鼠神经生长因子注射头部运动区治疗痉挛型脑瘫临床观察

王  蕾  李燕梅^△

菏泽市立医院儿科，山东 菏泽 274000

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81070276)

△通信作者：李燕梅(1974-)，女，本科，副主任医师。研究方向：新生儿重症。Email：ppp999@126.com

【摘要】  目的  对比头部运动区注射鼠神经生长因子治疗痉挛性脑瘫的临床疗效及安全性。方法  纳入2013-06—2017-06就诊于菏泽市立医院儿科6个月～6岁的痉挛性脑瘫患儿150例，随机分为实验组和治疗组，所有患儿接受运动及综合康复治疗。实验组在对照组基础上进行鼠神经生长因子18 μg头部运动区注射，1次/d，10次为1个疗程，共进行3个疗程，每个疗程间隔10 d。观察2组粗大运动功能量表(GMFM-88)评分情况。结果  所有患者3个疗程后GMFM-88评分较治疗前显著提高，差异有统计学意义(P＜0.05)；实验组3个疗程后GMFM-88评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；实验组治疗后6个月～3岁患儿评分与＞3～6岁患儿比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论  鼠神经生长因子可有效改善6个月～6岁痉挛型脑瘫患儿的运动功能，值得临床推广。

【关键词】  鼠神经生长因子；痉挛型脑瘫；头部运动区；粗大运动功能量表(GMFM-88)；年龄段；运动训练；康复

【中图分类号】  R742.3    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0365-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.093

WANG Lei，LI Yanmei

Department of Pediatrics，Heze Municiple Hospital，Heze 274000，China Corresponding author：LI Yanmei，Email：ppp999@126.com

【Abstract】  Objective  To compare the efficacy and safety of injection of mouse nerve growth factor into the motor area of the head in the treatment of motor function in children with spastic cerebral palsy.Methods  This study included 150 spastic cerebral palsy children aged between 6 months and 6 years old，which were treated between June 2013 and June 2017 in Department of Pediatrics，Heze Municiple Hospital.All subjects were randomly divided into experimental group and control group as 1：1 paired-case control study，all patients received comprehensive rehabilitation treatment and exercise.Children in experimental group were given additional nerve growth factor 18μg injected in head exercise area on the basis of the control group for 3 courses，once a day，10 times for 1 course，each course had interval of 10 days.The gross motor function scale(GMFM-88)scores of two groups were observed and compared.Results  After 3 courses，the scores of GMFM-88 were significantly higher than those before treatment，and the difference was statistically significant (P＜0.05)．After 3 courses，the GMFM-88 score was significantly higher than that in the control group，and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05)．The GMFM-88 scores of children between 6 months to 3 years old and 3 to 6 years old children were statistically significant(P＞0.05)．Conclusion  The mouse nerve growth factor can effectively treat the motor function of children with spastic cerebral palsy from 6 months to 6 years old，the curative effect is remarkable and it is worthy of clinical application.

【Key words】  Mouse nerve growth factor；Spastic cerebral palsy；Head motor area；Gross motor function scale；Age；Exercise；Rehabilitation

      痉挛性脑瘫也称脑瘫，是指大脑在发育未完全成熟的情况下，受到各种因素影响所导致的非进行性损伤，最终导致患儿出现运动功能损伤和肢体姿势的无法自控^[1]。脑瘫的发生与产前护理水平、社会经济发展、环境和母体健康状况等多种因素相关，绝大多数脑瘫发生于妊娠发动至胎儿娩出的产中时期^[2]。痉挛性脑瘫是最为常见的类型 ^[3-4]。由于脑瘫是神经系统损伤导致的疾病，神经修复、脑神经营养、肌肉松弛和疏通活血是目前的研究热点^[5-6]。神经生长因子由于具有促进神经干细胞分化和生长发育的功效，对神经细胞具有明显的营养作用和保护作用，因此治疗神经系统损伤时具有显著的疗效^[7]。由于患儿年龄较小，神经细胞仍具有一定程度的干细胞活性，因此向中枢神经系统的运动神经元注射鼠神经生长因子治疗痉挛性脑瘫具有可行性^[8]。菏泽市立医院儿科自2013年对痉挛性脑瘫患儿注射鼠神经生长因子治疗，取得较良好的临床效果。

