缺血性血管性认知障碍与血浆生化预测指标的探讨

吴纪霞 庄 雷 刘洁一 张爱娣 王建伟 王兆平

蚌埠市第一人民医院，安徽 蚌埠 233000

基金项目：蚌埠市科技局卫生项目(编号：20160313)

作者简介：吴纪霞(1974－)，女，博士，主治医师。研究方向：脑血管病，血管性痴呆。Email：wuxiayujie@163.com

【摘要】 目的 探讨血浆生化指标与血管认知障碍的相关性及预测指标。方法 蚌埠市第一人民医院选取2013－12—2016－12 490例缺血卒中患者，3个月无复发，随诊3 a，观测血浆生化指标与血管性认知障碍的相关性，患者使用《精神障碍诊断与统计手册IV》(DSMIV)标准，132例诊断为血管认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)，采用简易精神状态量表(MMSE)对认知障碍程度进行评估，358例为非血管认知障碍患者，所有患者应用美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)对神经功能进行临床评估，日常生活活动能力量表(ADL)对日常生活能力进行评估，所有患者入院后行血浆生化指标检测、血常规、凝血6项、头CT、MRI影像检查。结果 在人口特征因素分析中，在缺血性卒中患者血管认知障碍与认知正常组之间，年龄、吸烟、饮酒、高血压差异有统计学意义，在血浆生化指标分析中，高同型半胱氨酸、低密度脂蛋白在血管认知障碍与认知正常组之间差异有统计学意义；有意义指标用Logistic二分类回归分析血浆生化指标对血管认知障碍影响分析，年龄(OR0.43，95% CI为0.25～0.726)、吸烟(OR0.63，95% CI为0.14～0.289)、饮酒(OR5.567，95% CI为1.128～25.43)、高血压(SBP≥160 mmHg)(OR12.17，95% CI为3.33～44.36)、同型半胱氨酸(OR1.025，95% CI为0.99～1.052)，低密度脂蛋白(OR0.873，95% CI为0.6～1.271)，余指标差异无统计学意义。结论 高同型半胱氨酸血症和高密度脂蛋白血症对血管认知障碍有显著影响，可以作为独立危险因素，二者联合可以作为血管认知障碍的早期预测指标。

【关键词】 生化指标；同型半胱氨酸血症；缺血性卒中；预测指标；血管认知障碍

【中图分类号】 R743.33；R743.9  【文献标识码 】 A  【文章编号】 1673－5110(2018)02－0188－05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.02.049

WU Jixia，ZHUANG Lei，LIU Jieyi，ZHANG Aidi，WANG Jianwei，WANG Zhaoping

The First People's Hospital of Bengbu，Bengbu 233000，China

【Abstract】 Objective To investigate the correlation and predictors of plasma biochemical parameters and vascular cognitive impairment.Methods We selected 490 cases of patients with ischemic stroke survivors (without recurrence in three months) and followed up for 3 years in our hospital from December 2013 to December 2016，The correlation between plasma biochemical index and vascular cognitive impairment patients were analyzed，132 cases were diagnosed as vascular cognitive impairment (VCI) according to the diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (IV DSMIV) criteria，358 cases were diagnosed as non－vascular cognitive impairment patients according to the Mini Mental State Scale (MMSE)，all patients received National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) for clinical evaluation of neurologic function and activities of daily living table (ADL) for the ability of daily life，The blood plasma biochemical index，6 items of blood coagulation and computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging[MRI] were detected after admission.Results In demographics factors analysis，there were difference statistically in clouding age，smoking，alcohol consumption，high blood pressure between vascular cognitive impairment and normal cognitive groups.In plasma biochemical index analysis，there were difference statistically in homocysteine [Hcy] and low－density lipoprotein [LDL] between vascular cognitive impairment and normal cognitive groups.In logistic regression analysis，VCI was associated with increased risk for age (OR0.43，95% CI 0.25 to 0.726)，smoking (OR0.63，95% CI 0.14 to 0.289)，drinking (OR5.567，95% CI 1.128 to 25.43)，high blood pressure (SBP acuity 160 MMH) (OR12.17，95% CI 3.33 to 44.36)，and homocysteine (OR1.025，95% CI 0.99 to 1.052)，low density lipoprotein (OR0.873，95% CI 0.6 to 1.271).Conclusion Hyperhomocysteinemia and high density lipoprotein  can significantly affect vascular cognitive impairment，and they are independent risk factors for VCI.The combination of the two can be used as an early predictor of vascular cognitive impairment.

