手术联合125I粒子植入治疗复发性脑胶质瘤及预后因素初步分析
王重韧 赵 明△ 徐 欣 韩 磊 尤 宇 赵四军
郑州大学附属肿瘤医院神经外科 郑州 450008
△通讯作者：赵明，硕士生导师，主任医师
【摘要】目的 探讨手术联合125I粒子植入治疗复发性脑胶质瘤的疗效及影响预后的主要因素。方法 60例手术加放化疗后复发的脑胶质瘤患者随机分为手术联合125I粒子植入组35例，单纯手术对照组25例进行治疗，术后每2个月复查MRI进行随访，收集临床资料和随访结果进行分析。用Kaplan-Meier法计算全组的累积生存率，Log-Rank检验做单因素分析，Cox比例风险回归模型进行多因素分析。结果 全组随访32～128周，平均随访时间52.8周，125I粒子植入组中位生存期60.3周(95% CI， 53.3～67.3周) ，1 a生存率为71.4%，单纯手术组中位生存期43.1周(95% CI， 37.5～48.8周)，1 a生存率为36% (P<0.05)。125I粒子植入组中WHO病理分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者1 a生存率分别为87.8%、65.3%、36.4% (P<0.01)；肿瘤全切组和次全切的患者1 a生存率分别为79.2%和54.5%(P<0.05)。单因素分析显示，肿瘤组织学分级、肿瘤部位、肿瘤切除程度和放射性并发症是手术联合125I粒子植入治疗复发性胶质瘤的预后影响因素；多因素分析显示肿瘤组织学分级和肿瘤切除程度是影响预后的独立因素。结论 手术联合125I粒子植入可有效地延缓脑胶质瘤的生存时间，提高患者的生存率，肿瘤组织学分级和肿瘤切除程度是影响其预后的最重要因素。
【关键词】 125I粒子；复发性脑胶质瘤；预后因素
【中图分类号】 R739.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2011)01-0001-04
Outcomes and prognostic factors of microsurgical excision combined with 125I seeds implants in patients with recurrent malignant glioma
Wang Zhongren，Zhao Ming，Xu Xin，et al.Department of Neurosurgery, Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450008, China
【Abstract】 Objective To evaluate the survival outcomes and prognostic factors of microsurgical operation combined with 125I seeds brachtherapy. Methods Sixty patients with recurrent malignant glioma after the first surgery，radiotherapy and chemotherapy were randomly divided into 125I seeds implants group(n=35) and pure surgery group(n=25). All patients were followed up every two months by MRI.The clinical and follow-up data of two groups were collected and analyzed.Their survival rates were calculated by Kaplan-Meier method．The Log-Rank model was used in univariate analyses and Cox regression model in multivariate analysis. Results The follow-up time ranged from 32 to 128 weeks(mean 52.8 weeks).The median survival time of 125I seeds implants group and pure surgery group was 60.3 weeks(95% CI， 53.3~67.3weeks) and 43.1 weeks(95% CI， 37.5~48.8weeks),1-year survival rate was 71.4% and 36%(P＜0.05).In 125I seeds implants group，1-year survival rate of WHOⅡ，Ⅲ，Ⅳ were 87.8%，65.3% and 36.4% (P＜0.01). 1-year survival rates of GTR and STR were 79.2% and 54.5%(P＜0.05). Univariate analysis showed that histological grade,extent of tumor resection，tumor location and radioactive complications were prognostic factors. Multivariate analysis showed that histological grade and extent of tumor resection were independent prognostic factors. Conclusion Microsurgical resection combined with 125I seeds implants can improve the survival outcomes of recurrent malignant brain gliomas.Histological grade and extent of tumor resection are the most important prognostic factors.