1．1  一般资料  纳入2013-06—2017-06菏泽市立医院儿科病房的痉挛性脑瘫患儿150例，采用前瞻性1∶1随机对照方法分为实验组和对照组各75例，男76例，女74例；年龄6个月～6岁；其中单瘫31例，偏瘫87例，多肢瘫32例；出生Apgar评分5～10分。2组年龄、性别、发病部位和Apgar评分对比差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

组别	n	年龄/岁	性别(男/女)	发病部位			Apgar评分(分)
				单瘫	偏瘫	多肢瘫
实验组	75	3.55±0.67	35/40	17	46	12	7.77±0.70
对照组	75	3.74±0.58	41/34	14	41	20	7.59±0.76
t/χ2值		-1.858	0.96	2.578	2.578		1.473
P值		0.065	0.207	0.276	0.276		0.143

1．2  纳入标准  纳入标准：(1)符合全国小儿脑瘫康复学术会议修订的痉挛型脑瘫诊断标准^[9]；(2)有肌张力增高、腱反射亢进、肢体运动笨拙、僵硬及不协调等症状；(3)胎儿无明显畸形或基因染色体变异；(4)自愿加入本研究并签署知情同意书。

1．3  治疗方案  所有患儿在家属的协助下接受综合康复治疗，以综合运动疗法为主，同时配合针灸、温热疗法，每周3次。实验组在此基础上给予鼠神经生长因子头部运动区注射。在高年资超声科医生进行B超引导，经前囟向大脑Brodman Ⅳ区域和Ⅳ区域注射鼠神经生长因子9 000 AU(18 μg，恩经复，厦门北大之路生物工程有限公司，批号：201200608)，每周1次。2组治疗1周为1个疗程，共进行3个疗程。

1．4  观察指标  治疗3个疗程后进行粗大运动功能量表(GMFM-88)评分^[10]，该量表包含30项，根据患儿对指定动作的完成程度评价为0～3分，0分为无法完成，3分为标准完成，记录治疗前后的总评分。

1．5  统计学分析  应用统计学软件SPSS 19.0(IBM，美国)进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间对比采用Student t检验；计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前与治疗3个疗程后的GMFM-88评分对比  治疗3个疗程后，2组GMFM-88评分均有明显提高，至第2疗程结束时，2组GMFM-88评分差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前与治疗3个疗程后GMFM-88评分对比  (x±s)

组别	n	治疗前	第1疗程结束	第2疗程结束	第3疗程结束
实验组	75	43.36±3.76	48.36±4.08	55.57±5.09	57.81±4.31
对照组	75	42.27±3.96	47.52±3.79	51.77±5.37	54.18±4.27
t值		1.725	1.294	4.442	5.172
P值		0.087	0.198	0.001	0.001

2．2  实验组治疗前后不同年龄段GMFM-88评分对比  月龄＞36个月及≤36个月患儿GMFM-88评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3  实验组不同年龄段患儿治疗前后GMFM-88评分对比  (x±s，分)

月龄	n	治疗前	治疗后
≤36个月	25	43.87±3.83	56.80±4.89
＞36个月	125	42.60±3.88	55.84±4.60
t值		1.51	0.908
P值		0.14	0.37

