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国际标准刊号(ISSN):1673-5110 国内统一刊号(CN):41-1381/R
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自身免疫性脑炎的临床分析及脑电图特点

作者 / Author:黄明珠 陈丽真 陈圣根 车春晖 黄华品

摘要 / Abstract:

目的 探讨自身免疫性脑炎的临床表现、脑电图、影像、脑脊液特点及治疗转归。方法 回顾性分析福建医科大学附属协和医院神经内科2015—2017年自身免疫性脑炎患者9例。结果 9例患者平均发病年龄44.3岁,抗LGIl 抗体阳性1例,抗GABA阳性2例,NMDA受体抗体阳性4例,抗Yo抗体阳性1例,抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体阳性1例;3例检出肿瘤。以精神行为异常为首发症状3例,以癫痫发作为首发症状4例,所有病例中出现癫痫发作8例(88.9%),出现精神异常6例(66.7%),出现不自主运动3例(3

关键词 / KeyWords:

自身免疫性脑炎,癫痫,σ刷,NMDAR脑炎,GABAR脑炎
自身免疫性脑炎的临床分析及脑电图特点
黄明珠  陈丽真  陈圣根  车春晖  黄华品
福建医科大学附属协和医院神经内科,福建 福州 350000
基金项目:国家自然基金面上项目(81371426)
△通信作者:黄华品,教授,主任医师,博士生导师。研究方向:神经内科疾病的诊疗,尤其擅长癫痫电生理。Email:hh-p@163.com
摘要  目的  探讨自身免疫性脑炎的临床表现、脑电图、影像、脑脊液特点及治疗转归。方法  回顾性分析福建医科大学附属协和医院神经内科2015—2017年自身免疫性脑炎患者9例。结果  9例患者平均发病年龄44.3岁,抗LGIl 抗体阳性1例,抗GABA阳性2例,NMDA受体抗体阳性4例,抗Yo抗体阳性1例,抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体阳性1例;3例检出肿瘤。以精神行为异常为首发症状3例,以癫痫发作为首发症状4例,所有病例中出现癫痫发作8例(88.9%),出现精神异常6例(66.7%),出现不自主运动3例(33.3%),出现认知下降7例(77.7%)。MRI检查无特异性表现7例(77.7%),2例异常。脑脊液压力、细胞、蛋白正常5例,异常4例(44.44%);脑电图异常9例(100%),其中2例(22.2%)存在σ刷。8例行丙种球蛋白冲击,1例回当地医院治疗,66.7%的患者预后良好。结论  功能损害、精神行为异常、癫痫发作为主要表现的患者,要警惕自身免疫性脑炎的可能,以免误漏诊,脑电图尤其视频脑电图在早期诊断上具有重要意义,并可作为追踪随访评估疗效其中脑电图是一个重要评估方式。
关键词】  自身免疫性脑炎;癫痫;σ刷;NMDAR脑炎;GABAR脑炎
中图分类号】  R742.1     【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)03-0273-06  DOI:10.12083/SYSJ.2018.03.070
Autoimmune encephalitis 9 cases of clinical feature analysis and electroencephalogram characteristics
HUANG Mingzhu,CHEN Lizhen,CHEN Shengen,CHE Chunhui,HUANG Huapin
Department of Neurology,Fujian Medical University Union Hospital,Fuzhou 350000,China
Abstract  Objective  To explore the characteristics of clinical manifestation,magnetic resonance imaging (MRI),cerebrospinal fluid(CSF) and treatment outcome of autoimmune encephalitis(AE).Methods  The clinical data of 9 patients with retrospectively analyzed.Results  Among these patients,4 of them were proved to have anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDA) encephalitis,while 1 of them got diagnosis of anti-leucine-rich glioma-inactivated protian 1 antibody(LG1) encephalitis,and the other 2 had anti-γ-aminobutyric acid B receptor(GABAR) antibody.88.9% of the patients had seizure,66.7% of the patients had involuntary movement and autonomic nerve dysfunction.44.4% of the patients had abnormal CSF,while 100% of them showed abnormal in EEG,22.2% patients had abnormal MRI signal.8 patients accepted immunoglobulin therapy,and 1 paitents returned to local hospital for treatment,66.7% of them had favorable prognosis.Conclusion  Electroencephalogram is an important method to evaluate autoimmune encephalitis.
