脑出血后水肿体积相关危险因素分析

王胜利¹⁾  富奇志²⁾

1)河南科技大学附属黄河医院，河南  三门峡 472000  2)河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471000

作者简介：王胜利(1983—)，主治医师，医学硕士。研究方向：脑血管病。Email：150568347@qq.com

【摘要】  目的  探讨脑出血后周围脑水肿严重程度与相关危险因素的关系。方法  前瞻性分析河南科技大学附属黄河三门峡医院2013-01—2015-12住院诊断为自发性脑出血患者共168例。收集上述病人的基本资料，包括姓名、性别、年龄、体重指数、吸烟史、出血部位、高血压史、糖尿病史、有无合并腔隙性梗死、有无合并脑白质疏松及严重程度，实验室指标包括血脂、CRP、胱抑素C。脑出血住院患者于发病当天、发病后24 h、72 h、7 d和14 d进行头部CT扫描，计算脑出血血肿体积及周围水肿体积，分析脑出血周围水肿体积的严重程度与相关危险因素的关系。结果   (1)168例入选的脑出血患者，发病当天脑出血平均体积(16.22±5.13)mL，随着发病时间延长，脑血肿体积逐渐缩小，水肿指数随时间延长逐渐增加，7 d时达最高峰，14 d下降明显。(2)对发病1周时水肿指数相关因素进行单因素分析结果显示：体重指数(P＝0.004)、高血压史及其程度(P＝0.021)、糖尿病史(P＝0.039)、CRP(P＝0.018)、脑白质病变(P＝0.008)对脑出血1周时幕上脑出血后周围水肿指数影响差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论  (1)脑出血后血肿周周围水肿严重程度随时间进展逐渐增加，7 d时达最高峰，之后逐渐下降。(2)脑出血1周时周围水肿严重程度与体质量指数、高血压病史、糖尿病病史、脑白质疏松严重程度、CRP相关。

【关键词】  脑出血；水肿体积；高血压；脑白质病变；危险因素

【中图分类号】  R743.34    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)06-0596-06  DOI：10.12083/SYSJ.2018.06.151

WANG Shengli¹⁾，FU Qizhi²⁾ 

1) Yellow River Hospital Affiliated of Henan University of Science and Technology，Sanmenxia 472000，China；2) First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Luoyang 471000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the relationships between the severity of brain edema after cerebral hemorrhage and related risk factors.Methods  168 patients diagnosed with spontaneous cerebral hemorrhage in the Huang He Sanmenxia Hospital affiliated to Henan Science and Technology University were enrolled in this prospective study.Basic information of these cases include name，sex，age，body mass index，smoking，hypertension history，diabetes history，lacunar cerebral infarction，leukoaraiosis，laboratory characteristics include lipids，CRP，Cystatin C were collected.CT scans were used to calculate edema volume 24h，72h，7d and 14d after onset of cerebral hemorrhage，the relationship between severity of brain edema and related risk factors were analyzed.Results  The average cerebral hemorrhage volume of the 168 patients was 16.22±5.13ml in the first 24h after symptom onset.Hemorrhage volume was reduced over time.swelling index gradually increased over time，reached the peak at 7d，dramatic declined after 14d.2.Single factor analysis on edema index related factors 1w after symptom onset showed that body mass index，history of hypertension (P＝0.021)，diabetes (P＝0.039)，CRP (P＝0.018)，cerebral white matter lesions (P＝0.008) influence edema index，the difference were statistically significant (P＜0.05)．Conclusion  Severity of edema around the hematoma after intracerebral hemorrhage depends on time course，reaches peak at 7d，then gradually reduce.2.Severity of edema around the hematoma 1w after onset is positively correlated with body mass index，hypertension，diabetes，severity of leukoaraiosis and CRP.