 3  讨论

      痉挛性脑瘫也称脑瘫，是指胎儿及婴幼儿时期大脑在发育未完全成熟的情况下，受到各种伤害引起的非进行性损伤，最终将导致患儿出现中枢性运动功能和肢体活动受限^[11]。多数患儿还会出现躯体感觉、认知、语言交流异常等问题，严重者可发生癫痫及肌肉骨骼问题。脑瘫的发病率为2.0‰～3.5‰，多与产前护理水平、社会经济发展、环境和母体健康状况等因素相关，如宫内感染及先天性发育异常^[12]；另外，绝大多数脑瘫发生于妊娠发动至胎儿娩出的产中时期，如早产、出生低体质量、胎窘、缺氧缺血性脑病、外伤及新生儿感染等问题^[13]。痉挛性脑瘫是最为常见的类型，主要的病损区域为大脑Brodman Ⅳ区域和Ⅳ区域，由于该区域是中枢神经系统锥体束的起始阶段，因此该区域的损伤多引起牵张反射增强，并导致肌张力增高的痉挛症状，临床表现为肢体的灵活性下降，关节僵硬，并出现腱反射亢进，严重影响患儿的生长发育和生活质量，给患儿的健康发展和家属的心理带来巨大的影响^[14]。

      目前在全球范围内，脑瘫仍无疗效显著的治疗方法，多以运动疗法为主，进行综合康复治疗，如肢体功能训练、语言训练等，同时联合电刺激、温热疗法和水疗法，疗程较长，且疗效不稳定，但尽早进行临床干预具有良好的效果^[15]。由于脑瘫是神经系统损伤导致的疾病，神经修复、脑神经营养、肌肉松弛和疏通活血是目前的研究热点，神经生长因子由于具有促进神经干细胞分化和生长发育的功效，对神经细胞具有明显的营养作用和保护作用，因此治疗神经系统损伤时具有显著的疗效。同时由于患儿的年龄较小，神经细胞仍具有一定程度的干细胞活性，因此向中枢神经系统的运动神经元注射鼠神经生长因子治疗痉挛性脑瘫具有可行性^[16]。

      鼠神经生长因子(mNGF)是目前临床上应用较广的生物活性制剂，来自于小鼠的下颌下腺，相对分子量26 500，由2条氨基酸肽链组成，与人类的神经生长因子具有较高的同源性和相似的生物活性，在中枢神经系统中起到促进神经细胞生长、分化、修复、再生及调节功能、蛋白表达的作用^[17]。当神经生长因子与中枢神经细胞结合时，神经细胞表面受体通过囊泡内吞形式将其转运至细胞内，从而激活细胞内第二信使，通过下游信号通路和级联反应最终发挥相关的生物学功能。

      动物实验发现，鼠神经生长因子对神经毒性物质引发的躯体运动系统损伤具有改善作用，不仅可以加速动作电位的幅度，更可以有效缩短神经肌肉接头处电位传导速度。通过对大鼠中枢和周围神经的病理切片检查发现，神经纤维数量和长度均出现显著增加，因此鼠神经生长因子治疗中枢神经系统损伤和周围神经病变都有良好的理论依据和动物实验证据支持，但对于鼠神经生长因子治疗脑瘫，国内相关报道较少^[18]。本研究发现，经3个疗程的治疗，神经生长因子注射治疗的患儿GMFM-88评分明显好于单纯的运动康复，同时疗效与患儿的年龄分布相关性不显著。目前研究认为，儿童神经系统发育速度最快的时间段是0～3岁，因此，治疗脑瘫时应遵循早发现、早干预、早治疗的原则，同时国内有研究报道鼠神经生长因子肌肉注射治疗对0～3岁的患儿疗效优于3岁以上患儿^[19]。本研究采用头部超声引导下的运动区治疗，可直接作用于中枢神经系统，无需经过肌肉吸收和血脑屏障转运。

      鼠神经生长因子属于生物制剂，费用较高，由于脑瘫治疗周期较长，因此其推广受到较大的限制^[20]。随着基因工程的发展，当人重组神经生长因子开始投入市场后，将使脑瘫和各类神经损伤患者受益。

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(收稿2017-09-16  修回2018-01-12)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：王蕾，李燕梅．鼠神经生长因子注射头部运动区治疗痉挛型脑瘫临床观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(4)：365-368.