【Key words】 Recurrent glioma;125I seed;Prognostic factors
尽管目前强调采用多手段、个体化、综合性的方法治疗脑胶质瘤，复发仍是胶质瘤的常见问题。肿瘤复发后缺少有效的治疗手段，治疗效果仍不理想。125I粒子植入间质内放疗因其具有近距离持续性杀伤肿瘤细胞的特点而得到重视[1]。我科于2005-06～2009-06采用了手术联合125I粒子永久性植入治疗复发性脑胶质瘤，现将治疗效果及预后影响因素进行分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 125I粒子植入组：男21例，女14例；年龄21～66岁，平均43.6岁；WHO病理分级Ⅱ级9例， Ⅲ级15例，Ⅳ级11例；肿瘤位于额叶15例，顶叶7例，颞叶8例，枕叶5例；肿瘤＜5 cm者25例，≥5 cm者10例，复发时间为32～164周，平均97.5周。对照组：男14例，女11例；年龄29～64岁，平均45.4岁；WHO病理分级Ⅱ级9例，Ⅲ级10例，Ⅳ级6例；肿瘤位于额叶11例，顶叶4例，颞叶8例，枕叶2例；肿瘤＜5 cm者17例，≥5 cm者8例，复发时间为28～172周，平均94.5周。其年龄、性别、部位、大小、WHO病理分级及肿瘤复发时间2组比较无统计学意义。所有患者粒子植入前曾接受普通分割外放射治疗(50～60Gy)，放疗同步或结束后给予卡氮芥、替尼泊甙、顺铂单药或联合辅助方案化疗4～6周期。
1.2 治疗方法 全组患者均再次行显微手术切除，其中125I粒子植入组全切24例(68.6%)，单纯手术组18例(72%)，镜下对肿瘤进行全切的同时将瘤周水肿组织及周围正常脑组织行部分扩大切除；125I粒子植入组次全切11例(31.4%)，单纯手术组7例(28%)，在尽量保留功能的前提下最大限度的切除肿瘤，2组全切率无明显差异。肿瘤切除后，125I粒子植入组在瘤床周围及残余肿瘤组织内植入125I粒子，植入深度为0.5～1.0 cm， 粒子间隔1.0 cm。瘤床表面贴敷止血纱布和明胶海绵防止粒子脱落漂移。粒子植入后，所有患者术后24～48 h以内均行MRI增强扫描。行CT检查观察肿瘤切除程度及粒子放置位置，本组患者粒子植入中位数量25粒(10～40粒)。术后每2个月或临床症状有所进展时复查增强CT或MRI，观察肿瘤体积和患者症状、体征变化情况，记录肿瘤再次复发时间和患者生存时间。
1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier方法计算累积生存率并绘制生存曲线，组间比较和影响预后的临床和病理因素行log-rank检验进行单因素分析；单因素生存分析提示有统计学意义的因素再进行多因素Cox回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
全组随访32～128周，平均随访时间52.8周，125I粒子植入组中位生存期60.3周(95% CI， 53.3～67.3周) ，1 a生存率为71.4%，单纯手术组中位生存期43.1周(95% CI， 37.5～48.8周)，1 a生存率为36% (P＜0.05)。125I粒子植入组中WHO病理分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者1 a生存率分别为87.8%、65.3%、36.4% (P＜0.01)；肿瘤全切组和次全切的患者1 a生存率分别为79.2%和54.5%(P＜0.05)。所有患者均进行完整随访，随访时间32～128周，平均随访时间52.8周，至随访结束，所有病例全部死亡，其中大多因肿瘤进展死亡， 125I粒子植入组中7例术后发生放射性脑病，死因与其有关。手术加125I粒子植入中位生存期60.3周(95% CI， 53.3～67.3周)， 1 a生存率为71.4%；单纯手术组中位生存期43.1周(95% CI， 37.5～48.8周)，1 a生存率为36%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1。125I粒子植入组中，WHO病理分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者1 a生存率分别为87.8%、65.3%、36.4%，2 a生存率分别为22.2%、13.3%、0% (P＜0.01)。单因素变量分析显示，肿瘤组织学分级、肿瘤部位、肿瘤切除程度和放射性并发症是预后影响因素，表1。尽管差异无统计学意义，但结果显示年龄和术前KPS评分与预后有一定的相关性趋势，≤60岁的患者生存期优于＞60岁的患者(中位生存期58：52周，P=0.133)，术前KPS＞70分的患者生存期优于KPS≤70分的患者(中位生存期62：55周，P=0.192)，多因素回归分析显示，WHO肿瘤病理分级与肿瘤切除程度是影响生存率的独立因素，见表2。