【Key words】 Biochemical indexes；Homocysteine；Ischemic stroke；Predictors；Vascular cognitive impairment

    卒中是全球第三大死亡原因，缺血性卒中在长期卒中幸存者中很常见，被认为是导致长期残疾和认知障碍的重要原因，目前的证据表明，25%～30%缺血性卒中幸存者有立即或延迟的血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)和血管性痴呆(vascular dementia，VaD)^[1]，血管性认知障碍包括痴呆性血管认知障碍(VaD)和非痴呆性血管认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)，痴呆的病理生理开始比诊断早得多，从VCIND到VaD无明确的界限，而诊断在早期临床上很困难，对VCIND早期干预可以到达改善和预防VaD作用。随着老龄社会的进入，脑血管病发病率急剧增高，血管性认知障碍也成为国民关注的一个热点，它对患者的生活质量产生巨大的负面影响，给家庭和社会带来沉重的经济负担，阐明脑卒中后的痴呆机制和危险因素将有助于制定有效的预防措施和缓解病程。本文试图揭示VCI的危险因素，以及可能与之相关的生化指标，首次探索14个生化指标，进一步探讨同型半胱氨酸与VCI关系，同型半胱胺酸是含巯基的非必须氨基酸，在所有细胞中产生，是正常叶酸和蛋氨酸的代谢产物，升高的血浆同型半胱氨酸称为高同型半胱氨酸血症(high homocysteine，Hcy)已被确定为痴呆谱的一个可能因素，是一个和卒中、认知损害的独立危险因素^[2－4]，改善高同型半胱氨酸血症可能是改变血管认知障碍的一个危险因素。

1.1 病例选择 本研究纳入研究对象是蚌埠市第一人民医院2013－12—2016－12收治的490例脑梗死患者，急性缺血性脑梗死3个月未死亡的患者，并随访3 a，其中血管性认知障碍132例，无认知障碍358例；男248例，女242例，年龄(71.51±10.15)岁。

1.1.1 纳入标准：血管性认知障碍标准：(1)符合美国《精神障碍与统计手册IV》DSM一Ⅳ痴呆诊断标准；(2)CT及MRI证实脑内多发性皮质或皮质下缺血病变；(3)急性或亚急性发病的神经系统症状和体征；(4)既往有卒中发病史；(5)病程波动，呈阶梯性发展；(6)Hachinski缺血量表记分＞7分；(7)常合并有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症。

1.1.2 拒绝或排除标准：(1)意识障碍；(2)其他神经系统疾病所致的痴呆(如Alzheimer’s disease AD)；(3)全身性疾病引起的认知障碍；(4)精神疾病(抑郁症)引起的认知障碍。

1.1.3 分组标准：住院期间，有统一培训的临床神经内科医生对每个患者接受详细的病史采集，采用临床痴呆评定(Clinical DementiaRating，CDR)、简易精神状态检查量表(Mini－Mental State Examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，Moca)量表对患者进行认知功能评价，采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(Nationgal Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)对神经功能进行评估，Hachinski缺血量表用于阿尔茨海默性痴呆(Alzheimer disease，AD)相鉴别，日常生活活动能力量表(Bathel index)评估患者活动能力。这些研究对象学历：学习时间＜5 a的为无或低教育水平，学习时间5 a及以上的为高教育水平；吸烟分为吸烟(以前吸和当前吸，≥5支/d，≥1 a)和不吸烟；饮酒分为饮酒(现在饮和以前饮，≥1两/d，≥1 a)和不饮酒；高血压定义为收缩压(systolic blood pressure SBP)≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133kPa)，舒张压(diastolic blood pressure DBP )≥90 mmHg；糖尿病是指以前诊断为糖尿病，在服药或注射胰岛素，或血糖＞200 mg/dL。

