一氧化氮吸入联合高频震荡通气对严重低氧血症新生儿预后的影响

郭  静  金  娟  孙慧清  张耀东  康文清^△

郑州大学附属儿童医院  河南省儿童医院  郑州儿童医院，河南 郑州 450000

基金项目：河南省科技发展计划(科技厅)，编号：112103210310

△通信作者：康文清，女，主任医师。研究方向：新生儿严重低氧性呼吸衰竭。Email：kwq_0608@163.com

【摘要】  目的  观察一氧化氮吸入(iNO)与高频振荡通气(HFOV)联用在新生儿严重低氧血症中的效果及对其神经发育和预后的影响。方法  将2015-03—2017-01于我院住院部收治的严重低氧血症新生儿150例纳为研究对象，并依据入院顺序单双号分为观察组(n＝75)及对照组(n＝75)。观察组给予HFOV联合iNO治疗，对照组由常频通气改为HFOV治疗。比较2组患儿疗效；测定并比较2组患儿治疗后血气指标和神经发育情况；统计并比较2组患儿预后情况。结果  观察组治疗有效率显著高于对照组(P＜0.05)。治疗后24 h至48 h，2组患儿PaO₂水平呈现逐渐升高趋势，PaCO₂水平呈现逐渐下降趋势(P＜0.05或P＜0.01)，且2组间差异显著(P＜0.01)，但pH值组间及治疗前后比较均无显著差异(P＞0.05)。观察组氧疗时间、机械通气时间显著短于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，但2组间气漏、肺出血、严重颅内出血情况比较无统计学差异(P＞0.05)。2组患儿出院后均经6个月随访，随访率100%，结果显示2组间患儿预后情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后观察组患儿行为能力、主动肌张力评分显著高于对照组(P＜0.05)，但一般状态、被动肌张力及原始反射评分2组间无差异(P＞0.05)。结论  对严重低氧血症患儿实施HFOV联合iNO治疗可明显改善其临床症状和氧合状态，对其神经发育和预后效果无明显影响，值得临床推广应用。

【关键词】  高频振荡通气；一氧化氮吸入；低氧血症；神经发育；预后；疗效

【中图分类号】  R722.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0386-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.098

GUO Jing，JIN Juan，SUN Huiqing，ZHANG Yaodong，KANG Wenqing

Children Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Children Hospital of Henan，Children Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the effect of inhaled nitric oxide (iNO) combined with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) on prognosis and neurodevelopment in neonates with severe hypoxemia.Methods  150 cases of severe hypoxemia in our hospital from March 2015 to January 2017 were enrolled in this study，all the children were divided into observation group (n＝75) and control group (n＝75) according to the order of admission.The children in observation group were treated with HFOV combined with iNO，patients in the control group were treated with HFOV.The curative effects of the 2 groups were compared.The blood gas index，nerve development and prognosis of the 2 groups were measured and compared.Results  The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P＜0.05).24 h to 48 h after treatment，the PaO2 levels of 2 groups showed increasing trend，the level of PaCO2 decreased gradually (P＜0.05 or P＜0.01)，and the difference between the 2 groups was significant (P＜0.01)，but the pH value between groups and before and after treatment showed no significant difference (P＞0.05)．The oxygen treatment time and the mechanical ventilation time of the observation group were significantly shorter than those of the control group (P＜0.05 or P＜0.01)，however，there was no significant difference in gas leakage，pulmonary hemorrhage and severe intracranial hemorrhage between the 2 groups (P＞0.05)．The 2 groups were followed up for 6 months after discharge，the follow-up rate was 100%，the results showed that there was no significant difference in prognosis between the 2 groups (P＞0.05)．After treatment，the scores of behavior and active muscle tone in the observation group were significantly higher than those in the control group (P＜0.05)，but general condition，passive muscle tension and original reflex scores were no difference between the 2 groups (P＞0.05)．Conclusion  The combination of HFOV and iNO can improve the clinical symptoms and oxygenation status of children with severe hypoxemia，and has no significant effect on neurodevelopment and prognosis，it is worthy of clinical application.

