经颅多普勒超声辅助阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效分析

兰  俊  肖芸丽  王艳莉  张海静  李国臣

十堰市中西医结合医院神经内科，湖北 十堰 442011

基金项目：2014年十堰市科学技术研究与开发项目(No：14Y71)

作者简介：兰俊(1973-)，男，硕士，副主任医师。研究方向：脑血管病。Email：lanjun0621@qq.com

【摘要】  目的  观察经颅多普勒超声(TCD)持续监测辅助阿替普酶静溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效。方法  将发病时间在静脉溶栓时间窗内的60例大脑中动脉狭窄或闭塞所致的急性缺血性脑卒中患者随机分为治疗组和对照组。2组均予以阿替普酶静脉溶栓治疗，治疗组在静脉溶栓过程中给予TCD持续监测。分别在治疗前及治疗后24 h进行NIHSS评分；以TCD-TIBI分级评估溶栓后24 h血管再通情况。溶栓后90 d时进行mRS评分，并进行比较。结果  治疗组溶栓24 h后与对照组NIHSS评分比较差异有统计学意义(t＝-2.037，P＝0.046)；溶栓后24 h治疗组血管再通比率高于对照组，差异有统计学意义(χ²＝10.613，P＝0.005)；溶栓后24 h 2组均未见症状性颅内出血(Z＝0.00，P＝1.00)，溶栓后90 d治疗组mRS平均分低于对照组，差异有统计学意义(t＝-2.494，P＝0.016)。结论  TCD持续监测辅助阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效较好，且无明显不良反应。

【关键词】  经颅多普勒；阿替普酶；静脉溶栓；急性缺血性脑卒中；血管再通

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)03-0266-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.068

LAN Jun，XIAO Yunli，WANG Yanli，ZHANG Haijin，LI Guochen

Department of Neurology，Shiyan Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine，Shiyan 442011，China

【Abstract】  Objective  To observe the curative effect of intravenous thrombolysis with alteplase assisted by continued monitoring with transcranial Doppler ultrasound to treat acute ischemic stroke.Methods  Sixty patients with acute ischemic stroke caused by middle cerebral artery stenosis or occlusion were randomly divided into TCD auxiliary thrombolysis group and the control group.Both groups were given thrombolysis，and TCD group given TCD continuous monitoring in the process of intravenous thrombolysis.The NIHSS score before and 24-hour after thrombolysis，TCD-TIBI grading 24-hour after thrombolysis and mRS scores 90 days after thrombolysis in both groups were compared.Results  There were statistical differences of NIHSS between TCD auxiliary thrombolysis group and control group 24 hours after thrombolysis (t＝-2.037，P＝0.046)．The rate of recanalization in TCD auxiliary thrombolysis group was higher than the control group 24 hours after thrombolysis，and these two have differences statistically (χ²＝10.613，P＝0.005)；the rate of symptomatic intracranial hemorrhage was 0% in both groups 24 hours after thrombolysis with no differences statistically(Z＝0.00，P＝1.00)；90 days after thrombolysis，the mRS score of TCD auxiliary thrombolysis group was lower than the control group with differences statistically(t＝-2.494，P＝0.016)．Conclusion  The curative effect of intravenous thrombolysis with alteplase assisted by continued monitoring with transcranial Doppler ultrasound to treat acute ischemic stroke is good with no obvious adverse reactions.

【Key words】  Transcranial Doppler (TCD)；rt-PA；Intravenous thrombolysis；Auxiliary thrombolysis；Cerebral ischemic stroke；Revascularization

        阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓是急性缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)最有效的药物治疗手段。研究发现，颅内大动脉急性闭塞患者血管再通的比率依然较低^[1]。近年来，超声促进血栓溶解技术不断应用于临床，既可提高闭塞血管的再通率，又能减少溶栓药物用量，有望成为一种高效安全的辅助溶栓疗法^[2]。十堰市中西医结合医院2015-03—2017-03治疗的急性缺血性脑卒中患者在rt-PA静脉溶栓的同时予以TCD辅助溶栓，取得较好疗效。