【Key words】  Cerebral hemorrhage；Edema volume；Hypertension；Leukoaraiosis；Risk factors

      脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)指原发于脑实质内的非创伤性出血，是一种引起高病死率和高残疾率的主要疾病^[1-2]。脑出血后脑水肿是影响患者预后的关键因素^[3]。本研究拟通过对脑出血后周围脑水肿的严重程度与相关危险因素关系的分析，探讨脑水肿的可能病理生理机制，正确指导医务人员遵循个体化原则，制定针对相关危险因素的管理策略，以有助于临床上更好地控制脑出血后脑水肿，改善脑出血后神经功能损害，降低致残率及致死率。

1．1  纳排标准  研究对象前瞻性研究分析河南科技大学附属黄河三门峡医院2013-01—2015-12住院诊断为自发性脑出血患者共168例。纳入标准：所有患者为我院神经内科住院首次诊断为脑出血患者，符合全国第4届脑血管病学术会议关于脑出血的诊断标准。排除标准：(1)原发性脑室出血，血肿破入脑室；(2)外伤性脑出血；(3)幕下出血；(4)蛛网膜下腔出血；(5)硬膜外及硬膜下血肿；(6)病情危重未行颅脑CT复查者，因病情需要行外科手术治疗者。

1．2  资料收集  收集上述病例病人的基本资料，包括姓名、性别、年龄、体重指数、吸烟史、出血部位及体积、高血压史、糖尿病史、有无合并腔隙性脑梗死、有无合并脑白质疏松及严重程度，实验室指标包括血脂、CRP、胱抑素C。计算入院时、发病24 h、72 h、1周、2周时的血肿体积、水肿体积及水肿指数。

1．2.1  部分相关因素定义：体重指数(BMI)：是指用身高和体质量的比例来估计身体的成分，计算方法为：BMI＝体质量(kg)/身高(m)²。参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》将BMI划分为低体质量：＜18.5 kg/m²，正常：18.5～23.9 kg/m²，超重：24.0～27.0 kg/m²，肥胖：≥28.0 kg/m²。

1．2.2  高血压史：为病情稳定时血压≥140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；或者既往有高血压史，目前正在使用降压药者；高血压分级：采用日常平均血压：患者及其直系陪伴家属或既往体检报告或既往就诊病历提供，取3次血压的平均值作为日常平均血压。根据人民卫生出版社《内科学》(第 8 版)将血压异常者归类为 3 级：1级：收缩压140～159 mmHg或舒张压90～99 mmHg；2级：收缩压160～179 mmHg或舒张压100～109 mmHg；3级：收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg。

1．2.3  糖尿病：为病情稳定后空腹血糖水平≥7.0 mmol/L；或者糖化血红蛋白水平＞6.5%；或者既往有糖尿病史，目前正在使用降糖药物或胰岛素者。

1．2.4  吸烟史：为既往吸烟≥3 支/d，持续＞1 a者。

1．2.5  血脂异常：根据中国血脂水平分层标准(2007)入院第2天空腹血清胆固醇≥5.18 mmol/L为升高；甘油三酯≥1.76 mmol/L为升高；低密度脂蛋白≥3.37 mmol/L为升高，任何一项升高者为血脂异常，三项均正常者为血脂正常。

1．2.6  脑白质病变程度评分：采用VSS 量表在入院时急诊头颅CT 上评价LA 的严重程度，该量表对3 个连续CT 断面的LA 严重程度进行分级，在中央沟的前区和后区分别评分(0 分：无病变，1 分：部分累及白质，2 分：侧脑室旁白质低密度融合并延伸到皮质下区)，2 个区的分数相加总分0～4 分。定义VSS＝0分为无LA，1～2 分为轻度LA，3～4 分为严重LA。由于在出血侧半球上LA 和血肿周围的水肿不易区别，为了避免分级偏倚，在出血半球的对侧进行评分，由2 位神经内科医师分别盲法完成。

1．2.7  胱抑素C(CysC)、CRP：测定研究对象均于清晨空腹采静脉血各3 mL，CysC 采用免疫比浊法，试剂由北京利德曼生物技术有限公司提供，设备为Beck-manman-Coulper生化分析仪。成人血清CysC水平的正常值为0.60～1.55 mg/L，＞1.55 mg/L为升高。hs-CRP 采用散射比浊法，由OMLZPO特定蛋白分析仪测定。其正常值为0～3 mg/L，＞3 mg/L为升高，指标测定及质控均由黄河医院检验科检验并出具检验报告完成。