【Key words】  High frequency oscillatory ventilatio；Inhaled nitric oxide；Hypoxemia；Neurodevelopment；Prognosis；Curative effect

      新生儿低氧血症作为儿科发生呼吸障碍常见的一种表现，其是以呻吟、呼吸困难、发绀等为主要临床症状，研究发现，该病的主要致病原因为机体通气/换气中的任一环节出现紊乱或障碍，若未采取及时有效的手段进行干预，恢复患儿的氧合状态，则极有可能导致机体发生氧自由基集聚、代谢性酸中毒等，进一步损伤新生儿心、脑、肺等重要器官，甚者可造成新生儿发生慢性肺疾病或视网膜病变，对其自身生命安全和家庭生活产生严重威胁^[1-3]。现阶段，临床广泛使用持续气道正压通气进行治疗，但仍有部分重症新生儿临床疗效不佳。有报道称，一氧化氮吸入(iNO)可明显改善新生儿严重低氧血症的临床症状，但以往都是iNO联合常频通气治疗，对于iNO联合高频振荡通气(HFOV)治疗鲜有报道，且国内外远期疗效评价不一^[4-5]。

1．1  一般资料  将2015-03—2017-01于我院住院部收治的严重低氧血症新生儿150例纳为研究对象。纳入标准：(1)胎龄超过35周者；(2)常频通气吸入氧体积分数(FiO₂)超过0.8，平均呼吸道压(MAP)＞0.98 kPa，超过2 h出现氧饱和度(SpO₂)＜85%或氧合指数(OI)超过25者；(3)参与患儿家属已签署知情同意书者。排除标准：(1)重度颅内出血者；(2)存在多脏器功能衰竭者；(3)临床资料残缺者；(4)呼吸系统畸形者；(5)复杂型先天性心脏病者；(6)凝血功能异常者；(7)病情危重，不能存活者。本研究拟采用的研究方法及其过程均由我院医学伦理委员会批准同意。将所有入组患儿按照入院顺序单双号分为观察组(n＝75)及对照组(n＝75)。对照组中男37例，女38例，胎龄(37.1±1.5)周，常频通气时间(8.34±5.18)h，体质量(3 326±503)g，发病原因：重度窒息12例，胎粪吸入综合征23例，呼吸窘迫综合征16例，持续肺动脉高压15例，其他9例；观察组中男36例，女39例，胎龄(37.2±1.6)周，常频通气时间8.23±5.27h，体质量(3 311±504)g，发病原因：重度窒息10例，胎粪吸入综合征22例，呼吸窘迫综合征14例，持续肺动脉高压16例，其他13例。2组患儿的一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  方法  2组患儿均由常频通气改为HFOV，其中HFOV设置方法为：初次设置吸入氧浓度(FiO₂)参数为0.8～1.0，频率为8～12 Hz，吸气时间为33%，平均气道压(MAP)为15～30 cmH₂O，振幅大小为30～40 cmH₂O，以见到患儿胸廓振动显著为标准，      并可在胸片中看到右横膈第8.5～10后肋。依据每个患儿实际血气指标调整呼吸机参数。观察组患儿在此基础上联合iNO治疗：将专用质量控制仪连接至呼吸机供气通道近“Y”形管处，并于气道端安置NO/NO₂浓度检测仪。设置NO初始吸入水平且最高水平为20×10^-6，并维持经皮血氧饱和度(SpO₂)超过90%后缓慢下调FiO₂，并下调至0.6后，调节NO水平为5×10^-6。若SpO₂未有改善，则维持NO原水平；若NO水平维持5×10^-6，而SpO₂水平超过90%，则可以每隔6～12 h下调NO水平1×10^-6，直到停止NO，通常情况48～72 h后撤离NO。

1．3  观察指标及临床疗效判定  (1)比较2组患儿疗效；其中显效为治疗1 h后，患儿呻吟、呼吸困难及发绀等临床症状均已消失；有效为经过治疗1 h后，患儿呻吟、呼吸困难以及发绀等临床症状均有所改善；无效即为经过治疗1 h后，患儿临床症状未得到任何改善，甚者加重。有效率＝(显效＋有效)例数/总例数×100%。(2)测定并比较2组患儿血气指标变化，包括PaO₂、动脉血二氧化碳分压(PaCO₂)、PH值水平变化。(3)统计2组患儿6个月后预后情况，包括脑性瘫痪、视力障碍、听力障碍以及死亡例数。(4)采用神经发育行为量表(NBNA)评价2组患儿治疗后6个月神经发育情况，该量表分为行为能力、一般状态、主动肌张力、被动肌张力、原始反射5项，总分40分，分值越高，提示患儿神经发育越好。