1．1  一般资料  选择2015-03—2017-03在十堰市中西医结合医院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的大脑中动脉闭塞/狭窄的CIS患者60例，随机分为治疗组及对照组各30例。2组治疗前年龄、性别、血糖、血压、糖尿病、冠心病、房颤、吸烟、饮酒等差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。所有患者签署临床试验知情同意书，并经十堰市中西医结合医院伦理委员会批准。

基线资料	治疗组	对照组	P值
男/女 n(%)]	16(53.33)/14(46.67)	13(43.33)/17(56.67)	0.606
年龄(x±s，岁)	61.23±10.15	60.45±13.55	0.512
血糖(x±s，mmol/L)	7.66±1.49	7.62±1.53	0.317
收缩压(x±s，mmHg)	144.21±10.66	142.76±12.88	0.072
舒张压(x±s，mmHg)	88.76±6.75	89.03±4.84	0.09
发病至溶栓治疗时间(x±s，min)	256.17±17.22	262.06±15.83	0.102
高血压史[n(%)]	14(46.67)	16(53.33)	0.606
糖尿病史[n(%)]	9(30.00)	8(26.67)	0.774
冠心病史[n(%)]	11(36.67)	10(3.33)	0.787
房颤史[n(%)]	4(13.33)	2(6.67)	0.671
卒中史[n(%)]	5(16.67)	7(23.33)	0.785
吸烟史[n(%)]	21(70.00)	19(63.33)	0.748
饮酒史[n(%)]	20(66.67)	22(73.33)	0.779

1．2  纳入与排除标准  纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》^[3]公布急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓适应证；(2)溶栓前经MRA证实为大脑中动脉闭塞/狭窄，且为此次神经缺损症状的责任血管；(3)患者及家属对静脉溶栓治疗知情同意，并对数据的采集保存和随访知情同意，能够遵循该方案；(4)患者及家属能够配合经TCD持续监测且颞窗透声性良好。

        排除标准：(1)具有《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》公布的急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓禁忌证；(2)患者不配合治疗或TCD持续监测；(3)患者颞窗透声性不佳。

1．3  治疗方案  对照组给予rt-PA静脉溶栓治疗，采用《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》公布的标准剂量，按照0.9 mg/kg给药，最大治疗剂量90 mg，先以总剂量的10% 1 min内静脉注射，后将其余90%药物稀释于0.9%生理盐水(250 mL)中，以输液泵持续静滴1 h。静脉溶栓治疗后24 h复查头颅MRI及血管造影(MRA)检查，并进行TCD检查及神经功能评估，对无出血影像学表现者给予阿司匹林100 mg(1次/d)联合氯吡格雷75 mg(1次/d)口服，连续治疗7 d后改为阿司匹林100 mg(1次/d)长期口服。

治疗组在rt-PA静脉溶栓的同时予以TCD辅助溶栓治疗。TCD辅助溶栓，采用德国DWL公司生产的DB-1049型经颅多普勒超声扫描仪，11-6082型2 MHz探头，于溶栓前进行初次TCD检查，溶栓过程中利用血流监测头架对责任血管进行持续血流检测，静脉溶栓后24 h，仍由初次操作者进行第2次TCD检查并进行TIBI分级。根据TCD-TIBI(thrombolysis in brain ischemia)脑缺血溶栓血流分级标准^[4]，检测结果分为6个等级。以TIBI血流分级0～1级者认定为血管闭塞，TIBI血流分级2～3级为部分再通，TIBI血流分级4～5级为血管完全再通(图1)。

1．4  观察指标  收集磁共振血管造影、经颅多普勒超声检查结果及NIHSS评分、改良Rankin评分(the modified Rankin scale，mRS)。

1．5  统计学分析  应用SPSS 19.0统计软件。计数资料的统计描述以构成比(%)表示，行卡方检验。计量资料以均数±标准差表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前后NIHSS评分及mRS评分比较  治疗前2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗前后NIHSS评分比较差异有统计学意义(P＝0.000)，治疗后2组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)；溶栓后90 d 2组mRS评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前后NIHSS及mRS评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前NIHSS评分	治疗后24 h NIHSS评分	溶栓后90 d mRS评分	t值	P值
治疗组	30	11.90±2.55	6.60±2.71	0.70±0.65	7.789	0
对照组	30	10.83±2.50	8.10±2.98	1.17±0.79	3.84	0
t值		1.638	-2.037	-2.494
P值		0.108	0.046	0.016