【Keywords】  Autoimmune encephalitis;Seizures;δ brush;NMDAR;GABAR
        自身免疫性脑炎[1-2](autoimmune encephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎,以认知功能下降、癫痫 发作、精神行为异常以及不自主运动为主要临床表现。AE合并相关肿瘤者,称为副肿瘤性AE;而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者,称为副肿瘤性边缘性脑炎。根据不同神经元抗体和相应临床综合征,可分为:(1)抗NMDAR脑炎;(2)边缘叶脑炎:包括抗LG11抗体、抗GABABR抗体、抗AMPAR抗体相关的脑炎;(3)其他AE综合征:包括莫旺综合征、抗GABAAR抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等。
1  资料与方法
1.1  研究对象  收集2015-08—2017-07在福建医科大学附属协和医院诊断为AE的患者9例,平均年龄44.3岁,男5例,女4例。9例患者入院后均行头颅磁共振成像、脑电图、自身免疫抗体、肿瘤相关抗体检测,并行肺部CT、全腹彩超,部分行正电子发射计算机断层显像(PET-CT),甚至病理检查。长程脑电图(均采取平均电极作为参考导联,敏感度为lO mV/mm,走纸速度为30 mm/s,滤波:0.3~70.0 Hz)。抗体检测均送检欧蒙公司。9例患者临床资料见表1~2。
表1  9例自身免疫性脑炎患者脑脊液相关情况
病例号 压力(mmH2O) 细胞数(×106/L) 蛋白(g/L) IgG指数及寡克隆带 (mmol/L) 氯化物(mmol/L) 病毒学 自免抗体检测(血或脑脊液)
1 110 0 206 0.55均未检出 3.5 124 乙型流感病毒抗体IgM阳性 脑脊液抗GABA 受体抗体IgG 110,血清1100++
2 150 286 934 0.5均未检出 2.44 118 呼吸道合胞病毒及甲型流感病毒IgM抗体阳性 脑脊液抗GABA受体抗体IgG+++132血阴性。
3 155 68 556 0.74(CSF寡克隆带检出血未检出) 2.8 128.7 未检出 脑脊液抗NMDA抗体132;血阴性
4 155 0 236 0.4均未检出 3.45 123 未检出 脑脊液抗NMDA型抗体IgG 132++;血清110
5 110 40 483 0.2均未检出 3.62 127 未检出 脑脊液抗NMDA型抗体IgG 1100+++;血清抗阴性
6 80 6 149 0.8均未检出 3.62 122 未检出 脑脊液抗NMDA型抗体IgG 132++;血清110
7 150 2 456 0.5均未检出 3.44 124 未检出 血清抗Yo抗体IgG:+脑脊液阴性
8 150 0 213 0.4均未检出 3.91 123 未检出 脑脊液抗LGI1抗体阴性血清IgG110
9 120 2 276 0.4均未检出 3.52 132 未检出 脑脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体IgG:+血清++
表2  9例自身免疫学脑炎病例脑电图、影像改变及治疗转归
病例号 辅助呼吸 肿瘤标志物及副瘤抗体 头颅MR(平扫+增强) 肿瘤检 (肺部CT、全腹彩超等) 动态或视频脑电图(慢波、尖棘波、δ刷等) 治疗 转归
1 均正常 左侧海马异常信号考虑炎症 未检出 见棘波、尖波和慢波发放 丙球冲击+甲强龙冲击+硫唑嘌呤。 好转
2 CEA16.9 未见明显异常 肺部MT可能性大 慢波活动稍增多 糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗。 呼吸循环衰竭自动出院
