中国人视神经脊髓炎的临床特征和诊断分析

李  杰  武文忠^△  任胜卫  范  珂  雷  祥

河南省眼科研究所，河南省立眼科医院，河南省人民医院，郑州大学人民医院，河南 郑州 450003

基金项目：河南省科技厅基础与前沿项目，编号：162300410235  

△通信作者：武文忠(1968-)，博士，主治医师。研究方向：神经病变，葡萄膜炎等。Email：w814w_cn@163.com

【摘要】  目的  观察中国人视神经脊髓炎的起病情况及临床特点，提高对该病的认识。方法  回顾性分析2012-01—2016-09河南省人民医院收治的56例视神经脊髓炎患者发病情况及临床表现、治疗结果，包括性别、年龄、诱因、疾病特征及实验室和影像学检查。结果  52例患者确诊为视神经脊髓炎，4例高度怀疑视神经脊髓炎；单次发病者24例，二次复发者14例，三次以上者18例；20例患者首发症状为眼部视神经炎，7例首发症状为四肢感觉或肌力异常，5例首发症状是呕吐或发热，剩余病例两者或三者同时出现。男女发病比例为11：45，年龄20～30岁者居多。具有眼部症状的患者中，双眼累及与单眼累及的比例为36：14；磁共振检查发现12例头颅异常改变，40例视神经异常改变，46例脊髓异常改变；实验室血清免疫指标异常者18例，NMO-IgG阳性者16例；我院首诊患者中视觉诱发电位检查异常35例，磁共振检查阳性26例。结论  视神经脊髓炎多见于女性，高发年龄为20～30岁，最常见的首发症状是双眼视神经炎，同时伴有脊髓病理体征，随病程进展绝大部分可符合视神经脊髓炎的诊断，视觉诱发电位较眼眶MRI具有更高敏感性，NMO-IgG阳性对其诊断及预后均有重要意义。

【关键词】  视神经脊髓炎；临床特点；早期诊断；AQP4；影像学检查

【中图分类号】  R744.5^＋2    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0361-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.092

LI Jie，WU Wenzhong，REN Shengwei，FAN Ke，LEI Xiang

Henan Institute of Ophthalmology，Henan Provincial Ophthalmology Hospital，Henan Province People's Hospital，People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China

【Abstract】  Objective  To observe the clinical feature of neuromyelitis optica，improve the understanding of the disease.Methods  The clinical data of 56 patients with NMO during January 2012 and September 2016 in Henan Province People's Hospital was collected，including sex，age，causes，clinic characteristics，laboratory examination，imaging features，and so on.Results  There were 52 confirmed cases and 4 suspected cases，in which 24 cases were attacked firstly，32 cases were relapse including 18 cases were more than two times.20 patients showed the initial symptom of optic neurititis，7 patients showed abnormal sensation and/or muscle strength，5 patients showed vomiting and/or fever，the remaining showed multiple symptom at the same time.The ratio of bilateral/unilateral was 36：14 and the ratio of male/female was 11：45，most of them are between the ages of 20 and 30 years.The MRI results showed brain was involved in 12 cases，optic nerves in 40 cases，and spinal cord in 46 cases.Abnormal humoral immune function was found in 18 patients.The positive anti-aquaporin-4 (AQP4) antibodies were detected in 16 cases.There were 42 cases with abnormal VEP (visual evoked potential) and 26 cases with abnormal Orbital MRI (Magnetic Resonance Imaging)．Conclusion  Neuromyelitis optica is more common in female patients with the age between 20-30 years.The most common initial symptom is bilateral optic neuritis，the vast majority of patients were associated with spinal cord pathological signs，most of them are accord with the criteria of NMO with the disease development.MRI was not as sensitive as VEP.The positive of anti-AQP4 antibodies are important both for the diagnosis and prognosis.

