丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死患者临床观察

张  贇¹⁾  卢仁凯¹⁾  聂方华¹⁾  郭志松^2)△  曾  西³⁾

1)太康县人民医院神经内科，河南 太康 461400  2)河南省人民医院重症医学科，河南 郑州 450003  3)郑州大学第一附属医院康复科，河南 郑州 450052

基金项目：河南省教育厅科技攻关项目(14A320024)

△通信作者：郭志松，硕士，副主任医师。研究方向：脑血管病。Email：13203834360@163.com

【摘要】  目的  探讨丁苯酞氯化钠注射液对急性脑梗死患者神经功能、日常生活能力及血管内皮功能的影响。方法  选取146例急性脑梗死患者，采用随机数字表分为2组，对照组(n＝73)采取常规治疗，研究组(n＝73)在对照组的基础上加用丁苯酞氯化钠注射液，2组均治疗14 d为1个疗程，观察2组临床疗效。治疗前后评估2组神经功能缺损(NIHSS评分)及日常生活能力(ADL评分)情况，并对2组血管内皮功能[内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)]进行检测。结果  观察组临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(χ²＝7.69，P＜0.05)。治疗前2组NIHSS评分与ADL评分及ET-1与NO含量比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗14 d后，观察组NIHSS评分明显较对照组低，ADL评分较对照组高；观察组NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论  丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死，能够有效改善患者的内皮功能及神经功能缺损症状，提高日常生活活动能力，疗效显著，值得临床推广。

【关键词】  急性脑梗死；丁苯酞氯化钠注射液；内皮功能；神经功能；日常生活能力

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0420-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.107

ZHANG Yun¹⁾，LU Renkai¹⁾，NIE Fanghua¹⁾，GUO Zhisong²⁾，ZENG Xi³⁾

1)Department of Neurology，People’s Hospital of Taikang County，Taikang 461400，China；2)ICU of Henan Province People's Hospital，Zhengzhou 450003，China；3)Department of Rehabilitation，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】  Objective  To explore the effects of butylphthalide and sodium chloride injection on neurological function，daily living ability and vascular endothelial function in patients with acute cerebral infarction.Methods  A total of 146 patients with acute cerebral infarction were studied and were randomly divided into two groups.The control group (n＝73) received routine treatment.The study group (n＝73) was treated with butylphthalide and sodium chloride injection on the basis of the control group.Patients in the two groups were treated for 14 days a course and the clinical efficacy of two groups were observed.The neurological deficits (NIHSS scores) and activities of daily living (ADL scores) were assessed before and after treatment in the two groups.The vascular endothelial functions between the two groups were detected，such as endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO)．Results  The clinical efficacy of the observation group was obviously better than that of the control group，the difference was statistically significant (χ²＝7.69，P＜0.05)．Before treatment，there were no significant differences on NIHSS score and ADL score，ET-1 and NO contents between the two groups (P＞0.05)．After treatment of 14 days，NIHSS score of the observation group was significantly lower than that of the control group，and ADL score was higher than that of the control group；the level of NO in the observation group was higher than that of the control group，and the level of ET-1 was lower than that of the control group，the differences were statistically significant (P＜0.05)．Conclusion  Butylphthalide and sodium chloride injection in the treatment of acute cerebral infarction can effectively improve the endothelial function and neurological impairment symptoms，and improve the activities of daily living.The effect is remarkable.It is worthy of clinical promotion.

【Key words】  Acute cerebral infarction；Butylphthalide and sodium chloride injection；Endothelial function；Neurological function；Daily living ability

      随着我们居民生活水平的提高及生活方式的改变，脑血管的发病率逐年提高^[1]。其中脑梗死约占脑血管病的70%，致残及致死率均较高，严重危害我国居民的健康及生命安全，同时给家庭及社会带来巨大的负担^[2]。丁苯酞是首先从芹菜籽中提出的一种新型药物，研究表明，其可改善脑微循环，保护缺血状态下的神经细胞^[3]。本研究探讨丁苯酞氯化钠注射液对急性脑梗死患者神经功能、日常生活能力及血管内皮功能的影响，对太康县人民医院2014-01—2017-01收治的146例急性脑梗死患者进行分组对照研究，现报道如下。