3 均正常 未见明显异常 未检出 见棘波节律、棘波、尖波出现见δ刷出现 丙种球蛋白冲击+甲强龙冲击+环磷酰胺+血浆置换+硫唑嘌呤。 预后差植物状态。
4 均正常 未见明显异常 未检出 慢波活动增多见δ刷出现 丙种球蛋白+激素冲击治疗。 好转
5 均正常 未见明显异常 未检出 慢波活动增多 丙种球蛋白冲击 好转
6 均正常 双侧额顶叶半卵圆中心、侧脑室旁、基底节区及右侧颞叶异常信号影考虑炎症 未检出 慢波活动增多 丙种球蛋白冲击 好转
7 神经元特异性烯醇化酶NSE: 39.84 ng/mL,抗Yo阳性 未见明显异常 左腹股沟淋巴结转移性神经内分泌癌 慢波活动增多 丙种球蛋白冲击 好转
8 NSE41.48 ng/mL 未见明显异常 未检出 尖波、慢波、棘慢波综合发放 建议丙球但要求回当地医院治疗 好转
9 抗PMaA2阳性 未见明显异常 左肾透明细胞癌 棘慢波综合、尖慢波综合出现 丙球球蛋白冲击 死亡
 
1.2  治疗方案  一线免疫治疗包括静脉注射人免疫球蛋白、激素及血浆置换。二线免疫治疗为免疫抑制剂。静脉注射人免疫球蛋白治疗方案为:0.4 g/(kg·d),连续5 d,激素治疗方案:甲强龙800 mg/d,每3 d减半,逐渐减为甲泼尼龙片口服。
2  结果
        全部病例的临床表现均符合脑炎或者边缘性脑炎,均进行AE抗体及副肿瘤抗体全套筛查。1例为抗LGI1抗体阳性,2例为抗GABA阳性,4例为NMDA受体抗体阳性,1例为抗Yo抗体阳性,1例为抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体阳性。3例检出肿瘤,其中1例为肺癌(影像支持),1例检出肾癌(病理证实),1例为未知来源肿瘤(病例证实)。急性起病者2例,亚急性起病者7例,以精神行为异常为首发症状3例,以癫痫发作为首发症状4例,前驱感染症状者4例。MRI 检查无特异性表现7例,2例异常。脑脊液压力、细胞、蛋白正常5例,异常4例;脑电图异常者 9例,其中2例监测到δ刷。8例均进行丙种球蛋白冲击,75%的患者预后良好,25%预后差,1例回当地医院治疗。具体如下。
        病例1,洪某,女,47岁,为抗GABA抗体阳性患者,表现为癫痫发作、胡言乱语,予丙种球蛋白冲击及甲强龙冲击治疗,硫唑嘌呤抗炎,奥氮平、利培酮抗精神症状,左乙拉西坦、丙戊酸、安定抗癫痫等治疗后,癫痫发作控制出院。2个月随访出现记忆力下降,因出现白细胞减少,停用硫唑嘌呤。病例7,彭某,男,65岁,为抗Yo抗体阳性患者,以“眩晕复视、言语含糊1周”为主诉入院。入院前1个月体检发现腹股沟肿物,行手术切除,病理回报:(左腹股沟淋巴结)神经内分泌癌,从HE形态学来看倾向小细胞癌。入院后行腰穿、PET-CT、睾丸MR平扫+增强等检查,仍未能确定病灶来源,予丙种球蛋白冲击治疗后症状好转。病例9,林某,44岁,为抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体阳性患者“发作性肢体抽搐神志不清3 d”转入我科。2周前行左肾肿物切除术,术后病理提示为透明细胞性癌。予丙球球蛋白冲击、先后德巴金、奥卡西平等治疗后症状控制。后因出现肠梗阻、脑水肿、呼吸循环衰竭等并发症而死亡。
        4例(病例3~6)为抗NMDA脑炎,表现为精神行为异常、记忆力减退与癫痫发作。其中1例(病例6)头颅MRI 可见颅内多发病灶;4例均出现脑电图异常出现慢波多,2例(病例3及病例4)出现δ刷,出现率50%;4例均接受静脉注射丙种球蛋白治疗及激素等免疫,3例预后良好,1例(病例3)预后差。病例3患者住院期间还予血浆置换、环磷酰胺等治疗,出现呼吸衰竭,予气管切开,此后处于植物状态(行脑干诱发电位、P300等综合评定),回当地医院治疗。见图1~3。