2．2  2组溶栓后24 h血管再通情况比较  辅助溶栓治疗后24 h 2组血管再通情况比较差异有统计学意义(χ²＝10.613，P＝0.005)。见表3。

表3  2组溶栓后24 h血管再通情况比较  [n(%)]

组别	n	完全再通	部分再通	未再通
治疗组	30	12(40.00)	15(50.00)	3(10.00)
对照组	30	2(6.67)	19(63.33)	9(30.00)

 

2．3  症状性颅内出血情况  溶栓治疗后24 h 2组均未出现颅内出血。

        早在20世纪70年代，超声波就被证实具有促进血栓溶解的作用^[5]。虽超声促进血栓溶解具体机制还未完全清楚，但研究发现，超声溶栓主要与其机械效应、空化效应、热效益等有关^[6-7]。其中机械效益指声波的机械振动作用可以使血栓的纤维蛋白结构由紧密变为松散，充分暴露纤溶酶的作用位点，增加酶与纤维蛋白的结合，从而提高溶栓药物溶解血栓的能力。空化效应指的是血液中的微小气泡在超声波的作用下产生震荡、产生膨胀与闭合的物理运动以至于内爆炸，可产生3个大气压动力变化。超声作用一段时间后可使局部分子运动加快，温度升高，在机械效应与空化效应的协同作用下，温度的升高利于酶的活性增加，利于溶栓酶与血栓结合从而增强溶栓作用，此外，超声波还可以促进血栓周围的液体流动，形成所谓的超微束(microstreaming)加速血栓溶解^[8-9]。

        研究证实，TCD辅助溶栓具有较好的安全性和有效性，同时发现，rt-PA静脉溶栓临床疗效与血管再通、血栓溶解的程度及再通时间有关^[10-12]。血管再通是改善缺血缺氧的前提，溶栓治疗的目的就是在时间窗内实现血管再通，进而有效改善脑组织缺血缺氧。关于静脉溶栓血管再通率国内外研究较多，RHA等^[13]通过对53项研究中2 066例患者的Meta分析发现，静脉溶栓的血管再通率46.2%，而未经溶栓者血管再通率仅24.1%。本研究中治疗组血管完全再通率显著高于对照组，提示TCD辅助溶栓能够促进血管再通。CLOTBUST-HF研究利用2 MHz超声持续治疗2 h，发现经超声辅助溶栓后，大脑中动脉早期血管完全再通比例为57%，同时发现2 MHz 超声辅助溶栓能够有效提高血管再通并降低患者神经功能损伤和改善溶栓90 d预后^[14]。ALEXANDROV等^[15]研究发现，2 MHz TCD超声可辅助阿替普酶促进血管再通且具有较好的安全性。多项Meta分析同样证实，TCD超声辅助溶栓能够在不增加病死率和症状性颅内出血风险的前提下提高患者溶栓后90 d预后^[16-18]。本研究发现，治疗组溶栓后90 d mRS评分显著低于对照组，提示在TCD辅助溶栓能够有效改善患者远期预后。

        TCD辅助溶栓可增强rt-PA溶解血栓的能力，从而促进患者早期神经功能缺损的恢复^[19]。本研究发现，治疗组溶栓治疗后24 h NIHSS显著低于单纯接受rt-PA静脉溶栓的对照组。考虑主要由于rt-PA具有较高的纤维蛋白特异性，对纤维蛋白的高亲和力，使其特异性的与血栓中的纤维蛋白结合，促进血栓溶解、血管再通^[20]，同时考虑与经颅多普勒超声的机械效应、空化效应、热效益增强rt-PA溶解血栓的能力有关。本研究中均未发现症状性颅内出血，考虑TCD辅助溶栓是安全的，但由于样本量较小，下一步将扩大样本量以进一步研究TCD辅助溶栓的安全性。

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(收稿2017-11-17  修回2017-12-21)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：兰俊，肖芸丽，王艳莉，张海静，李国臣．经颅多普勒超声辅助阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：266-269.