1．1  研究对象  以我院2014-01—2016-06收治的146例急性脑梗死患者为研究对象，均经神经系统体格检查和MRI等影像学检查，有明显的定位神经系统体征，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》^[4]中急性脑梗死诊断标准。入组标准：(1)首次发病；(2)发病至入院不超过72 h；(3)不宜进行溶栓或手术治疗者；(4)美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分4～20分。排除标准：(1)既往有颅内出血、颅内占位、脑外伤或其他脑部疾病史者；(2)伴意识障碍的重度脑梗死患者；(3)短暂性脑缺血发作(TIA)患者；(4)有芹菜过敏史者；(5)合并心肝肾功能不全、严重免疫系统疾病、全身出血倾向、恶性肿瘤等。采用随机数字表法分为2组，对照组73例，男40例，女33例；年龄36～76岁，平均56.6岁；基础疾病：高血压56例，高脂血症42例，糖尿病34例；病灶部位：基底节区35例，额顶叶20例，其他18例。观察组73例，男41例，女32例；年龄38～79岁，平均57.2岁；基础疾病：高血压55例，高脂血症43例，糖尿病30例；病灶部位：基底节区38例，额顶叶22例，其他13例。2组年龄、性别比例、伴发基础疾病、病灶部位以及发病时间、入院NIHSS评分等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有患者对本研究知情同意并签字，且本研究经我院伦理委员会审核通过。

1．2  治疗方法  所有患者入院后接受常规治疗，包括控制血糖、降颅压、调脂、抑制血小板聚集、改善脑循环、营养脑神经、防治感染、保持水与电解质平衡以及对症支持治疗等。观察组在对照组的基础上加用丁苯酞氯化钠注射液(恩必普药业有限公司，国药准字号H20100041)静滴，100 mL/次，2次/d，持续治疗14 d为1个疗程。

1．3  观察指标  治疗前及治疗2周后，采集患者空腹外周静脉血5 mL，室温下低速(2 000 r/min)离心10 min后取上清液，保存于-70 ℃冰箱待测。一氧化氮(NO)含量采用硝酸还原酶法测定，内皮素-1(ET-1)含量采用放射免疫法测定。试剂盒均购于R&D公司，所有操作严格依据说明书进行。

      治疗前后评估神经功能缺损(NIHSS评分)及日常生活能力(ADL评分)情况。NIHSS评分项目包括意识水平、最佳凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调、感觉、最佳语言、构音障碍、消退和不注意。评分越高表示机体神经功能缺损越严重。ADL评分项目包括大便、小便、修饰、用厕、吃饭、转移、活动、穿衣、上楼梯、洗澡，总分共100分。日常生活能力正常：ADL评分100分；日常生活能力轻度损害：ADL评分61～99分；日常生活能力中度损害：ADL评分40～60分；日常生活能力重度损害：ADL评分＜40分；完全依赖：ADL评分0分。

1．4  疗效评价  临床疗效采用采用NIHSS评分减分率进行判定。(1)基本痊愈：NIHSS评分减分率91%～100%；(2)显效：NIHSS评分减分率46%～90%，病残程度1～3级；(3)有效：NIHSS评分减分率18%～45%；(4)无效：NIHSS评分减分率＜18%或NIHSS评分增加；(5)死亡。总有效率＝(基本痊愈＋显效＋有效)/总例数×100%。

1．5  统计学方法  运用统计学软件SPSS 19.0进行数据处理，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较行t检验，计数资料组间比较行χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组临床疗效比较  治疗14 d后，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ²＝7.69，P＜0.05)。见表1。

表1  2组临床疗效比较  [n(%)]

组别	n	基本痊愈	显效	有效	无效	死亡	总有效率/%
观察组	73	20(27.4)	32(43.8)	11(13.7)	9(12.3)	1(1.4)	86.3
对照组	73	14(19.2)	16(21.9)	17(23.3)	22(30.1)	4(5.5)	64.4

2.2  2组治疗前后NIHSS评分与ADL评分比较  2组治疗前NIHSS评分与ADL评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗14 d后，2组NIHSS评分与ADL评分均有改善，但观察组NIHSS评分明显较对照组低，ADL评分较对照组高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前后NIHSS评分与ADL评分比较  (x±s，分) 

组别	n	NIHSS评分			ADL评分
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
观察组	73	16.8±4.2	10.2±2.4		36.4±6.3	68.6±9.2
对照组	73	17.2±4.6	14.8±3.8		37.2±6.9	52.1±7.6

2．3  2组治疗前后NO、ET-1水平比较  治疗前2组NO、ET-1水平比较差异无统计学意义；治疗14 d后，2组NO、ET-1水平均有改善，观察组NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3  2组治疗前后NO、ET-1水平比较  (x±s)

组别	n	NO(mmol/L)			ET-1(pg/mL)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
观察组	73	39.1±7.8	64.4±9.1		98.4±22.2	56.2±12.8
对照组	73	40.2±8.0	48.9±8.4		99.6±24.6	70.6±14.2