1．4  统计学分析  运用SPSS 19.0软件对研究数据进行统计学分析，其中计量资料以均值±标准差(x±s)表示，组内和组间比较均采用t检验；计数资料采用百分比(%)表示，行χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组患儿疗效比较  观察组治疗有效率显著高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1  2组患儿疗效比较  [n(%)]

组别	n	显效	有效	无效	有效率
观察组	75	34(45.33)	38(50.67)	3(4.00)	72(96.00)
对照组	75	29(38.67)	36(48.00)	10(13.33)	65(86.67)
χ2值		0.684	0.107	4.024	4.024
P值		0.408	0.744	0.042	0.042

2.2  不同时间点2组患儿血气指标分析  治疗前2组患儿血气分析比较均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后24 h至48 h，2组患儿PaO₂水平呈现逐渐升高趋势，PaCO₂水平呈现逐渐下降趋势(P＜0.05或P＜0.01)，且2组间差异显著(P＜0.01)，但pH值组间及治疗前后比较均无显著差异(P＞0.05)。见表2。

表2  不同时间点2组患儿血气指标分析  (x±s)

指标	时间点	观察组(n＝75)	对照组(n＝75)	t值	P值
PaO2(mmHg)	治疗前	37.54±4.72	37.91±4.69	0.482	0.631
	治疗后24 h	52.14±4.33**	45.56±5.10**	8.518	0
	治疗后48 h	67.89±6.61**	55.24±6.19**	12.097	0
PaCO2(mmHg)	治疗前	68.55±6.73	68.57±6.78	0.018	0.986
	治疗后24 h	45.82±5.98**	66.29±5.30*	22.185	0
	治疗后48 h	38.96±4.32**	54.22±5.54**	18.812	0
pH值	治疗前	7.00±2.10	7.10±2.00	0.299	0.766
	治疗后24 h	7.20±2.30	7.40±2.30	0.532	0.595
	治疗后48 h	7.30±2.20	7.20±2.10	0.285	0.776

  注：与治疗前比较，^*P＜0.05或^**P＜0.01

2．3  2组早期疗效相关指标比较  观察组氧疗时间、机械通气时间显著短于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，但2组间气漏、肺出血、严重颅内出血情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

组别	n	氧疗时间(d)	机械通气时间(d)	气漏(n)	肺出血(n)	严重颅内出血(n)
观察组	75	8.13±2.27	6.67±3.29	4(5.33)	3(4.00)	1(1.33)
对照组	75	12.51±3.09	8.22±5.36	6(8.00)	4(5.33)	3(4.00)
χ2/t值		9.893	2.134	0.429	0.15	1.027
P值		0	0.034	0.512	0.699	0.311

2．4  2组预后情况比较  2组患儿出院后均经6个月随访，随访率100%，结果显示2组间患儿预后情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4  2组患儿预后比较  [n(%)]

组别	n	脑性瘫痪	听力障碍	视力障碍	死亡
观察组	75	2(4.44)	3(4.00)	2(2.67)	1(1.33)
对照组	75	4(13.33)	2(2.67)	3(4.00)	3(4.00)
χ2值		0.694	0.207	0.207	1.027
P值		0.405	0.549	0.649	0.311

2．5  2组治疗后神经发育情况比较  观察组患儿行为能力、主动肌张力评分显著高于对照组(P＜0.05)，但一般状态、被动肌张力及原始反射评分2组间无差异(P＞0.05)。见表5。

表5  2组患儿治疗后神经发育情况比较  (x±s)

组别	n	行为能力	一般状态	主动肌张力	被动肌张力	原始反射
观察组	75	11.59±2.63	6.02±0.07	7.84±0.39	7.93±0.31	6.10±0.08
对照组	75	10.74±2.11	6.01±0.08	7.01±0.40	7.91±0.29	6.09±0.10
t值		2.183	0.815	12.867	0.408	0.676
P值		0.031	0.417	0	0.684	0.5

 

