变化出现时间短暂，常伴脑膜信号增加。
PET：皮层及基底节不同形式的异常代谢改变。脑电图可见额颞慢波或δ波，但无特异性，在弥漫性高波幅δ慢波活动基础上叠加节律性β活动，宾夕法尼亚大学研究人员提出该波型可能是抗NMDA受体脑炎的特异性脑电图改变，命名为极度δ刷(Extreme delta brush)[13]。30%有此种波型，与病情严重程度及病程相关，尽管特异性尚有待于进一步验证，它的出现可以提高抗NMDA受体脑炎的诊断。胸腹部、盆腔CT和超声检查用于查找肿瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常见[1]。
3．3 诊断和鉴别诊断 GULTEKIN等[14]于2000年提出边缘叶脑炎的诊断标准，但抗NMDA受体脑炎目前尚无统一的诊断标准。对于年轻女性患者，具有特征性的临床表现，特别是伴有卵巢畸胎瘤，脑脊液和(或)血清抗NMDA受体抗体阳性可明确诊断。在临床上极易被误诊为病毒性脑炎；而在疾病早期有近77%的患者在精神科接受治疗[5]，对脑脊液常规及头颅MRI检查无异常患者易误诊为原发性精神障碍。
3．4 治疗及预后 抗NMDA受体脑炎患者在发现肿瘤后尽早切除肿瘤，同时联合免疫治疗对改善患者症状及预后是非常重要的。免疫治疗包括皮质类固醇、血浆置换、IVIg等[15]。尽管该病症状严重，如果进行及时、积极的治疗，75%的患者可以完全或者接近完全恢复正常[5]。但若没有接受及时、有效的治疗，病死率可以高达100%，主要的死因是自主神经功能紊乱、长期住院以及心肺支持治疗所导致的并发症。该病的平均病死率为7%[16]。伴有肿瘤并且在神经疾病出现的最初4个月内切除肿瘤的患者预后较好，能完全康复或仅遗留轻微残障。有20%～25%的患者会复发，复发间隔从数月到数年不等。存在未发现的肿瘤以及肿瘤复发或者不伴有肿瘤的患者容易复发。
总之，抗NMDA受体脑炎并不罕见，该病可能是病因不明脑炎和难治性脑炎主要的病因之一，在临床上极易被误诊为病毒性脑炎及原发性精神障碍。疾病的确诊有赖于血清或者脑脊液中抗NMDAR抗体的检测。对临床新发精神症状伴癫痫发作、记忆减退、意识水平降低以及出现通气障碍的年轻女性患者，应考虑抗NMDA受体脑炎的可能，并尽快检测抗NMDA受体抗体。同时进行肿瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。确诊后应及时进行免疫治疗及肿瘤切除。
4 参考文献
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(收稿2017-10-30 修回2017-12-27)
本文编辑：王喜梅
本文引用信息：陈小红，周凤，刘兴媛，吴华东，杨得奖，李新明．抗NMDA受体脑炎患者1例报道及文献学习[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(8)：905-908.DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.228
