异质性帕金森病患者非运动症状分布特点
李蒙燕 郑 浩△ 郭爱华
广州市第一人民医院神经内科，广东 广州 510180
基金项目：广州市医药卫生科技项目，编号：20161A011002
△通信作者：郑浩(1970-)，男，本科，副主任医师。研究方向：睡眠障碍及神经退行性疾病。Email：doczhenghao@163.com
【摘要】 目的 分析临床异质性的帕金森病(Parkinson’disease，PD)患者非运动症状(non motor symptom，NMS)发生及分布的特点，及NMS发生的相关因素。方法 PD患者使用统一帕金森病非运动症状评价量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，NMSS)、H-Y分期、统一PD评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)Ⅲ部分评分进行评定。171例分组：以发病年龄为标准分为早发组(≤50岁)、晚发组(＞50岁)；以性别为标准的男性组、女性组；以运动障碍表现为依据的分为混合组、震颤组和强直组；以H-Y分级严重度为标准分为早期、中期、晚期组，比较各组NMS发生的程度、频率及常见症状表现的差异，分析NMS相关影响因素。结果 全组PD患者出现至少一项NMS症状者占94.15%，情感障碍、睡眠、便秘及嗅觉/味减退程度最重，发生频率最高的为NMS。异质性分组分析提示，NMS在不同的临床类型的PD患者中发生的程度和频率有轻微差异，其中在≤50岁组PD患者性欲改变最突出，值得关注；男性入睡困难和白天嗜睡的睡眠障碍多见，女性则自我感觉悲哀，情绪低落等抑郁症状稍突出；震颤型较易出现出汗增多，混合及强直型情绪低落悲哀多见；早期及中期的PD患者的嗅觉减退、便秘、睡眠问题突出，但疾病进入晚期情感问题明显加重。Spearman相关分析显示，PD患者NMS的发生与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关(P＝0.00)。结论 针对临床异质性的PD患者应关注不同类型的NMS，寻求相应的干预策略和治疗措施，提高个体化治疗的精准性，改善患者的生活质量。
【关键词】 帕金森病；非运动症状；异质性；分布特点；H-Y分期；统一PD评定量表
【中图分类号】 R742.5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)01-0055-07 DOI：10.12083/SYSJ.2018.01.014
Distribution features and related factors analysis of non motor symptoms in the phenotype of Parkinson’s disease
LI Mengyan，ZHENG Hao，GUO Aihua
Department of Neurology，Guangzhou First People’s Hospital，Guangzhou 510180，China
【Abstract】 Objective To detect the characteristics of occurrence and distribution of non-motor symptoms (NMS) in patients with the phenotype of Parkinson's disease and related factors of NMS.Methods We recruited 171 Parkinson’s disease patients in our study.NMS were assessed using non-motor symptoms Scale (NMSS)．Hoehn-Yahr (H-Y) and Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)Ⅲ was used to describe how the progress of Parkinson's disease.Based on the time of symptom onset，patients were allocated into early onset group (≤50 years old) and late onset group (＞50 years old)．Based on gender，patients were allocated into male and female groups，and based on the performance of motor disorders，the patients were divided into mixed group，tremor group and rigid group.Finally，according to the H-Y severity classification，patients were allocated into the early，middle and late stage groups.We compared the differences of the degree，frequency and the common symptoms of NMS among different groups.Results 94.15% of the PD patients suffered at least one of the NMS symptoms.Emotional problems，sleeping disorder，constipation and hyposmia were the most severe and frequent symptoms among all the NMS.Clinical heterogeneity group analysis demonstrated different incidence and severity of NMS among different subtypes of PD.It was worth noting that patients who were younger than 50 were more likely to suffer loss of sexual desire.More male PD patients had difficulty in falling asleep and had daytime sleepiness，while more female PD patients suffered depression.Compared with the mixed type and rigid type group，patients in the tremor type group were more vulnerable to hyperhidrosis.Hyposmia，constipation，sleep problems were the most common NMS in PD patients in the early and middle stage.However，in the late stage，emotional problems became the most frequently detected NMS in PD patients.Conclusion The NMS varied among different type of PD patients.Strategies for interventions and individual treatment should be devised based on different target PD patients to improve their life quality.
