银杏二萜内酯葡胺治疗动脉粥样硬化性脑梗死临床观察

曹志勇  李新玲  沈海林  宋  坚  丁  莉  黄怀宇^△

南通大学第二附属医院，江苏 南通 226000

基金项目：南通市科技计划项目(MS22015057)

△通信作者：黄怀宇(1963－)，男，本科，主任医师，硕士生导师。研究方向：脑血管疾病、帕金森病。Email：jshuanghuaiyu@163.com

【摘要】  目的  探讨动脉粥样硬化性急性脑梗死患者血清胆红素水平的变化及银杏二萜内酯葡胺(diterpene ginkgolides meglumine injection，DGMI)的疗效。方法  选取2015－05—2017－05入住南通大学第二附属医院神经内科的动脉粥样硬化性脑梗死患者220例，随机分为治疗组107例和对照组113例，治疗组在对照组治疗基础上加用DGMI。治疗前及治疗后14 d应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损状况，Barthel指数(BI)评定量表评估日常生活能力，并于治疗前及治疗后14 d检测血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平，记录治疗过程中的不良反应。结果  治疗组治疗14 d后NIHSS评分及BI明显低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗14 d后NIHSS评分、BI均明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗14 d后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗14 d后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论  血清胆红素水平在脑梗死的急性期发挥重要作用。银杏二萜内酯葡胺注射液可能通过上调动脉粥样硬化性急性脑梗死患者血清胆红素水平，从而改善脑梗死患者的预后。

【关键词】  银杏内酯；动脉粥样硬化；氧化应激；脑梗死；胆红素

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673－5110(2018)03－0279－04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.071

CAO Zhiyong，LI Xinling，SHEN Hailin，SONG Jian，DING Li，HUANG Huaiyu

The Second Affiliated Hospital of Nantong University，Nantong 226000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the effect of Diterpene Ginkgolides Meglumine on the changing trend of serum bilirubin level during acute atherosclerotic cerebral infarction and its therapeutic effect on the disease.Methods  Totally 220 patients who are hospitalized in the Neurology Department of the Second Affiliated Hospital of Nantong University from May 2015 to May 2017 with acute atherosclerotic cerebral infarction were included in the investigation.They were then randomly divided into the treatment group(n＝107)and the control group(n＝113)．The treatment group was additionally injected with ginkgo diterpene lactone meglumine in addition to the basic treatment of the control group.All patients were assessed for neurological deficits with the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)both before and after the 14－day treatment.The daily living ability of patients was assessed by Barthel index(BI index)assessment scale.Besides，the level of the serum total bilirubin，direct bilirubin and indirect bilirubin were detected before and after the treatment，and the adverse reactions in the course of the treatment were recorded.Results  After 14 days of treatment，the NIHSS score and BI index of both the treatment group and the control group were lower than those before the treatment(P＜0.05)．And the NIHSS score and BI index of the treatment group were significantly lower than those of the control group after 14 days of the treatment(P＜0.05)．The level of serum total bilirubin，direct bilirubin，and indirect bilirubin of the treatment group were increased after the 14－day treatment in the treatment group(P＜0.05)．The level of serum total bilirubin，direct bilirubin and indirect bilirubin of the treatment group were significantly higher than those of the control group after 14 days of the treatment(P＜0.05)．Conclusion  The changing level of serum bilirubin may play an important role in acute atherosclerotic cerebral infarction.Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection may improve the prognosis of patients with acute atherosclerotic cerebral infarction by up－regulating the level of serum bilirubin.

【Key words】  Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection；Atherosclerosis；Xidative Stress；Cerebral Infarction；Bilirubin

        我们通过观察动脉粥样硬化性急性脑梗死患者血清胆红素的水平变化，并应用银杏二萜内酯葡胺注射液进行干预，进一步探讨银杏二萜内酯葡胺注射液的临床作用。

1．1  一般资料  选取2015－05—2017－05入住南通大学第二附属医院神经内科的动脉粥样硬化性脑梗死患者220例。入选标准：(1)年龄60～80岁；(2)符合全国第4届脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准，并符合中国缺血性卒中分型对于动脉粥样硬化脑梗死的诊断标准；(3)家属签署知情同意书；(4)经我院伦理委员会批准。排除标准：(1)非动脉粥样硬化原因所致脑梗死；(2)合并严重心、肺疾病；(3)严重肝、肾功能不全；(4)合并肿瘤、严重感染者；(4)不同意入组该研究的患者。随机分为治疗组和对照组，治疗组107例，男56例，年龄(64.38±7.65)岁，NIHSS评分(8.44±3.92)分，Barthel指数(37.63±21.57)分。对照组113例，男61例，年龄(65.29±8.24)岁，NIHSS评分(8.56±4.13)分，Barthel指数(38.35±23.56)分。2组年龄、性别、NIHSS评分、Barthel指数、血清胆红素水平均无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