1．2.8  血肿和水肿体积的测量方法：多田式公式法：取头颅CT上血肿病灶最大层面长轴为A、短轴为B，病灶所达的层面数×层厚度即层高C。即：V血肿＝A×B×C×π/6(mL)。其中层数的计算如下：血肿面积≥75%的层面为1层；血肿面积75%～25%的层面为1/2层，＜25%的层面不计。取血肿最大层面，用分规结合直尺量出血肿边缘的最大水肿宽度，精确到毫米。脑水肿指数采用脑出血周围水肿相对严重程度水肿指数(Edema index，EI)表达，避免了高血肿引起高水肿的影响。水肿指数定义为水肿体积与血肿体积的比值。公式为：EI＝V水肿/V血肿。

1．3  一般资料  共纳入所有于2013-01-01—2015-12-31入住河南科技大学附属黄河医院神经内科、发病至入院时间6 h、经头颅CT确诊的符合全国第4次脑血管病学术会议关于脑出血的诊断标准的幕上脑出血急性期患者168例。 年龄35～77(58.26±10.91)岁，≥60岁82例(48.8%)，＞60岁86例(51.2%)；男108例(64.3%)，女60例(35.7%)。体质量正常组108例(64.3%)，超重组52例(31.0%)，肥胖组4例(2.4%)，体质量过低组4例(2.4%)；有吸烟史80例(47.6%)，无吸烟史88例(52.4%)。 无高血压史52例(31.0%)，有高血压史116例(69%)，其中高血压1级64例(38.0%)，2级30例(17.9%)，3级22例(13.1%)；有糖尿病病史50例(29.8%)，无糖尿病病史118例(70.2%)；有腔隙性梗死48例(28.6%)，无腔隙性梗死120例(71.4%)；有白质脱髓鞘64例(66.4%)，其中分级轻度50例(29.8%)，重度14例(8.3%)，无白质脱髓鞘104例(61.9%)。基底节区出血132例(78.6%)，丘脑出血27例(20.1%)，脑叶出血10例(7.5%)；入院时血肿体积≤20 mL100例(59.5%)，＞20 mL 68例(40.5%)。CRP正常组128例(76.2%)，CRP升高组40例(23.8%)；胱抑素C正常组88例(52.4%)，胱抑素C升高组80例(47.6%)；血脂正常组90例(53.6%)，血脂升高组78例(46.4%)。

1．4  统计学分析  采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，取P＝0.05(双侧)作为统计学显著性界值。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，单因素分析采用Manne Whitney U检验：符合正态分布计量资料用均数±标准差( x±s)表示；不符合正态分布计量资料用四分位数间距(QR＝P75，P25)表示，其2组间比较采用Manne Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。对单因素分析中检出的统计学意义(P＜0.05)的因素进行二元Logistic回归，向前逐步法。

2．1  脑出血后灶周水肿随时间变化规律  脑出血后血肿体积随时间的变化逐渐缩小，水肿体积随时间的变化逐渐增大，7 d时达峰值，14 d时大部分水肿逐渐吸收，起病7 d时水肿体积可增大到血肿的2～4倍(表1、图1、图2)。

表1  脑出血后血肿体积、水肿体积、水肿指数随时间变化规律  ( x±s)  

分析指标	入院时	24 h	72 h	7 d	14 d
血肿体积	16.22±5.13	16.11±5.15	15.82±3.12	11.54±3.11	6.30±2.10
水肿体积	3.84±1.12	5.79±2.13	8.88±3.26	14.44±5.13	13.30±8.12
水肿指数	0.41±0.28	0.70±0.37	1.08±0.48	2.50±1.60	0.90±0.52

图1  不同时间段血肿体积及水肿体积的变化趋势                                                               图2  不同时间段水肿指数的变化趋势

      水肿指数随时间变化而变化，对所得数据进行重复测量方差分析发现，F＝401.2，P＜0.05，说明时间变化是水肿指数的影响因素，水肿指数随时间延长逐渐增加，7 d时达最高峰，14 d下降比较明显。进行不同时间点之间组间比较发现，7 d时水肿指数与入院时、24 h、72 h和14 d相比均差异具有统计学意义(P＜0.05)，而24 h水肿指数与72 h组间无差异，14 d与72 h组间水肿指数差异无统计学意义(P＞0.05)。