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图1  病例3,吴某,女,55岁,NMDA抗体阳性脑炎患者,以“精神异常17 d,肢体抽搐5 d”为主诉入院。图A:脑电图提示慢波活动增多,见棘波节律出现及见δ刷出现,以右额区、右前中颞区明显;图B:3个月后复查头颅MR T2flai未见异常;图C:3个月后复查脑电图提示弥漫性慢波
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图2  病例4,廖某,男,24岁,为NMDA抗体阳性脑炎患者,以“发作性右手抽搐15 d,进行性言语不能4 d”为主诉入院。图为视频脑电图提示慢波活动增多,见δ刷出现,以右额区(F4)、右中央区、右前中颞区明显
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图3  病例6,曹某,女,32岁,为抗NMDA抗体脑炎患者。以“精神异常伴右手不自主活动10 d”为主诉入院。查中枢神经系统脱髓鞘抗体谱阴性,予丙球冲击治疗后症状好转出院。4月后随访再发精神异常,予治疗后好转;7个月随访无精神异常、不自动活动。图A、B头颅MR平扫T2 Flair双侧额顶叶半卵圆中心、侧脑室旁、基底节区及右侧颞叶异常信号影;图C增强扫描后未见强化。图D视频脑电图:中度异常,慢波增多,以额区、颞区明显。图E:复查脑电图提示轻度异常
3  讨论
        AE临床表现多样,除了可检测出血或脑脊液自身抗体阳性外,大量研究发现还可有脑脊液、脑电图、头颅MR影像学的改变。AE患者存在不同程度脑脊液的异常,包括细胞数、蛋白、寡克隆区带(oligoclonal bands,OCB)、IgG指数等。国内外有学者[3-5]发现AE患者尤其是NMDA脑炎患者其OCB可检出,本文4例NMDA脑炎患者中有1例检出(病例3),有2例IgG指数>0.7(病例3、病例6),他们认为IgG指数升高及OCB检出对自身免疫性脑炎诊断、发病机制 、疗效观察和预后判断具有重要意义。BARRY等[6]报道NMDA脑炎患者约80%脑脊液细胞蛋白升高,贾西等[7]报道约56.14%,VECIANAN等[8]报道约73%。
        NMDA脑炎患者可表现精神异常、癫痫发作、不自主运动等,有些患者可能以单一的神经或精神症状起病,并在起病的数周甚至数月之后才出现其他疾病[1],可能易被误诊为精神障碍性疾病,从而导致延误诊断,影响后期疗效。本文报道的4例NMDA中有2例以精神行为异常为首发症状,其中病例3在起病2周余(约17 d)就诊当地医院精神科,出现癫痫发作后遂转来福建医科大学附属协和医院,先后予丙球冲击、甲强龙冲击、血浆置换、免疫抑制等治疗,疗效不显著,此后处于植物状态。另外3例合并有癫痫发作,表现为全面性发作或复杂部分性发作,也易被误诊为癫痫病或者病毒性脑炎。目前国内外研究表明NMDA患者其脑电图可有特异性的改变。IKEDA等[9]首次提出NMDA脑炎患者具有的爆发-慢波综合症的特征性脑电图表现,随后SCHMITT等[10]将这一特征命名为“δ 刷”,认为 “δ 刷”为抗 NMDA 受体脑炎的特征性脑电图表现,在23例确诊为抗NMDA受体脑炎的患者中约1/3脑电图出现δ刷现象,发现有δ刷的患者住院时间更长且预后更差,提示δ 刷可能对抗MNDAR脑炎治疗预后有指导意义。VECIANA等[8]、VANHAERENTS等[11]也有类似发现。VECIANA等[8]报道15例抗NMDA脑炎患者中检测到5例出现δ刷现象,认为这可能与典型的电临床癫痫发作包括癫痫持续状态有关,还发现出现δ刷及癫痫持续状态患者的头颅MR影像改变相对无δ刷的患者更少。黄适存等[12]也在NMDA脑炎患者中发现δ刷现象,但其仅报道1例。本文的4例NMDA脑炎患者与SCHMITT及VECIANNA等发现相似。
