类固醇生成因子1及细胞角蛋白8在垂体腺瘤中的表达及意义

吴会芳¹⁾  王俊宽^2)△  常  佳¹⁾  顾  斌¹⁾  冯怡锟¹⁾  杨婉菁¹⁾  张  岩¹⁾  胡桂明¹⁾  陈  琛¹⁾  任景丽¹⁾

1)郑州大学第二附属医院病理科，河南 郑州 450014  2)郑州大学第一附属医院神经外科，河南 郑州 450052

基金项目：河南省自然科学基金(162300410307)

△通信作者：王俊宽(1980-)，男，博士，副主任医师。研究方向：脑肿瘤及脑血管病。Email：wjkuan@sina.cn

【摘要】  目的  探讨类固醇生长因子1(SF1)和细胞角蛋白8(CK8)在垂体腺瘤分类中的指导作用。方法  收集垂体腺瘤49例，检测SF1和CK8在垂体腺瘤中的表达，分析二者在不同类型垂体腺瘤中的表达特点。结果  SF1在促性腺激素细胞腺瘤中的阳性表达率(90%，18/20)明显高于其他类型垂体腺瘤(0)；CK8在SF1阳性的垂体腺瘤中的高表达率(21%，5/24)明显低于SF1阴性的垂体腺瘤(92%，23/25)。结论  SF1对促性腺激素细胞腺瘤有极高的诊断价值；CK8阴性或低表达是促性激素细胞腺瘤的分子特征之一，可以辅助用于垂体腺瘤的分类。

【关键词】  垂体腺瘤；类固醇生长因子1；细胞角蛋白8；促性腺激素细胞腺瘤；免疫组织化学

【中图分类号】  R736.4    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0353-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.090

WU Huifang¹⁾，WANG Junkuan²⁾，CHANG Jia¹⁾，GU Bin¹⁾，FENG Yikun¹⁾，YANG Wanjing¹⁾，ZHANG Yan¹⁾，HU Guiming¹⁾，CHEN Chen¹⁾，REN Jingli¹⁾

1)Department of Pathology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China；2)Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhenzhou 450052，China

【Abstract】  Objective  To investigate the role of SF1 and CK8 in the classification of pituitary adenomas.Methods  The expressions of SF1 and CK8 in 49 pituitary adenomas were detected by immunohistochemistry.The difference of the expression (SF1 and CK8) in multiple pituitary adenoma were analyzed.Results  The rate of SF1 positive staining in gonadotroph adenoma (90%，18/20) was significantly higher than that in other pituitary adenoma types (0%，0/11) (P＜0.01)；the rate of CK8 high expression in SF1 immunopositive pituitary adenoma (5/24，21%) was significantly lower than that in SF1 immunonegative pituitary adenoma (23/25，92%)．Conclusion  SF-1 is a key molecular event and play a important role in the diagonosis of gonadotroph adenoma.CK8 immunonegative or low expression is one of the molecular characteristics of the gonadotroph adenoma，and it can be used for the classification of pituitary adenoma.

【Key words】  Pituitary adenoma；Steroidogenic factor-1；Cytokeratin 8；Gonadotroph adenoma；Immunohistochemistry

      垂体腺瘤是鞍区最常见的肿瘤^[1-2]，因压迫视神经、激素分泌的增多或减少引起视野缺损或内分泌紊乱等多种症状^[3]。部分肿瘤呈侵袭性生长，甚至出现远处转移(垂体癌)^[4-6]。正常垂体中，类固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF1)可以促进垂体促性腺激素细胞的分化，在垂体促性激素细胞胞核中高表达^[7]。我们通过免疫组织化学方法，研究SF1和细胞角蛋白8(cytokeratin8，CK8)在垂体腺瘤中的表达，探讨其在垂体腺瘤分类及预后中的意义。

1．1  病例  收集2016—2017年在郑州大学第二附属医院神经外科接受手术治疗的垂体腺瘤49例，其中促性腺激素细胞腺瘤(图1)20例，非促性腺激素细胞腺瘤11例(生长激素细胞腺瘤3例，泌乳激素细胞腺瘤7例，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤1例)，无激素分泌的腺瘤18例。男21例，女28例；中位年龄52岁。

1．2  常规处理  手术切除的组织标本，经10%福尔马林固定、石蜡包埋后切片，切片厚度3 μm。

1．3  免疫组织化学染色  单克隆鼠抗人抗体SF1(克隆号OT110E2，中衫金桥生物技术有限公司，即用型)。单克隆鼠抗人细胞角蛋白8(克隆号TS1，基因科技上海有限公司，1：200)。EnVision二步法染色，以缓冲液代替一抗作阴性对照。免疫组织化学结果判读标准^[8]：将染色强度分为阴性(0)、低至中等(1)、强(2)；将阳性肿瘤细胞百分比计为0(0%)、0.1(1%～9%)、0.5(10%～49%)和1(50%或以上)。根据两者相乘的结果将染色进行半定量分析(histochemistry score，H-score)，分为阴性(0，图2～3)、低表达(0.1～0.5，图4～5)、高表达(1～3，图6～7)3组。正常垂体作阳性对照，肿瘤间质血管内皮细胞作内部阴性对照。SF1核着色^[9]，CK8胞浆着色(弥漫、点状、核旁、环状等)^[10]，低表达及高表达均为免疫染色阳性。