项目	治疗组(n＝107)	对照组(n＝113)	P值
男性[n(%)]	56(51.4)	61(53.9)	0.653
年龄/岁	64.38±7.65	65.29±8.24	0.576
NIHSS评分(分)	8.44±3.92	8.56±4.13	0.802
Barthel指数	37.63±21.57	38.35±23.56	0.419
总胆红素(μmol/L)	13.06±2.14	12.99±2.20	0.786
直接胆红素(μmol/L)	4.91±1.29	4.23±1.34	0.182
间接胆红素(μmol/L)	7.51±2.06	7.35±2.62	0.154

1．2  治疗方法  参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》予以抗血小板聚集、他汀类药物、脑保护等治疗，并及时治疗并发症。治疗组在常规治疗基础上加用银杏二萜内酯葡胺25 mg＋0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d，每次静滴时间不少于3 h，连续应用14 d。

1．3  观察指标  2组治疗前及治疗后14 d评估NIHSS评分、Barthel指数。记录治疗前及治疗14 d后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平。记录2组治疗期间的药物不良反应。

1．4  统计学方法  应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和百分数表示，组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数对比  2组治疗14 d后NIHSS评分和Barthel指数均优于治疗前(P＜0.05)，治疗14 d后治疗组NIHSS评分和Batrhel指数优于对照组(P＜0.05)。见表2。

2．2  2组治疗前后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平对比  治疗组治疗14 d后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平较治疗前明显上升，且明显高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表2  2组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较  (x±s)

组别	n	NIHSS评分			Barthel指数
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
治疗组	107	8.44±3.92	3.97±1.541)2)		37.63±21.57	71.65±12.031)2)
对照组	113	8.56±4.13	5.06±1.42		38.35±23.56	57.25±9.33

 注：与同组治疗前比较，¹⁾P＜0.05；与对照组治疗后比较，²⁾P＜0.05

 

表3  2组治疗前后血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平对比  (x±s，μmol/L)

组别	n	血清总胆红素			直接胆红素			间接胆红素
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
治疗组	107	13.06±2.14	15.78±1.85*△		4.91±1.29	6.34±1.37*△		7.51±2.06	9.84±2.52*△
对照组	113	12.99±2.20	11.45±2.06		4.23±1.34	4.52±1.21		7.35±2.62	6.47±1.23

注：与同组治疗前比较，^*P＜0.05；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05

2．3  不良反应  治疗组出现皮疹1例，症状轻微，自行缓解，不影响正常治疗，治疗过程中未发现明显肝、肾功能损害等严重不良反应。

        动脉粥样硬化所致的脑血栓形成是脑梗死最常见类型，机制为颅脑血管动脉粥样硬化导致局部血管狭窄，在血流动力学改变或局部斑块破裂等情况下，局部血流中断，导致所支配脑组织缺血、缺氧坏死，从而出现一系列神经功能缺损症状^[1]。目前，对于脑梗死急性期的治疗仍需通过挽救缺血半暗带未凋亡的神经细胞，进一步减少梗死所致的氧化应激反应、减轻兴奋性毒性等措施，从而达到减少致残率，改善患者生活质量的目的。氧化应激反应被认为是动脉粥样硬化性的危险因素，也是脑梗死急性期脑组织损伤的原因之一，氧化应激时释放大量的活性氧，参与动脉粥样硬化斑块的形成、损伤、破裂过程，并直接参与脑血管急性闭塞时的脑组织损伤及坏死，因此，有效抑制氧化应激，可以达到防止动脉粥样硬化和预防脑卒中发生的目的，也可作为评估脑卒中风险的指标之一^[2－3]。近年来随着氧化应激在动脉粥样硬化以及脑卒中所起的重要作用被证实，如何进行有效干预成为下一步的研究重点。