      新生儿特别是对于部分早产儿，其呼吸中枢发育不完善，且气道狭窄，气道阻力明显增大，肺容量和功能残气量均较小，肺泡萎缩现象严重，使得患儿后期易发生低氧血症，病情重者可进展至呼吸衰竭^[6-7]。据临床报道，严重低氧血症新生儿常可见于重症肺炎、重度窒息等并发的肺动脉高压，且在7%～20%的生存者中会出现程度不一的后遗症^[8]。现阶段，临床通常以改善通气，合理氧疗，最大程度纠正低氧血症作为提高新生儿成活率，改善预后的重要手段。国内研究研究显示，常频通气的使用明显将严重低氧血症新生儿的成活率提高至70%，但该法对呼吸机通气条件具有较高的要求，并极易带来容量性及生物性肺损伤，进一步导致患儿心、脑发育障碍^[9]。

      NO属于内皮细胞舒血管因子，且iNO能够选择性的作用于机体肺内阻力性小血管，进而舒缓松弛血管平滑肌，最大程度降低肺血管阻力和肺动脉压的同时升高肺通气-灌流比例，促进机体血氧含量升高。国内外均有多中心随机/非随机试验表明，iNO可以改善严重低氧血症的足月或近足月新生儿的临床症状，安全可靠，但结果并未显示iNO对早产儿的影响^[10-11]。临床发生iNO治疗失败的常见原因是未有足够充分的肺充气为NO促使的血管扩张做好准备，而肺充气状态不佳、肺泡募集不足都可对iNO治疗造成影响。频率高，潮气量小，快速改善通气是HFOV的主要特点，其作用机制为通过高频活塞泵或者震荡隔膜片前后不断运动以产生大量震荡气流，进而把不超过解剖死腔的潮气量不停地送进送出于气道的一种通气方式。临床发现高频振荡机的振荡频率同人体肺脏的共振频率高度一致，以此有助于机体肺泡气体的交换，故HFOV高效可行的肺泡募集连同iNO治疗则可更好提高临床疗效。国外研究显示，iNO与HFOV联用相对于NO与常频通气联用，可更好改善患儿氧合水平，显著提高p_a(O₂)/FiO₂。本研究结果显示，观察组治疗有效率显著高于对照组，且治疗后24～48 h，2组患儿PaO₂水平呈现逐渐升高趋势，PaCO₂水平呈现逐渐下降趋势，且2组间差异显著^[12]。iNO治疗出现不良反应的主要原因为NO₂、MetHb的生成对机体凝血功能造成一定影响，加剧出血风险。但本研究对纳入病例进行严格筛选，治疗期间密切监测患儿状态变化，同时设置iNO最高吸入量不超过20×10^-6，本研究结果显示，观察组氧疗时间、机械通气时间显著短于对照组，但2组间气漏、肺出血、严重颅内出血情况比较无统计学差异。最近有研究表明，iNO能够扩张脑缺血区动脉，加快局部血流速度，对缺血后再灌注损伤和神经预后发挥积极作用，同时不会对正常脑血流造成影响^[13]。关于iNO治疗对神经发育的影响，医学界尚未有完全定论。有学者报道，iNO治疗组神经发育和患儿后期听力损伤情况无显著差异，且另有一项关于60例严重低氧血症新生儿的研究结果显示，患儿1岁时2组死亡、生长发育、听力障碍、视力障碍及脑性瘫痪发生率无统计学意义^[14-17]。关于iNO治疗对神经发育的影响，医学界尚未有完全定论^[18-19]。本研究结果表明，2组患儿出院后均经6个月随访，随访率100%，结果显示2组间患儿预后情况比较差异无统计学意义，且观察组患儿行为能力、主动肌张力评分显著高于对照组(P＜0.05)，但一般状态、被动肌张力及原始反射评分2组间无差异。说明iNO不会对患儿神经发育和预后造成影响，可能该研究结果同样本例数少、随访时间有关系，日后需对本研究开展大样本、长时间、多中心的研究，以观测iNO的具体影响作用机制。

      综上所述，对严重低氧血症患儿实施HFOV联合iNO治疗可明显改善其临床症状和氧合状态，且不会对机体神经发育和预后产生影响，效果确切，值得临床推广应用。

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(收稿2017-06-11  修回2017-11-26)

本文编辑：王喜梅