【Key words】 Parkinson's disease；Non motor symptoms；Heterogeneity；Characteristics of occurrence and distribution；Hoehn-Yahr；Unified Parkinson's Disease Rating Scale
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的中枢神经系统退行性病。除运动症状外，非运动症状(non motor symptoms，NMS)是PD重要的临床组成部分，甚至是临床前期重要的生物标志物和表现形式。在积极治疗运动症状的同时，如何早期识别并有效治疗非运动症状，已成为当前帕金森病诊断与治疗的热点和难点之一。2006年Chaudhur发明国际帕金森病非运动症状用NMS调查问卷(Non motor symptoms questionnaire，NMSQuest)，对PD患者进行筛查及合理治疗，其信度、效度都已得到证实[1]，缺点是并不是一个评分量表，因此不能评价症状的严重程度和治疗效果，为了提供一种可以量化的工具，研究者还发明了非运动症状评价量表(Non-Motor Symptoms Scale，NMSS)[2]。本文根据PD临床异质性不同的分类方法，将患者分为不同类型，然后利用该量表比较近1个月来NMS发生率及严重程度，以期发现不同类型的PD患者NMS的分布特点，帮助临床医生在工作中能快速准确的诊断，达到针对不同类型的PD患者个体化精准治疗的目的。
1 对象与方法
1．1 对象 连续收集2014-08—2016-06就诊于广州市第一人民医院的神经科运动障碍疾病门诊及住院部PD患者共171例，记录人口学资料，包括姓名、性别、年龄及运动障碍类型。诊断符合1992年英国PD脑库制定的原发性PD的诊断标准诊断。经头颅CT或MRI检查，排除脑血管疾病、脑炎、中毒、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征，同时患有恶性肿瘤、残疾和其他躯体严重疾病者不纳入本研究。
1．2 方法
1．2.1 临床异质性分型方法：以发病年龄为标准分为早发组(≤50岁)、晚发组(＞50岁)；以性别为标准分为男性组、女性组；依据运动障碍表现分型分为混合型、震颤型和强直型；依据H-Y分级严重度分为早期、中期和晚期。
1．2.2 分期：根据统一PD评定量表第五部分修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分期对患者进行PD严重程度评定分期，共分为5期，其中1～2期为轻度，2.5～3期为中度，4～5期为重度；采用统一PD评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)Ⅲ部分进行运动功能评分。
1．2.3 帕金森病非运动症状评价量表(NMSS)：选取30项问卷调查进行问卷自评，得出每位患者近1个月来每项的发生情况，该量表包含9个方面：心血管、睡眠/疲劳、情绪/认知、感知障碍、注意力/记忆、胃肠道症状、泌尿系统症状、性功能及混合症状。量表由“程度”和“频率”两部分组成，分开评分，根据症状出现给患者带来的痛苦感觉将“程度”分为1～3分；根据症状每周出现的次数将“频率”分为1～4分，分别计算得分，得分越高，NMS的程度越重，出现的频率越高。
1．3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验；多组资料分析，如方差相等，采用单因素协方差分析(ANCOVA)，如有统计学差异，组间采用SNK法进行两两比较，如方差不等，采用秩和检验(Kruskal-Wallis Test)。P＜0.05表示差异有统计学意义。PD非运动症状的影响因素用Spearman等级相关分析。
2 结果
2．1 PD伴发NMS人口学特征 PD患者共171例，年龄22～87(66.1±11.22)岁，根据临床分型包括男84例(49.13%)，女87例(50.87%)；早发组34例(19.88%)，晚发组137例(80.12%)；混合型70例(40.93%)，强直型68例(39.77%)及震颤型33例(19.30%)；早期70例(40.93%)，中期66例(38.60%)，晚期35例(20.47%)；H-Y分级1～5(2.51±0.82)级；UPDRS III评分(28.64±18.36)分。