【Key words】  Neuromyelitis optica；Clinical characteristics；Early diagnosis；AQP4；Imaging examination

      视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)表现为急性视神经炎和横贯性脊髓炎，两者可同时或先后出现，长期被认为是多发性硬化的特殊类型，直至血清NMO-IgG特异性改变被发现，才明确地将两者分开，然而这并没有使视神经脊髓炎诊断变得容易^[1]。临床上视神经炎和脊髓炎的发病时间常常不一致，某些甚至间隔达数年，首发部位的症状、体征随着时间的延长，可以消退；虽然视神经脊髓炎谱系疾病概念的提出极大地丰富了对该病的认识，但是同时也带来了一些困扰：某些NMO-IgG阳性患者并不具有经典的NMO表型，而经典NMO表型的患者，NMO-IgG的检测可能阴性或者某一阶段呈阴性^[2]；因此，视神经脊髓炎的诊断依然并不容易；本研究回顾性分析了中国人视神经脊髓炎患者的临床资料，总结视神经脊髓炎的临床特点，旨在加深对该疾病的认识。

1．1  资料  收集河南省人民医院2012-01—2016-09住院收治的视神经脊髓炎患者。纳入标准：根据WINGERCHUK等^[3]2006 年提议的视神经脊髓炎诊断标准：(1) 必要条件：视神经炎；急性脊髓炎。(2) 支持条件：MRI显示长度≥3 个节段的脊髓病灶；头部MRI 检查不符合多发性硬化诊断标准；血清NMO-IgG 检测呈阳性反应。只要符合所有必要条件和3 条支持条件中的2 条，即诊断为NMO；此外，视神经炎或脊髓炎患者检测NMO-IgG阳性但不符合上述标准者为NMO疑似患者。

1．2  方法  总结纳入病例的临床特点，分析内容包括(1)一般情况：年龄、性别、诱因；(2)起病特征：首发症状、脊髓炎与视神经炎间隔时间、脊髓炎和视神经炎的症状特点、恢复情况等；(3)既往情况：复发情况、伴随疾病等；(4)眼科辅助检查：视觉诱发电位、静态阈值视野等；(5)影像学检查：头颅、眼眶、脊髓MRI；(6)实验室检查：血ESR、CRP、自身抗体、NMO-IgG(酶联免疫分析法) 等，脑脊液常规、生化及病原学检查等。

2．1  一般情况  本次符合纳入标准的NMO患者共56例，女45例，男11例，以青年发病较常见，平均(37.6±18.5)岁；女45例，男11例；10岁以下男女各2例；11～20岁男1例，女8例；21～30岁男2例，女14例；31～40岁男2例，女3例；41～50岁男1例，女8例；51～60岁男2例，女4例；60以上岁男1例，女6例。

      据病史记录及详细回访，单次发病者24例，再次发病者32例，包括二次复发者14例，三次以上者18例，间隔6周～28年，中位时间26个月；20例患者首发症状为眼部视神经炎，7例首发症状为四肢感觉或肌力异常，5例首发症状是呕吐或发热，剩余病例两者或三者同时出现；首发症状视神经炎者20例，首发症状脊髓炎者7例，首发症状脑干相关症状5例，同时合并以上两者或三者出现者16例，二次复发患者28例均同时合并以上两者或三者症状。

      52例患者确诊为视神经脊髓炎，剩余4例高度怀疑视神经脊髓炎，其中3例缺乏脊髓炎体征，1例视力尚未受累。既往史中存在桥本甲状腺炎1例，系统性红斑狼疮1例，干燥综合征2例。

2．2  脊髓炎临床特征  除疑似病例中的3例和最后区综合征中的2例外，患者病程中均出现四肢的感觉或运动异常，但累及范围及程度表现不一，包括腱反射亢进、肢体麻木无力、排便及行走困难。其中上肢功能异常者9例，下肢功能异常者24例，四肢均异常者16例，2例仅腱反射亢进。脊髓MRI检查显示：仅累及颈段13例，仅累及胸段8例，仅累及腰段0例，合并累及延髓＋颈部4例，合并累及颈部＋胸部19例，合并累及胸部＋腰部1例，表现为脊髓的长T₁、长T₂信号改变，局部脊髓肿胀，增强MRI可见节段性斑片状的异常强化区，少数首次发作可以小于2个椎体节段；部分复发患者表现为脊髓萎缩变细或空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T₂信号。头颅MRI检查显示：大脑累及12例，延髓累及1例。