2．2  发病1周时影响水肿指数的相关因素分析  发病1周时水肿指数采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，不符合正态分布(P＝0.035)。

      单因素分析结果：2组间均数比较采用Manne Whitney U检验、多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；结果显示体重指数(P＝0.004)、高血压史及其程度(P＝0.021)、糖尿病史(P＝0.039)、CRP(P＝0.018)、脑白质病变(P＝0.008)对1周时幕上脑出血后周围水肿指数影响差异具有统计学意义(P＜0.05)(表2)。

      不同体重指数(BMI)1周时的水肿指数分析结果显示：肥胖组与体质量减轻组和正常组间差异具有统计学意义(P＜0.05)，但与超重组差异无统计学意义(P＞0.05)(表3、图3)，从水肿指数的均数可以看出，肥胖组的脑水肿指数较高。

      不同血压级别1周时的水肿指数分析结果为：血压正常组与1级组无差异，而与2级组和3级组差异有统计学意义(P＜0.05)，水肿指数逐渐升高。从水肿指数的均数可以看出，高血压2级和3级的水肿指数均数较其他2组高，提示脑水肿相对严重(表3，图4)。

      不同脑白质病变程度1周时的水肿指数分析结果为：正常、轻度、重度指数逐渐升高，正常组与轻度组和重度组差异统计学意义(P＜0.05)，轻度组和重度组间差异无统计学意义(P＞0.05)，提示脑白质病变病变可影响脑出血后1周时脑水肿严重程度(表3，图5)。

表2  发病1周时影响水肿指数单因素分析结果 

变量名	Manne Whitney U检验	Kruskal-Wallis H检验
性别	0.197
年龄	0.08
体重指数		0.004
高血压		0.021
糖尿病	0.039
吸烟	0.082
血肿部位		0.274
腔梗	0.681
脑白质疏松		0.008
血脂	0.986
CRP	0.018
胱抑素C	0.235
血肿体积	0.075

分类项	x±s	QR
体重指数
减轻组	1.68±0.39a	2.79
正常组	2.18±0.12a	1.96
肥胖组	3.05±0.28	3.68
超重组	2.75±0.45b	2.42
高血压分级
血压正常组	2.18±0.17	1.84
血压1级组	2.31±0.29c	2.10
血压2级组	2.66±0.18d	2.18
血压3级组	3.00±0.10d	3.00
脑白质疏松
正常组	1.97±0.11e	1.79
轻度组	3.21±0.19f	3.00
重度组	3.91±0.77g	4.00
CRP
正常组	2.08±0.10	1.90
升高组	3.84±0.31	3.30
糖尿病
有糖尿病组	2.89±0.23	2.50
无糖尿病组	2.33±0.14	1.99

注：肥胖组与a比较，P＜0.05；与b比较，P＞0.05；血压正常组与c比较，P＞0.05；与d比较，P＜0.05；e与f、g比较，P＜0.05；f与g比较，P＞0.05

  图3  不同体重指数（BMI）1周时的水肿指数分布               图4  不同血压级别1周时的水肿指数分布                    图5  不同白质病变程度1周时的水肿指数分布

      关于脑出血后脑水肿产生的机制研究目前尚不明确，多数学者认为：早期的水肿可能与凝血反应、血块回缩、凝血酶有关^[4-5]，晚期与血红蛋白的神经毒性和红细胞溶解有关^[6]。本研究显示，脑出血后血肿体积及其周围水肿是一个动态的过程，血肿体积随时间的变化逐渐缩小，水肿体积随时间的变化逐渐增大，但在14 d时大部分水肿逐渐吸收，发病1周时水肿体积可增大到血肿的2～4倍，而水肿指数可较好地反映这一变化过程。

      部分学者通过临床及动物实验研究证明肥胖可通增加过炎症反应参与脑出血后脑水肿的形成。有关学者通过动物实验发现^[7]，在肥胖动物中，急性脑出血后血肿周围局部急性应激状态可使中性粒细胞和血管内皮细胞间的相互作用增强，血管内皮细胞炎症因子的过度表达^[8]，如黏附因子-1及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的过度表达，过度表达MMP-9可选择性水解毛细血管壁基底膜，破坏血脑屏障的完整性，使血管通透性增加，使血浆蛋白、多种毒性物质及代谢产物进入脑内，引起炎性细胞浸润，加重脑水肿^[9]。