2．2 PD伴发NMS的总体发病程度、频率及分布情况 171例PD患者中161例出现至少一项NMS症状，发生率为94.15%，无NMS 10例(5.84%)。NMSS(程度)(16.24±12.65)分，NMSS(频率)(25.00±17.90)分。NMSS(程度)最重的前5名包括：入睡困难(0.92)、便秘(0.92)、悲哀(0.85)、白天嗜睡(0.84)及活动的主动性下降(0.82)；最轻的5例包括幻觉、幻视(0.27)、体质量改变(0.26)、重影(0.19)、晕厥(0.12)妄想(0.10)。NMSS(频率)最高的前5名包括：入睡困难(54.39%)、白天嗜睡(56.14%)、嗅觉或味觉减退(42.69%)、便秘(52.63%)悲哀(51.46%)；最低的5名包括幻觉、幻视(18.71%)、体质量改变(16.37%)、重影 (16.37%)、妄想 (7.6%)、晕厥(7.02%)。
2．3 PD各亚型间NMSS比较
2．3.1 以发病年龄划分的PD亚型之间的NMSS比较：早发组与晚发组比较H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分差异无统计学意义(P＞0.05)，年龄、NMSS(程度)、NMSS(频率)差异有统计学意义(P＜0.05)，年龄越大，NMS越严重；NMS症状比较，早发组的性生活障碍及情感障碍发生率较晚发组高(性欲下降51.42% vs 18.90%，悲哀74.28% vs 59.10%)，其中早发组男性发生性生活障碍者60%。见表1。
表1 不同年龄组PD患者NMSS评分比较
| 项目 |
早发组(n＝34) |
晚发组(n＝137) |
P值 |
| 年龄 |
51.74±9.58 |
69.71±8.44 |
0 |
| H-Y分期 |
2.53±0.56 |
2.51±0.87 |
0.89 |
| UPDRS Ⅲ |
27.24±16.19 |
29.00±18.89 |
0.62 |
| NMSS(程度)平均分 |
14.24±11.17 |
20.00±12.90 |
0.04 |
| NMSS(频率)平均分 |
20.32±18.36 |
28.42±17.84 |
0.02 |
| NMSS(程度)最重3位 |
入睡困难1.03 |
便秘0.99 |
|
| 性欲改变0.85 |
入睡困难0.91 |
|
| 悲哀0.82 |
白天嗜睡0.88 |
|
| NMSS(程度)最轻3位 |
幻觉0.12 |
重影0.20 |
|
| 重影0.12 |
妄想0.09 |
|
| 妄想0.12 |
晕厥0.09 |
|
| NMSS(频率)最高3位 |
入睡困难1.56 |
白天嗜睡1.47 |
|
| 疲劳1.47 |
嗅觉/味觉减退1.45 |
|
| 性欲改变1.41 |
便秘1.44 |
|
| NMSS(频率)最低3位 |
晕厥0.24 |
重影0.34 |
|
| 重影0.15 |
妄想0.10 |
|
| 尿急0.12 |
晕厥0.07 |
|
2．3.2 不同性别PD亚型间NMSS比较：不同性别PD亚型患者年龄、H-Y分期、UPDRS Ⅲ、NMSS(程度)及NMSS(频率)平均分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。NMS症状提示男性患者睡眠障碍中白天嗜睡发生率稍高、程度稍重(68.33% vs 57.64%)；女性患者情感问题更为突出，表现为悲哀(57.95% vs 44.70%)，入睡困难2组均高发。见表2。
表2 不同性别PD患者NMSS比较
| 项目 |
男(n＝84) |
女(n＝87) |
P值 |
| 年龄 |
65.25±11.59 |
67.00±10.90 |
0.31 |
| H-Y分期 |
2.43±0.72 |
2.59±0.90 |
0.23 |
| UPDRS Ⅲ |