      头颅MRI检查中，绝大多数患者头部MRI未见异常，7例非特异性多发性皮层下小病灶；2例额顶叶，放射冠区异常信号；1例胼胝体、基底节区异常信号；2例侧脑室后角周围异常信号及不均匀强化。

2．3  视神经炎临床特征  所有患者中视神经炎双眼发病者36例，占64.3%，其中双眼同时发病者(同一次住院中发作)29例，先后发病者7例，间隔时间均在半年内；单眼视神经炎患者共14 例，其中9例未受累眼视野检查提示中心暗点或生理盲点扩大，同时伴有视觉诱发电位表现为潜伏期延长和振幅降低；剩余6例未诉视力下降，其中5例视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)检查潜伏期延长，振幅下降。具有详细视力记录的39例病例中，首次发病时最低视力均降至指数以下，治疗后35例视力仍在0.1以下，其中无光感7例。

      42例患者首次发病时VEP显示：18例仅有潜伏期延长，21例潜伏期延长伴波幅下降，1例仅有波幅下降，2例波形消失。眼眶MRI检查显示急性期26例表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等。14例慢性期表现为视神经萎缩，形成双轨征。

2．4  实验室检测情况  56 例患者均行自身抗体谱检查，18 例患者自身抗体谱异常，其中抗核抗体阳性 13 例，抗细胞胞浆抗体阳性 3 例，抗 SSA抗体阳性 4 例。56例患者行血清 AQP4 抗体检测，检测出阳性16例。36 例患者行脑脊液检查，14 例脑脊液出现白细胞计数轻度增高，7 例脑脊液出现蛋白轻度增高，11 例脑脊液中 AQP4 抗体阳性，7 例脑脊液可见到寡克隆区带。

      视神经脊髓炎曾经被认为是多发性硬化的一种亚型，随着2004年血清AQP4抗体的发现，越来越显示其代表着一种独立的疾病^[4-6]。多发性硬化和视神经脊髓炎都存在急性视神经炎，然而病程及预后差异明显，治疗方案也有不同，因此早期诊断十分重要^[6]。本研究分析了56例视神经脊髓炎患者的临床特点，首先，年龄和性别方面，结果表明性别以女性多见，男女性别比约为4：1，与既往报道分布较为一致^[7]，与多发性硬化区分明显^[8]；年龄则以青壮年常见，平均37.6岁，与既往普遍报道的39岁相比^[9]，起病年龄较早，可能与近年来对NMO认识的加深和诊疗水平的提高有关，例如，许多以视神经炎为起始症状但全身体征不明显的疑似患者经过脊髓MRI或NMO-IgG检查后确诊为NMO；同时，随着儿童NMO报道越来越常见^[10]，发病年龄作为诊断依据与多发性硬化鉴别的地位正在降低。其次，首发症状方面，首发症状为急性视神经炎有20例(41.7%)，另12例(21%)患者并不是以视神经为首发症状，其中四肢感觉或运动异常的7例，呕吐或发热5例，剩余病例两者或三者同时出现，可见急性视神经病变是NMO最常见的体征，但是其他系统首次受累亦较常见。分析眼科就诊的患者，我们发现：患者往往强调视力下降而忽视全身症状的描述，部分患者由于脊髓炎症状不显著，可能仅仅表现为腱反射异常，眼科专科医师往往忽略了神经系统的检查，所以眼科医师应询问是否有相关的神经科病史，并仔细检查是否存在神经系统的体征，必要时需神经科医师会诊协助诊断。再次，视神经病变方面，统计的病例中，绝大多数患者视力最终低值在0.05以下，因此视神经病变是危害患者生命质量的最严重并发症之一，这也符合既往我们既往对视神经脊髓炎的认识^[11]。