        AE患者头颅MR可有异常表现,但也可正常。本研究入组的9例中,7例正常,2例异常,分别是NMDA脑炎患者1例异常(其他3例NMDA正常)、抗LGI1例。在VECIANAN等[8]研究中报道有40%的(6/15)患者头颅MR正常。李庭毅等[13]NMDA脑炎患者中有5例出现脑膜强化,其他无异常;贾西[7]等报道70%的NMDA脑炎头颅MR为正常的。邹为[14]报道1例抗LGI1脑炎头颅MRI异常,贺菲菲等[15]报道14例抗LGI1脑炎有13例头颅MRI异常,主要累及颞叶、海马。还有学者[16]认为,PET-CT对于自身免疫性脑炎的早期诊断和预后均有帮助。目前,国内外的研究大多提示 MRI 表现与患者临床症状的严重程度不完全相关,相关的机制有待进一步研究。
        本研究病例8为LGl1抗体脑炎患者。LAI等[17]报道,LGI1由lgi1基因编码的一种分泌型蛋白质,主要与突触前解整合素金属蛋白酶(ADAM)23 和突触后ADAM22相互作用。IRANI等[18]发现面臂肌张力障碍发作FBDS可能是抗LGI1的特征表现之一,但目前关于FBDS是癫痫发作或者是锥体外系的表现尚有争议[19-20]。CELICANIN等[21]纳入192例可疑脑炎的患者进行血清及脑脊液自身抗体谱检测,发现28例VGKC复合抗体阳性的患者中17例为LGI1抗体阳性;17例LGI1抗体脑炎患者中,75%的患者出现近记忆下降和癫痫发作,86%脑电图检测异常,多为发作间期癫痫样放电,7例在颞区,2例在额区,25%出现FBDS,31%患者头颅MR正常。随访3 a,大部分病例预后良好。本文病例8的临床表现与报道的表现相似。
        近来BAYSAL-KIRAC等[22]通过比较可能与AE相关的血清学阳性的癫痫患者20例及血清学阴性的癫痫或脑炎患者21例,旨在通过脑电图来寻找线索以区分二者,发现自免抗体谱阳性的患者71%出现持续的δ或θ节律异常,40%出现前额叶间断δ节律(FIRDA),2例NMDA抗体阳性出现δ刷;而自免抗体谱阴性患者仅25%出现持续的δ或θ节律异常,5%出现FIRDA。认为AE患者的癫痫发作在脑电图上可能出现持续性慢波、FIRDA及δ刷。我们看到以上各种类型的自身免疫脑炎尤其是抗NMDA、抗GABA、抗LGI1脑炎几乎都有癫痫发作,脑电图可检出异常,那么其癫痫发作的预后如何,是否会发展为慢性癫痫,MARIANNA等[23]在对大量文献进行分析归纳后提出:细胞膜抗体阳性的自身免疫性脑炎患者出现慢性癫痫的概率低(<15%),而为细胞核内抗体阳性的自身免疫性脑炎则高些。
        AE临床表现复杂,早期诊断存在一定难度。本研究通过对几类自身免疫脑炎的临床特点、影像、脑脊液、脑电图等分析,认为脑电图尤其视频脑电图在早期诊断上具有重要意义,并可作为追踪随访评估疗效。今后将进一步深入研究FIRDA及δ刷的出现情况(包括频率、特异度、敏感度)与头颅MR影像改变、脑脊液改变及预后的关系,从而有助于AE患者尤其NMDA脑炎患者的早诊断早治疗。
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(收稿2017-10-15  修回2018-01-15)
本文编辑:张喜民
本文引用信息:黄明珠,陈丽真,陈圣根,车春晖,黄华品.自身免疫性脑炎的临床分析及脑电图特点[J].中国实用神经疾病杂志,2018,21(3):273-278.
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