29.02±17.69 |
28.29±19.08 |
0.79 |
| NMSS(程度)分 |
15.75±12.00 |
17.11±13.17 |
0.48 |
| NMSS(频率)分 |
25.27±18.08 |
24.74±17.84 |
0.85 |
| NMSS(程度)最重3位 |
便秘0.93 |
入睡困难1.02 |
|
| 白天嗜睡0.85 |
悲哀1.01 |
|
| 入睡困难0.83 |
便秘0.92 |
|
| NMSS(程度)最轻3位 |
重影0.21 |
重影0.16 |
|
| 晕厥0.10 |
晕厥0.14 |
|
| 妄想0.10 |
妄想0.10 |
|
| NMSS(频率)最高3位 |
白天嗜睡1.65 |
入睡困难1.56 |
|
| 嗅觉/味觉减退1.42 |
悲哀1.47 |
|
| 入睡困难1.35 |
便秘1.38 |
|
| NMSS(频率)最低3位 |
重影0.33 |
重影0.26 |
|
| 妄想0.15 |
晕厥0.13 |
|
| 晕厥0.08 |
妄想0.11 |
|
2.3.3 以运动障碍类型划分的PD亚型组NMSS比较：震颤型PD患者H-Y分期较其他2组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，进一步SNK两两比较，混合型与强直型之间无差异；年龄及UPDRS Ⅲ比较差异无统计学意义(P＞0.05)；震颤型PD患者的NMSS(程度)及NMSS(频率)得分，低于混合型及强直型患者，但差异无统计学意义(P＝0.18，P＝0.15)。NMSS症状分布震颤型患者出汗增多发生率稍高(45.00% vs 38.89% vs 34.14%)；与震颤型不同，混合型与强直型患者悲哀较多(52.44% vs 52.78% vs 30%)；本组震颤型患者晕厥、幻觉、妄想无发生(9.76% vs 5.60% vs 0.00%，19.51% vs 15.28% vs 0.00%，8.53% vs 6.94% vs 0.00%)。见表3。
表3 以运动障碍类型划分的PD患者的NMSS比较
| 指标 |
混合型(n＝70) |
强直型(n＝68) |
震颤型(n＝33) |
P值 |
| 年龄 |
65.79±11.50 |
65.77±11.42 |
68.18±9.75 |
0.71 |
| H-Y分期 |
2.52±0.74 |
2.62±0.92 |
2.08±0.58 |
0.04 |
| UPDRS Ⅲ |
29.86±19.15 |
29.35±18.04 |
20.87±14.69 |
0.14 |
| NMSS(程度)分 |
16.04±12.39 |
18.06±13.34 |
12.16±9.62 |
0.18 |
| NMSS(频率)分 |
25.58±18.00 |
26.34±18.44 |
17.58±14.19 |
0.15 |
| NMSS(程度) |
入睡困难0.96 |
入睡困难1.00 |
出汗增多1.00 |
|
| 最重3位 |
便秘0.94 |
便秘0.97 |
主动性下降0.79 |
|
| 悲哀0.89 |
悲哀0.90 |
嗅觉/味觉减退0.79 |
|
| NMSS(程度) |
重影0.21 |
重影0.18 |
晕厥0 |
|
| 最轻3位 |
晕厥0.15 |
晕厥0.11 |
幻觉、幻视0 |
|
| |
妄想0.11 |
妄想0.11 |
妄想0 |
|
| NMSS(频率) |
入睡困难1.58 |
白天嗜睡1.56 |
嗅觉/味觉减退1.68 |
|
| 最高3位 |
白天嗜睡1.47 |
入睡困难1.41 |
出汗增多1.21 |
|
| 嗅觉/味觉减退1.36 |
悲哀1.38 |
主动性下降1.16 |
|
| NMSS(频率) |
吞咽困难0.32 |
重影0.28 |
晕厥0 |
|
| 最低3位 |
晕厥0.16 |
妄想0.15 |
幻觉、幻视0 |
|
| 妄想0.15 |
晕厥0.07 |
妄想0 |
|