1.2.1 资料收集方法：我们有专门培训人员和专利的病例资料收集软件，详细收集病人信息及一般资料，病史、生化指标和危险因素。

1.2.2 影像学和实验室检查：所有患者入院后第2天清晨采集空腹静脉血，送我院检验科利用奥林巴斯5800全自动生化仪行血液生化指标的检测。在急性期均行头颅计算机断层扫描(computedtomography，CT)，部分患者行头磁共振(magnetic resonance imaging MRI)检查，3 d内完成了经颅多普勒(transcra－nial Doppler，TCD)、颈动脉及椎动脉彩超检查、心电图检查，了解颅内外血管病变情况，以排除其他原因引起的认知障碍。

1.3 统计学方法 采用SPASS 16 进行统计学数据分析，计数资料若符合正态分布，用χ²检验，计量资料2组间符合正态分布采用t检验，分析不同组间的关系，对有统计学意义的变量拟合用二分类Logistic回归分析法逐步回归分析这些变量与VCI的相关性。

2.1 血管性认知障碍影响因素的一般资料分析 本研究发现缺血性卒中后认知功能障碍组和认知功能正常2组在教育程度上、性别、高血脂、心房颤动、糖尿病等方面无显著差异，而高血压收缩压在≥140 mmHg舒张压≥90 mmHg时无显著差异；当调整SBP≥160 mmHg，舒张压不变时有显著差异。2组在年龄、吸烟、饮酒方面，差异有统计学意义(P＜0.05)(表1)。

2.2 生化指标对血管性认知障碍的影响分析 我们重点对14个指标进行研究分析，发现在缺血性卒中后在认知障碍和认知正常患者中只有高同型半胱酸血症、低密度脂蛋白(low－density lipoprotein，LDL)差异有统计学意义(P＜0.05)(表2)，余指标差异无统计学意义。

基本资料	总计(n＝490)	血管认知功能障碍(n＝132)	认知功能正常(n＝358)	P值
年龄/岁	71.51±10.15	67±12.06	64.5±16.18	0.001
女性[n(%)]	247(49.9)	64(26.0)	183(74.1)	0.39
无或低教育程度(＜5 a)[n(%)]	324(66.5)	82(64.1)	242(35.9)	0.621
吸烟[n(%)]	410(84.2)	92(71.9)	324(90.3)	0.001
饮酒[n(%)]	385(79.1)	49(38.3)	293(76.1)	0.015
高血脂[n(%)]	185(37.9)	45(35.2)	136(37.8)	0.5
心房颤动[n(%)]	194(39.8)	62(48.4)	149(41.4)	0.128
糖尿病[n(%)]	252(51.6)	102(79.7)	190(52.8.)	0.229
高血压(SBP≥160 mmHg)[n(%)]	422(86.5)	60(14.6)	297(82.5)	0.0001

 

表2 生化指标在缺血性卒中患者认知功能正常和认知功能障碍之间的比较 (x±s)