3 讨论
脑胶质瘤由于其浸润性生长的特点，复发率较高，肿瘤复发再次手术后加或不加化疗，疗效均不理想，缺乏有效的局部控制肿瘤的方法。近年来国内外已有不少前瞻性研究分析证明125I粒子植入间质内放疗可不同程地提高复发性胶质瘤的局部控制率和延长患者的生存期。
Halligan等[2]采用手术联合125I植入对18例高级别复发性星型细胞瘤进行治疗，放射剂量为150～230 Gy，结果全组中位生存率为65周，1 a生存率为57%，是同期采用手术+化疗治疗组的两倍。Larson等[3]对38例复发性或进展性胶质瘤应用手术联合125I粒子植入的方法进行治疗，放射剂量为150～500 Gy，中位生存期52周，无进展生存期17周，生存时间也明显高于以往手术+化疗治疗组，虽然与单独125I粒子暂时植入组的生存期无明显差别，但能减少局部放疗反应的发生。Patel等[4]报道采用手术联合125I粒子植入的方法治疗40例复发的胶质母细胞瘤，放射剂量为120～160 Gy，全组中位生存率为47周，无进展生存期25周，年龄＜60岁的全切患者中位生存率达59周。与上述研究者结论相似，本组患者中位生存期较单纯手术组明显延长，说明手术联合125I粒子植入能有效的控制局部肿瘤的生长，延长肿瘤复发时间，提高患者生存期。
本组单因素分析显示影响125I粒子植入术预后的相关因素有4个，肿瘤组织学分级、肿瘤部位、肿瘤切除程度、放射性并发症。经多因素回归分析后只有WHO肿瘤病理分级与肿瘤切除程度是影响预后的独立预后因素，其中WHO肿瘤病理分级最为显著。本组病例中，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者1 a生存率分别为87.8%、65.3%、36.4%，而2 a生存率则分别为22.2%、13.3%、0%，复发性胶质瘤生存率仍随WHO肿瘤病理分级的升高而逐渐降低。这与国内外学者综合的大宗病例所获得结果相似??[5-6]?，说明WHO肿瘤病理分级法能较好体现肿瘤分级与预后的一致性。同时从生存率来看，尽管125I粒子植入对高级别复发性胶质瘤的生存期有所延长，但长期生存率仍低，如何控制高级别恶性胶质瘤的生长仍是今后研究的重点。另外，单因素分析显示术后并发症是影响预后的因素。有研究指出[7]，而随着肿瘤病理级别的升高， 放射性脑病的发生率也有增加的趋势。本研究中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者发生脑坏死或顽固性脑水肿发生率分别为11%、13%、27%，发生率随肿瘤级别的升高而增加，但统计学分析无明显差异，可能与样本量有关。因此，进一步研究影响放射性脑病发生的影响因素，减少并发症的发生也是提高长期存活率的重要因素之一。
多因素分析显示手术切除程度也是影响预后的独立性因素。本组中肿瘤次全切11例，其中肿瘤残留大多侵及侧裂血管、脑干、胼胝体等深部重要结构，术后复查MRI肿瘤残留最大厚度18 mm，从跟踪随访的MRI及再次手术的分区病理切片中发现，肿瘤复发多从此处填充瘤腔或进一步向中线进展，而切除满意的瘤腔壁肿瘤无明显进展，形成典型的“栅栏缺口”样改变。分析产生这种现象的原因，可能是因为肿瘤切除后瘤腔实际形态无法与术前计划完全一致，残留肿瘤中粒子植入的深度及位置分布无法完全精确定位，剂量分布不均匀，难以保证125I粒子的剂量作用平面能完全涵盖肿瘤边界，降低了125I粒子对肿瘤的抑制作用。因此，只有尽可能的全切肿瘤，使125I粒子在有效的范围涵盖所有瘤腔壁，才能最大程度的发挥 125I粒子间质内放疗的作用。
肿瘤能否全切很大程度上取决于肿瘤位置的影响。单因素分析显示肿瘤位置是影响预后的因素，虽然多因素分析显示并非独立影响因素，不能直接证明和预后密切相关，但其相关程度大于肿瘤大小所产生的影响。这说明尽管体积大的肿瘤瘤腔相对面积较大，只要切除完全，植入125I粒子后均能有效的控制瘤腔周围肿瘤的复发，而侵袭中线的肿瘤即使肿瘤体积较小，肿瘤全切困难，植入125I粒子后，肿瘤仍较难控制。
总之，我们认为手术全切配合125I粒子植入能有效的控制复发性胶质瘤的生长，起到了延缓肿瘤再次复发及延长生存期的作用。影响125I粒子植入预后的最重要因素是WHO肿瘤病理分级与肿瘤切除程度。另见文献报道[8-9]，术前KPS评分、年龄以及125I粒子植入密度也是复发性胶质瘤预后的影响因素，但本研究数据显示无显著性差异。这可能和研究样本量尚不足够大，从而影响研究结论的真实性有关。因此，需要进一步多中心大样本的前瞻性随机分组试验进行研究。
参考文献
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(收稿2010-10-28)