2．3.4 以病程划分的PD亚型组NMSS比较：以病程划分的3组PD患者平均年龄方差分析P＝0.02，有显著性差异，进一步SNK法两两比较，晚期组年龄高于早、中期组患者；H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分、NMSS(程度)及NMSS(频率)，3组比较差异有统计学意义(P＝0.00)，随着年龄增加、病程发展，运动功能减退，NMS无论严重程度或发生率有增高的趋势；而3组NMS表现早期及中期患者仍以睡眠障碍、嗅觉减退及便秘问题为主，而晚期患者情感问题更为突出，表现为悲哀(82.61% vs 53.13% vs 38.37%)、焦虑(69.57% vs 56.25% vs 38.37%)、主动能力下降(69.57% vs 50% vs 38.37%)；重影、晕厥、妄想在疾病的全程发生率始终是最低的，但是3组比较，中晚期PD患者发生率仍明显高于早期(26.09% vs 17.19% vs 15.12%，13% vs 10.94% vs 1.16%，18.70% vs 9.38% vs 3.49%)。见表4。
2．3.5 帕金森病非运动症状评价量表(NMSS)评分与各因素相关性分析：Spearman相关性分析显示，PD的NMS发生频率与性别、发病年龄、运动障碍类型无关(r＝-0.01，r＝-0.08，r＝-0.1，r＝-0.01，P＞0.05)，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关(r＝0.23，r＝0.43，r＝0.51，r＝0.40，P＝0.00)。
Spearman相关性分析显示，PD的NMS严重程度与性别、发病年龄、运动障碍类型无关(r＝0.04，r＝-0.04，r＝-0.06，r＝-0.03，P＞0.05)，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关(r＝0.25，r＝0.39，r＝0.51，r＝0.38，P＝0.00)。
表4 以病程划分的PD患者的NMSS比较
| 组别 |
早期(n＝70) |
中期(n＝66) |
晚期(n＝35) |
P值 |
| 平均年龄 |
64.51±11.06 |
66.17±12.06 |
71.82±7.44 |
0.02 |
| H-Y分期 |
1.89±0.27 |
2.76±0.25 |
4.18±0.48 |
0 |
| UPDRS Ⅲ |
19.98±11.58 |
32.58±16.62 |
51.25±22.29 |
0 |
| NMSS(程度)分 |
10.92±9.18 |
18.90±11.66 |
30.59±13.90 |
0 |
| NMSS(频率)分 |
16.68±12.24 |
30.27±18.61 |
42.00±17.56 |
0 |
| NMSS(程度) |
嗅觉或味觉减退0.72 |
入睡困难1.22 |
悲哀2.05 |
|
| 最重3位 |
白天嗜睡0.67 |
便秘1.22 |
焦虑1.73 |
|
| 入睡困难0.66 |
白天嗜睡0.92 |
主动性下降1.64 |
|
| NMSS(程度) |
幻觉0.14 |
重影0.19 |
重影0.32 |
|
| 最轻3位 |
妄想0.07 |
晕厥0.17 |
晕厥0.27 |
|
| 晕厥0.04 |
妄想0.13 |
妄想0.14 |
|
| NMSS(频率) |
嗅觉/味觉减退1.32 |
入睡困难2.00 |
悲哀2.81 |
|
| 最高3位 |
白天嗜睡1.21 |
便秘1.83 |
主动性下降2.45 |
|
| 入睡困难0.99 |
白天嗜睡1.52 |
焦虑2.18 |
|
| NMSS(频率) |
吞咽困难0.18 |
体质量改变0.33 |
重影0.41 |
|
| 最低3位 |
妄想0.14 |
晕厥0.19 |
晕厥0.18 |
|
| 晕厥0.02 |
妄想0.16 |
妄想0.05 |
|
3 讨论
PD的传统发病理论认为，病变仅限于中脑黑质致密部多巴胺能神经元，目前认为PD的病变部位较为广泛，由α-突触核蛋白构成的路易小体异常沉积于特定脑区，造成神经元功能异常，因而临床不仅表现多种运动症状，还存在NMS，如便秘、睡眠障碍、抑郁等[3]。作为PD运动前期阶段的临床生物标志物，近年来人们逐渐认识到NMS对患者的生活质量的负面影响，甚至对某些PD患者而言比运动障碍更具有致残性[4]。