生化指标	缺血性卒中后血管认知功能障碍	缺血性卒中后认知功能正常	P值
尿素氮	6.42±3.57	7.20±17.06	0.596
肌酐	80.4±40.40	80.26±65.99	0.975
胱抑素	1.44±0.59	1.98±7.83	0.424
视黄醇结合蛋白	51.3±14.34	53.65±14.72	0.11
血尿酸	344.14±102.61	332.7±98.42	0.252
同型半胱氨酸	25.30±37.76	20.58±10.04	0.02
唾液酸	53.57±11.61	51.77±9.61	0.07
甘油三酯	2.01±6.61	1.61±1.27	0.243
胆固醇	6.38±24.28	4.42±1.08	0.101
高密度脂蛋白	1.20±0.39	1.47±4.80	0.507
低密度脂蛋白	2.62±0.83	2.83±0.84	0.013
载脂蛋白A1	1.21±0.43	1.22±0.61	0.781
载脂蛋白B	0.96±0.44	1.20±4.67	0.547
血糖	8.70±4.50	6.78±3.55	0.151

2.3 缺血性血管认知障碍Logistic回归分析 本研究将以上有统计学意义的变量：年龄、吸烟、饮酒、高血压、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白，一同带入Logistic回归分析显示年龄(OR0.43，95% CI为0.25～0.726)、吸烟(OR0.63，95% CI为0.14～0.289)、饮酒(OR5.567，95% CI为1.128～25.43)、高血压(SBP≥160 mmHg)(OR12.17，95% CI为3.33～44.36)、同型半胱氨酸(OR1.025，95% CI为0.99～1.052)、低密度脂蛋白(OR0.873，95% CI为0.6～1.271)，饮酒、高血压(SBP≥160 mmHg)、同型半胱酸血症OR值＞1，提示与血管性认知障碍有显著相关性。年龄、吸烟、低密度脂蛋白OR值＜1，提示随着年龄增长，吸烟越多、低密度脂蛋白越高血管认知障碍越大。

相关资料	P值	OR	95% CI
年龄	0.006	0.43	0.25～0.726
吸烟	0	0.63	0.14～0.289
饮酒	0.048	5.567	1.218～25.436
高血压(SBP≥160 mmHg)	0	12.17	3.33～44.36
同型半胱氨酸	0.004	1.025	0.99～1.052
低密度脂蛋白	0.005	0.873	0.6～1.271

    血管性认知障碍由Hachinski 和Bowler在1993年最早提出的^[5]，血管性认知障碍是指与脑血管病有关的不同程度的认知障碍，这个概念涵盖了各种与脑血管病有关的认知功能障碍，但最重要的是把既往不受重视的非痴呆性血管性认知障碍纳入其中，这样就使那些未达到痴呆程度的患者能够得到早期的诊断和适当治疗，在我们的研究中发现VCIND比血管性痴呆(Vascular demeenti，VaD)的患者更常见，更广泛，更容易被忽视。所以我们研究的是血管性认知功能障碍危险因素及与血浆生化指标的关系。

    一些研究显示卒中与痴呆症高度相关，他们有共同的危险因素^[6]，卒中患者更容易出现痴呆，一项荟萃分析显示卒中病人患痴呆症的可能性为6%～32% ^[7]。卒中痴呆患者是无脑卒中患者的3.5～5.8倍，脑卒中患者的认知功能受损严重，认知功能障碍的危险至少增加2倍^[1，8]。

    卒中后痴呆症是由很多复杂原因引起的，我们先从流行病学、人口特征对患有缺血性卒中患者认知功能正常组和认知功能障碍组进行研究发现，年龄、吸烟、饮酒、高血压(SBP≥160 mmHg)有显著相关性(P＜0.05)。我们通过Logistic回归分析显示年龄(OR 0.43，95% CI为0.25～0.726)，提示随着年龄增长，缺血性卒中后认知障碍的发病率增高，这与老年人卒中或脑血病相关痴呆高发病率是一致的^[9]。大家对吸烟研究的结果各执一词，有研究^[7]分析认为，吸烟对血管性认知障碍无意义，我们研究显示，吸烟越多，血管性认知障碍的可能性就越大。我们研究还发现，在缺血性卒中后饮酒对血管性认知障碍有明显相关。Logistic回归分析显示，饮酒(OR 5.567，95% CI为1.128～25.43)，提示饮酒是不饮酒患者血管性认知障碍的5倍。