      急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是脑血管发生急性血流障碍造成的突发性的局灶性脑功能障碍，最主要的临床表现为神经功能缺损症状^[5-6]。我国脑梗死患者呈逐年增加的态势，流行病学调查显示，我国每年新发脑卒中人数150万～200万，已占据导致我国人口死亡和残疾的疾病的首位，伴高血压、糖尿病等危险因素的中老年人为高危人群^[7-8]。脑梗死的病灶由中心的缺血坏死区和周围的缺血半暗带构成，脑梗死发生后，梗死灶的中心区神经元因无血流灌注即开始缺血、死亡，出现不可逆损伤，其周围的缺血半暗带尚有部分的血液供应，神经元还未达到不可修复的坏死程度，如不及时改善改区域的血流情况，纠正神经元的缺血状态，其也会出现缺血级联反应，如氧自由基过量生成、炎症反应，脑组织面临缺氧、缺血性坏死，最后发生缺血/再灌注损伤。因此，脑梗死的二级预防极为重要，而治疗的关键是改善血液循环，尽快恢复梗死区的血供，保护缺血半暗带，从而恢复神经元的功能。

      血管内皮功能受损和炎性反应通过多种机制参与急性脑梗死的发生发展，是导致急性脑梗死发病的两大重要促发因素，参与不稳定斑块的发生、演变及破裂，最后导致血栓形成。

      急性脑梗死的发生、发展与血管内皮功能失调密切相关，内皮细胞损伤是诱发ACI的重要环节。NO、ET-1、VEGF、CGRP均是典型的内皮功能指标，血管内皮损伤功能出现障碍时，NO、CGRP降低，ET-1、VEGF升高。NO是机体内最重要是舒血管因子，作用强而短效，由内皮细胞内的一氧化氮合酶(NOS)催化产生。其作用机制：(1)通过促进环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高松弛血管平滑肌，扩张血管；(2)NO具有抗氧自由基、稳定溶酶体膜和细胞膜的作用，从而增加血管的致密性，同时，其可抑制白细胞黏于内皮，抑制平滑肌细胞增殖，发挥抗动脉硬化的作用；(3)NO具有协同前列环素(PGI₂)拮抗血小板聚集的作用。ET-1是血管内皮细胞分泌的作用最强、持续时间最久的缩血管活性物质。ET-1可刺激血管平滑肌细胞增殖，从而损害内皮细胞的功能，进而加快动脉粥样硬化的形成和发展^[9]。NO与ET-1相互结合协同对血管的舒缩进行调节，一旦血管内皮功能受损，二者在血清中的含量也会发生改变。

      VEGF是一种血管内皮生长因子，通过增强血管内皮细胞囊泡小体、组织器等的活性^[10-11]，在调节脑血管通透性方面发挥着关键作用。VEGF与内皮细胞膜上的酪氨酸受体结合，刺激内皮细胞生长的表达，促进内皮细胞增殖与微血管的形成^[12]。CGRP是新近发现的具有强大舒血管作用的活性物质，且可增加血流量及正性肌力^[13-14]。

      丁苯酞又称芹菜甲素，化学名称为消旋-3-正丁基苯酞，分子式C₁₄H₁₂O₂，是由中国医学科学院药物研究所及石家庄制药集团有限公司共同研制的国家一类新药，已被《中国脑血管病防治指南》推荐应用于脑梗死急性期的治疗。丁苯酞的作用机制如下：(1)丁苯酞能够增加梗死部位脑组织的血流量，建立侧支循环，从而利于微循环的改善，缩小脑梗死的面积^[15]；(2)丁苯酞具有抗氧自由基的作用，通过阻止线粒体遭到破坏及脑细胞凋亡，提升缺血期脑细胞的呼吸链复合酶浓度，从而避免脑组织进一步受损，挽救缺血半暗带，减轻脑组织的缺血状态及脑水肿程度^[16]；(3)丁苯酞能够选择性抑制花生四烯酸及其代谢产物所介导的各种病理反应及炎性反应，减轻脑血管的收缩痉挛并抑制血小板的聚集，降低毛细血管的通透性，防止再灌注损伤^[2]；(4)丁苯酞可提高血管内皮一氧化氮的含量，抑制谷氨酸的释放，降低细胞内Ca^2＋浓度及花生四烯酸的水平，提高抗氧化酶活性^[17]；(5)丁苯酞能降低梗死区域脑组织脂质过氧化物的含量，减少氧自由基的生成，修复神经功能^[18]。

      本研究显示，治疗14 d后，观察组NIHSS评分明显较对照组低，ADL评分较对照组高；观察组NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组(P均＜0.05)，表明丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死，能够有效改善患者的内皮功能及神经功能缺损症状，提高日常生活活动能力。同时，观察总有效率明显高于对照组(P＜0.05)，表明丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死的临床疗效明显优于常规治疗。

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(收稿2017-04-15  修回2018-01-12)

本文编辑：夏保军