BARONE等[5]研究发现，98.6%的PD患者至少有1项NMS，NMS出现的频率随着病程和疾病严重程度的增加而增加。郑谨等[6]在国内进行的小样本调查研究发现NMS普遍存在于PD各期，各项NMS的发生率随PD患者临床特点的不同而变化。本研究显示，94.15% PD患者出现至少一项NMS症状，且随着疾病的进程逐渐增多及加重，支持NMS始终贯穿于大部分患者疾病始终这一观点。本组统计显示，NMSS(程度)最重的前5名包括：入睡困难、便秘、悲哀、白天嗜睡及活动的主动性下降，NMSS(频率)最高的前5名包括：入睡困难、白天嗜睡、嗅觉或味觉减退、便秘及悲哀；NMSS(程度)及(频率)最低的5名均为幻觉、体质量改变、重影、妄想、晕厥。研究表明，许多非运动症状(如嗅觉异常、便秘、快动眼相睡眠障碍和抑郁)先于PD的运动障碍，其潜伏期可以为20 a或者更长[7]。BRAAK等[3]假设变性过程从脑基底部开始。嗅球可能最先受累，然后影响低位脑干的自主神经功能如睡眠、便秘，接着黑质和中脑其他神经核受累，因此出现了典型的PD 症状，边缘系统和前额叶最后受累，导致认知和精神症状。尽管这种假设没有证实，但很好地解释了PD运动症状和NMS的进展过程。本组患者NMS的出现顺序基本符合BRAAK有关PD患者疾病发生发展的病理假说特点。
本研究以年龄划分的早发组(≤50岁)与晚发组(＞50岁)比较，H-Y分期、UPDRS Ⅲ差异无统计学意义，但NMSS的严重度及发生的频率有显著性差异，年龄越大者，非运动症状越多，程度亦越严重，与以往报道一致[8-9]。既往较少学者关注PD患者的性生活情况。本研究显示，性欲减退是早发组发生率最高及程度最重的症状之一，发生率51.42%，其中男性占60%。性功能障碍(sexual dysfunction，SD)男性主要表现为勃起功能障碍，女性表现为性高潮缺乏，国外流行病学显示，男性SD占44%～79%，女性占46.9%～75%[10]。心理学和生理学的因素可以部分解释这种差异，性激素对神经元有明确的影响，雌激素可能减少神经毒物引起的多巴胺神经元缺失，男女在雌激素水平的不同，可能影响到大脑的结构[11]。情绪障碍也是PD患者SD的重要原因，本研究早期组PD患者抑郁情绪机会较高，抑郁是PD及SD常见的神经精神症状[12]，可能会导致患者处于一种自卑的状态，且常会影响配偶之间的关系。本研究晚发组SD发生率18.90%，远低于早发组，首先可能是老年患者对该病认识不足，认为SD与本身的年龄增大有关，而非帕金森病引起。年轻的PD患者对性生活质量有更高的要求，更愿意承认及寻求帮助；其次，种族、文化教育背景亦为重要的原因；另外，部分老年患者可能认为难以启齿而选择回避。PD患者的姿势不稳，过去1个月无性交及性欲减退是SD的预测因子[12]；另外，可能与年龄、病程、UPDRS Ⅲ、H-Y分期、HAMD、HAMA、NMS评分，甚至药物及NMS其他的症状等因素相关[13]。本组早发型PD患者的SD发生率较高，原因仍需要进一步详细分析。
以性别划分的PD亚型之间的NMS比较，在年龄、H-Y分级、UPDRS Ⅲ、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分方面，2组比较差异无统计学意义，显示PD患者的NMS发生与性别无关。但NMS常见症状提示男性患者睡眠障碍中白天嗜睡发生率稍高、程度稍重(68.33% vs 57.64%)；女性患者情感问题更为突出，表现为悲哀(57.95% vs 44.70%)。近年文献报道，帕金森病相关睡眠障碍的发病率为38%～96.6%[14-15]，PD患者睡眠障碍主要受左旋多巴日剂量高、运动功能差和抑郁情绪影响，其中快动眼睡眠行为异常及睡眠呼吸暂停更以男性多见，本组患者睡眠障碍以男性多见，以白天嗜睡、入睡困难为主，由于未做睡眠呼吸监测检查，不明确快动眼睡眠行为异常及睡眠呼吸暂停是否为白天嗜睡、入睡困难的原因。BREEN等[16]和CAI等[17]研究发现，帕金森病患者呈现一种进行性的生物节律紊乱，如褪黑素、血清皮质醇释放的异常和外周血单核细胞Bmall基因表达节律的紊乱等。