    高血压是缺血性卒中最常见的可改变的危险因素，收缩压和舒张压的升高与缺血性卒中及卒中后痴呆的增加有关，我们的研究发现当高血压≥140/90 mmHg时差异无统计学意义，当调整后高血压≥160/90 mmHg时，差异有统计学意义。Logistic回归分析显示(OR 12.17，95% CI为3.33～44.36)提示高度相关，缺血性血管认知障碍增加了12.17倍，这是值得高度关注的一个危险因素。

    我们对大量的生化指标进行了统计分析，试图寻找一个简单可测量的预测指标，在众多的生化指标中，我们发现只有低密度脂蛋白和同型半胱氨酸有意义，其与这两个指标都是动脉硬化的危险因素有关。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物。血同型半胱氨酸一般在体内被分解代谢，血浓度维持水平较低。高血同型半胱氨酸被许多研究证明会大幅增加冠心病、外周血管及脑血管疾病的风险，是一项重要的人体健康指标。Hcy水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随血浆Hcy水平增加而升高^[10]，研究表明，Hcy的升高是卒中的重要关联危险因子，是造成老年痴呆和帕金森的重要因素^[11]。可见高Hcy是心脑血管的重要危险因子。

    WELCH等^[12]认为同型半胱氨酸与低密度脂蛋白反应经吞噬细胞吞噬，细胞破碎沉积于血管壁，通过一系列反应并有副产物氧化放出，损伤血管壁后平滑肌细胞分裂修补造成“瘢痕”。另一方面，Hcy可激活蛋白C、凝血因子Ⅶ、Ⅴ及血小板前列腺素合成增加，造成血小板黏附和聚集，形成血栓进而影响认知功能。此外Hcy是直接损伤与认知功能相关的神经细胞，高同型半胱氨酸血症能导致神经细胞内甲基化、氧化还原紊乱，可激活、开放NMDA受体离子通道，促进钙离子大量进入细胞，能促进淀粉样前体蛋白、磷酸化AB淀粉样蛋白(同型半胱氨酸可结合ABt～ao淀粉样蛋白，促进纤维缠结)、tau蛋白明显积聚，可促进环氧化酶2产生大量活性氧，促进神经退行性变和凋亡^[13]。ATTICUS等^[2]研究报道，同型半胱氨酸是认知功能障碍的一个危险因素，包括Alzheimer和血管性痴呆。最新研究^[14]认为，升高的同型半胱氨酸是血管认知损害的重要原因，我们的研究也认为高同型半胱氨酸血症是VCI的独立危险因素。

    很多研究提出低密度脂蛋白结合同型半胱氨酸血症可以作为血管痴呆的预测指标，两者是紧密相关的。LI等^[15]研究认为Hcy可自动氧化和生成可修饰LDL的氧化剂，使其成为合适的配体以及吸收清道夫受体，VaD病人的低密度脂蛋白是巨噬细胞摄取的较好竞争者。低密度脂蛋白更容易氧化，氧化的低密度脂蛋白更容易被巨噬细胞摄取，在脑血管形成斑块，限制血流，造成局部细胞死亡，所以氧化的低密度脂蛋白增加了VaD。最近研究^[16]报道，中年期升高的LDL浓度增加了患老年痴呆的风险。

    通过本研究可以看出，缺血性卒中后认知障碍是众多因素综合作用的结果，高血压、高龄、吸烟、饮酒的患者认知障碍的风险大大增加，通过积极治疗高Hcy及高LDL、高血压，改善生活方式，可降低脑血管病的风险，同时降低血管性认知障碍的发生率，可以考虑把高同型半胱氨酸血症和高低密度脂蛋白血症作为早期预测缺血性卒中后认知障碍的一个预测指标和可控指标。

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(收稿2017－11－29 修回2018－01－05)

本文编辑：关慧