        血清胆红素是体内铁卟啉化合物，人体内的胆红素绝大多数来自衰老的红细胞崩解，在早期研究中往往被视为与脑梗死的严重程度直接相关，因过高的血清胆红素积聚会产生毒性反应，对神经产生不可逆损伤。近年来研究发现，血清胆红素轻度增高参与减轻动脉粥样硬化的发生和发展，动脉粥样硬化的本质是氧化应激导致的血管内皮受损、局部炎症反应、斑块形成，而血清中胆红素具有抗氧化作用，可以减少与动脉粥样斑块的炎性程度，从而减少或延缓动脉粥样硬化斑块的形成^[4－6]。HAMUR等^[7]研究发现，血清胆红素水平降低与糖尿病患者早期的动脉粥样硬化具有密切联系，并认为血清胆红素的水平可作为动脉粥样硬化程度的预测指标。血清胆红素的水平在动脉粥样硬化所致的心血管疾病中同样具有重要的保护作用，主要归因于其具有的抗氧化作用。AKBOGA等^[8]研究了冠状动脉粥样硬化性心脏病中总胆红素和炎性标记物之间的关系发现，血清总胆红素的水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的严重程度呈负相关，而与炎症标志物，如CRP、NLR和RDW等也呈负相关。因此，血清胆红素水平在动脉粥样硬化相关性疾病中具有重要的作用，其主要机制可能与减少氧化应激、减轻炎症反应等有关。而对于血清胆红素与脑卒中的关系研究中，不同的研究者分别对于急性期脑梗死、无症状性脑梗死、脑小血管病等进行研究发现，血清胆红素水平升高可能减少卒中的严重程度^[9－10]。血清胆红素在急性脑梗死早期的轻度增高，可能作为抗氧化剂通过减少氧化应激、减轻炎症反应、清除氧自由基等途径，减少梗死后所导致的脑细胞凋亡，从而起到脑保护的作用，因此被认为是预测卒中恢复程度的指标之一^[11－13]。然而，由于目前研究的样本量过小，对于脑梗死急性期胆红素升高的利弊仍存在争议，一些研究认为，血清胆红素的升高与脑梗死的体积大小、严重程度呈正相关，提示过高的胆红素水平可能预示病情的严重^[14－16]，而KIM等^[17]对韩国的脑卒中患者进行血清胆红素水平与脑卒中相关性研究认为，血清胆红素的水平与脑卒中的严重程度无相关性。因此，仍需通过进一步研究验证血清胆红素在脑梗死急性期的具体作用机制。

        银杏二萜内酯葡胺注射液是一种新型的含银杏成分的中药制剂，其含有丰富的银杏内酯A、B、C、K等成分，银杏内酯以往就被发现具有抗血小板聚集的作用，作为天然的PAF抗体拮抗剂被广为熟知^[18－19]，而近年的研究集中于银杏内酯在抗炎、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等方面。在动物模型中，通过对缺血大鼠模型应用银杏二萜内酯葡胺进行干预发现，其抗炎和抗氧化应激作用是确切的。研究认为，银杏二萜内酯可能是通过NF－κB和MAPK信号通路抑制神经炎症，进而抑制神经细胞凋亡，从而发挥神经保护作用^[20－21]。通过对银杏二萜内酯葡胺成分进行进一步的研究发现，其中的银杏内酯A、B等主要参与了抑制线粒体的凋亡，通过下调NF－κB通路，减轻炎症反应，银杏内酯K则主要通过抑制氧化应激而达到保护神经元的目的^[22]。GENG等^[23]发现，其银杏内酯B成分可通过激活Akt/Nrf2通路抑制细胞的氧化应激损伤，而氧化应激损伤被认为是缺血性脑卒中病理生理中的重要环节。银杏内酯具有调节机体内源性抗氧化系统的作用，从而在机体受到损伤时，体内谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等抗氧化剂升高，有效降低体内有害物质^[24－25]。最近研究发现，银杏内酯可能的脑保护作用可能与干预中枢神经系统内单胺类和氨基酸类递质的水平有关^[26－27]。本研究中，通过应用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗动脉粥样硬化性急性脑梗死，并与对照组进行比较，观察患者的神经功能缺损状况，发现银杏二萜内酯葡胺可以有效改善神经功能缺损症状，减少致残率，而通过对比治疗前后患者血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等指标，观察到治疗组治疗后血清各项胆红素水平均较治疗前和对照组显著升高，因此，我们考虑银杏二萜内酯葡胺的抗氧化应激机制可能与血清胆红素的水平有关。由于本研究样本量较少，因此，仍需进一步加大样本量，增加对照研究，进一步探索银杏二萜内酯葡胺的脑保护作用机制。

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(收稿2017－12－20  修回2018－01－05)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：曹志勇，李新玲，沈海林，宋坚，丁莉，黄怀宇．银杏二萜内酯葡胺治疗动脉粥样硬化性脑梗死临床观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：279－282.