值得注意的是，这些节律的异常与PD患者睡眠结构的异常明显相关。以往研究认为，生物节律的异常是PD疾病本身所致。但近期研究表明，生物节律的异常有可能是PD发生、发展的病因之[18]。帕金森病抑郁的发生率目前暂无统一标准，国外报道其发生率波动在2.7%～90%[19]，不同研究报道的发生率差异较大，可能与各研究对象的临床特点、所使用的量表及抑郁的诊断标准等因素不同有关。研究认为，在帕金森病早期阶段，蓝斑、延髓中缝核、脑桥相关核团已受损[20]，而中缝核、蓝斑等主要为5-羟色胺、去甲肾上腺素能神经元，与抑郁、疲乏等发生相关。KETHARANATHAN等[21]研究认为帕金森病抑郁与女性、文化程度等因素相关，本组女性患者情感问题更为突出，表现为自我感觉悲哀、情绪低落，亦支持这一观点。
本组患者以运动障碍类型划分的PD亚型之间H-Y分级比较提示，震颤型患者运动障碍程度较其他两型较轻；3组患者年龄、UPDRS Ⅲ评分、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分差异无统计学意义，但NMSS(程度)及NMSS(频率)评分比较，震颤型患者较其他2组有得分较轻的趋势。具体NMSS症状分布震颤型患者出汗增多(45.00% vs 38.89% vs 34.14%)发生率稍高，其他两型仍以睡眠障碍、情绪、便秘为主。国内有学者统计863数据库，1 510例中国PD患者，发现非震颤为主型：运动损害、运动并发症严重，中等非运动症状；震颤为主型：运动损害轻，进展速度慢，无认知减退、睡眠障碍、抑郁[22]。本组资料基本支持这一结论。另本组震颤型患者出汗增多发生率高，提示汗腺分泌相关的自主神经功能损害可能较其他2组出现较早及较重。MASAAKI等[23]研究提示，疾病早期泌汗异常与植物神经中枢功能异常相关，随着疾病进展脊髓节后神经节功能障碍亦加速病程的进展，出汗异常与抗帕金森药物的使用无关，与情绪不一定相关，但与自主神经功能损害进展有关。
不同病程PD患者平均年龄、UPDRS Ⅲ、H-Y分期、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分比较有显著性差异，进一步两两比较，组间均有显著性差异，随着病程发展与运动障碍加重，NMSS发生率及严重度有增高的趋势。3组NMSS具体表现早期及中期患者仍以睡眠障碍、嗅觉减退及便秘问题为主，而晚期患者情感问题更为突出，表现为自我感觉悲哀、情绪低落、焦虑、主动能力下降。虽然重影、晕厥、妄想在疾病的全程发生率始终最低，但中晚期PD患者发生率仍明显高于早期。根据BRAAK等[3]关于PD病理分期和进展的研究结果，不难理解随着PD疾病进展与发病时间延长，路易体按照一定地顺序依次累计迷走神经背核和疑核、红核、中脑黑质、颞叶内嗅皮质和皮质感觉运动区等部位，使得NMS发生数进行性增加。
既往研究证实，NMS发生与病程、UPDRS总分和H-Y分期之间也存在明显相关性，随着疾病的进展，非运动症状出现的种类逐渐增加，两者呈线性相关。H-Y分期与病程是共同的相关因素[24]。本组资料也证实，本组PD患者的NMS发生频率与严重度与性别、发病年龄、运动障碍类型无关，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关。
与运动症状相比，临床医生往往会忽略患者的非运动症状及其治疗。了解PD临床异质性分类下非运动症状的分布状况，能够帮助神经专科医生及其保健行业同行快速准确的识别，将是决定PD患者及其照顾者生活质量的一个关键性因素。本研究期望能扩大样本量，进一步观察PD不同亚型中可能存在常见的NMS症状差异，及其与神经病理改变之间的关系。
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(收稿2017-04-21 修回2017-11-21)
本文编辑：张喜民
本文引用信息：李蒙燕，郑浩，郭爱华．异质性帕金森病患者非运动症状分布特点[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(1)：55-61.