 

1．4  统计学方法  采用SPSS 17.0 统计学软件进行分析，计数资料组间比较用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

      SF1在促性腺激素细胞腺瘤中的阳性率(90%，18/20)明显高于其他类型垂体腺瘤(0)，差异有统计学意义(P＜0.01)；SF1在FSH/LH高表达、低表达病例中，均以高表达为主(64%，7/11；67%，6/9)，差异无统计学意义(P＞0.05)；49例垂体腺瘤中，6例出现SF1胞浆棕黄色颗粒状着色(3例生长激素细胞腺瘤，2例无激素分泌的腺瘤，1例促性腺激素细胞腺瘤)，见表1、图8；CK8在SF1阳性的垂体腺瘤中的高表达率(21%，5/24)明显低于SF1阴性的垂体腺瘤(92%，23/25)，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表1  SF1在垂体腺瘤中的表达  [n(%)]

项目	n	低表达	高表达	胞浆表达
促性腺激素细胞腺瘤(FSH/LH高表达)	11	2(18)	7(64)	1(9)
促性腺激素细胞腺瘤(FSH/LH低表达)	9	3(33)	6(67)	0
非促性腺激素细胞腺瘤
PRL腺瘤	7	0	0	0
GH腺瘤	3	0	0	3(100)
ACTH腺瘤	1	0	0	0
无激素分泌腺瘤	18	0	4(22)	2(11)
合计	49	5	17	6

表2  CK8在垂体腺瘤中的表达  [n(%)]

垂体腺瘤	n	阴性及低表达	高表达
SF1阳性	24	19(79)	5(21)
SF1阴性	25	2(8)	23(92)
合计	49	21	28

 

 

      SF1是由NR5A1基因编码生成，其对性腺发育及类固醇的生成有重要的调节作用^[11-12]，表达在垂体促性腺激素细胞、肾上腺皮质、性腺、脾脏、腹内侧下丘脑等部位^[13-14]。2017版WHO内分泌肿瘤分类中，对激素(FSH、LH、α-SU、PRL、GH、TSH、ACTH)的免疫组化检测成为垂体腺瘤分类的基础，但FSH/LH的免疫组化经常出现局灶或弱表达^[4]，使促性腺激素细胞腺瘤的病理诊断出现一定困难。

      我们的研究显示，SF1的表达不受FSH/LH表达强弱，甚至不表达的影响，在促性腺激素细胞腺瘤中有极高的敏感性和特异性。有研究显示，无激素分泌的腺瘤占垂体腺瘤的25.6%^[15]，将SF1用于分类后，可以将FSH、LH弱表达，甚至是不表达的无激素分泌腺瘤进一步分类，为垂体腺瘤的临床管理提供更确切的依据。

      近年研究显示，CK8在不同的垂体腺瘤中有不同的表达模式^[16-17]。本研究显示，CK8在大部分SF1阳性的腺瘤中为阴性或低表达，而在SF1阴性的腺瘤中为高表达，提示CK8阴性或低表达是促性腺激素细胞腺瘤的分子特征之一，可辅助用于垂体腺瘤的分类。

      垂体腺瘤的分类、肿瘤细胞的增生活性与预后有一定的相关性^[18-19]，但至今仍无可靠指标预测垂体腺瘤的生物学特性^[20-21]，只能在垂体腺瘤出现转移后才能确诊为垂体癌^[4，22-23]，延迟了患者的早期治疗。有研究显示，增加SF1剂量可以引起肾上腺皮质细胞增殖和肿瘤^[24]，其表达与肾上腺皮质癌的预后呈负相关^[8，25-26]。本研究发现，SF1的表达程度与FSH/LH的表达与否及表达程度无相关性。有研究显示，NR5A1基因突变可以导致SF1的表达部位由胞核转为胞浆^[27]。本研究中出现6例胞浆着色，特别是3例生长激素细胞腺瘤，全部出现胞浆着色。总之，SF1和CK8的免疫组化检测对垂体促性腺激素细胞腺瘤有较高的诊断价值，而SF1与垂体腺瘤预后间的关系及SF1胞浆表达的意义有待进一步研究。

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(收稿2018-01-15  修回2018-01-22)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：吴会芳，王俊宽，常佳，顾斌，冯怡锟，杨婉菁，张岩，胡桂明，陈琛，任景丽．类固醇生成因子1及细胞角蛋白8在垂体腺瘤中的表达及意义[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(4)：353-356.