      本次研究中，我院统计的NMO患者就诊科室依次为眼科，神经内科，儿科，急诊内科，资料收集中神经内科住院患者往往忽略视觉受损和变化的详细记录，因此需要加强与眼科的联合诊断与治疗；既往报道指出VEP，视野，OCT在诊断隐性NMO中有显著的意义^[12-14]，我们也发现部分视神经外体征的患者，起病初期视力未明显受累，但视觉诱发电位及视野检查已能显示轻度异常，因此，神经内科首诊的急性脊髓炎患者通过眼科辅助检查能早期诊断NMO。KRAMPLA等^[15]研究发现，病灶强化与药物治疗及检查窗口等有关；本次研究我们也发现视神经脊髓炎的脊髓病变主要位于中央管周围灰质，≥3个节段，但随病情演变和临床干预，长节段的融合性脊髓病灶可演变为非连续、斑片状病灶，可表现为小于3个椎体节段，不对称或孤立分布；这些特征增加了不典型病例的诊断难度，需要我们结合其他特征联合诊断。除视神经和脊髓损伤症状外，急性的延髓最后区综合征在国内NMO中较少报道，未引起充分的重视，KREMER^[16]统计发现最后区综合征最常见的是呕吐、呃逆、眼球运动障碍、瘙痒，其次是听力损失、面部麻痹、眩晕或前庭共济失调、三叉神经痛和其他颅神经症状。本次分析的56例病例中，也存在两例单纯的最后区综合征患者，首发症状表现为恶心，呕吐，病情迅速进展，甚至危及生命，最终依靠MRI表现和NMO抗体检测确诊，患者首诊于急诊内科，延长了确诊时间，因此值得引起重视。国外曾报道1例自身免疫性甲状腺炎并发恶心，呕吐，呃逆的患者未及时确诊失去最佳治疗时机，最终依靠NMO抗体和MRI表现才诊断为NMO^[17]。我们患者中也有1例存在桥本甲状腺炎病史，此外还有2例干燥综合征和1例系统性红斑狼疮的患者，可见全身免疫性疾病与NMO密切相关。

      视神经脊髓炎的诊断一直是困扰临床的难题，2006年WINGERCHUK^[3]提出了修订版的NMO诊断标准，较之以往，头部影像学损害不再作为NMO排除指标，此外，脑脊液成分的变化，免疫性疾病病史以及非特异性的免疫指标也不纳入标准中，本次研究中即沿用该标准；典型的NMO脑内病灶位于下丘脑、脑室旁及中脑导水管周围，与AQP-4分布丰富区相一致^[18-19]。本次研究中，我们观察到绝大多数患者头部MRI未见异常，少数脑室周围信号改变，而其他不典型表现较多见；此外，脑脊液的变化，包括总细胞增多或嗜中性增多以及寡克隆带的存在，并不具有特征性，然而脑脊液中NMO抗体的检测可能得到更高的阳性率^[20]；系统性自身免疫或存在的非特异性自身抗体在疾病的诊断中并不普遍，也不能有效指导诊断；另外，纵向的脊髓MRI病变是最广泛表现之一，客观存在最具特征性，但也受时间影响，发病初期典型的贯穿T₂加权病变在发病前几天可能没有完全表现出来，因此仍不能有效支持早期诊断；NMO-IgG阳性代表着一类区别于MS的视神经脊髓疾病具有显著的临床意义，国际NMO诊断协会因此提出了NMO谱系疾病的概念：血清NMO-IgG检测阳性患者具有临床表现和MRI改变或自身免疫疾病史即可归类为NMO谱系疾病，NMO-IgG阴性则需要更严格的标准^[21]。本研究发现NMO-IgG检测阳性16例，其中部分病例NMO-IgG滴度在疾病的不同阶段以及不同组织中存在差异，因此，NMO-IgG水平对NMO的病情诊断、急缓及预测疗效、预后具有深层的意义，正引起广泛的关注与争议^[22]。

      本研究对中国人群56例视神经脊髓炎的临床特点分析发现，视神经脊髓炎除具有女性易发、青壮年常见、双眼受累等特点外，最常见的首发症状是视神经炎，绝大部分同时伴有脊髓病理体征，脊髓炎症以累及颈髓和胸髓较常见，NMO-IgG阳性对其诊断及预后均有重要意义。然而，临床实践中部分患者初期临床表现变异较大，具有不完全性表型，因此神经内科与眼科联合诊治十分重要。

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(收稿2017-02-11  修回2017-11-20)

本文编辑：王喜梅