      组织形态学研究发现，显微镜下可见长期高血压患者血肿周围脑组织较为严重的小动脉硬化，血管壁发生较为严重的透明样变和纤维化，血管管壁增厚，组织间广泛渗血，透射电镜观察见小血管管壁结构破坏严重，血管周围发生空泡样变，血液成分大量外溢^[10]，这些血管结构方面的损害，成为脑出血和脑水肿发生发展过程中形态学改变的基础。长期、持续的高血压可引起脑小动脉发生玻璃样变，导致血管内径变小，血管狭窄，影响出血周围脑组织的血液供应，脑组织缺血后，低氧和能量代谢障碍、氧化应激、免疫机制、细胞凋亡等可引起神经元损害，加重脑水肿^[11]。因此长期高血压患者脑出血后引起的脑水肿较一般患者严重。早期强化降压可减轻脑出血后脑水肿^[12-13]。

      本研究发现有糖尿病病史的患者在脑出血后1周时脑水肿程度高于无糖尿病病史的患者。临床工作中我们发现，ICH 合并糖尿病的患者，预后相对较差，致死亡、残疾率升高，脑水肿较为严重，可能机制如下^[14-15]：(1)诱导生成自由基产物，破坏毛细血管的完整性，使血脑屏障的通透性增高，诱发脑水肿；(2)诱导产生缓激肽等生物活性物质，导致脑水肿形成和加重；(3)释放炎性介质，产生炎性反应，导致细胞凋亡、坏死的作用；(4)脑组织缺氧，细胞内钙超载，自由基、兴奋性氨基酸大量释放，Na-K-ATP酶活性抑制，诱导脑细胞凋亡，血脑屏障通透性增加，加重脑水肿；(5)血糖升高使无氧糖酵解增强，产生较多的乳酸，乳酸酸中毒，影响线粒体能量代谢，引起细胞能源耗竭。所以，在今后糖尿病合并脑出血的患者中，为减轻脑水肿的发生，我们应减少葡萄糖的摄入，严格控制血糖。

      脑出血后血肿周围组织早期可发生炎性反应^[16-17]，CRP是急性时相蛋白，是一种敏感的、非特异性的炎性反应标记物，激活和趋化炎症细胞并释放多种生物活性物质而促进炎症反应。近年来脑出血后血肿周围组织的炎症反应成为目前研究的热点。CASTILLO等^[18]研究发现脑出血后血肿周围组织局部脑血流下降，白介素-6、细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子等水平明显增高，激活和趋化炎症细胞并释放多种生物活性物质而促进炎症反应。同时严江涛等^[19]研究也发现，出血性脑卒中患者血CRP 水平显著升高。袁州等^[20-22]研究认为，脑出血患者血清CRP水平能反应病情严重程度及预后。王佳等^[23]研究认为，CRP水平与脑水肿体积呈正相关。将CRP 作为脑水肿与炎症反应程度的指标有助于脑出血患者病情严重程度和预后的判断，血清CRP 水平升高是脑出血患者病情严重的指标。

      脑白质病变是指在双侧脑室周围或白质区域大致对称的不规则的脱髓鞘病灶，它和脑卒中有着共同的血管危险因素^[24]。脑白质病变区域的脑血流量下降可以影响血肿周围区域神经元的再生^[25]。组织病理学显示，脑白质病变区域存在海绵状改变和组织疏松，血管间隙增大，脑组织密度降低^[26]。脑出血后周围水肿使血管通透性增高，使得更多的组织间液渗入脑白质疏松区域，导致脑出血灶周水肿体积增大。

      本研究经过统计学分析结果发现体重指数、高血压史、糖尿病病史、脑白质病变、CRP对灶周水肿严重程度有明显的影响，临床治疗脑水肿时要结合体重指数、高血压史、糖尿病病史、脑白质病变、CRP等因素综合考虑。

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(收稿2017-03-12  修回2018-02-28)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：王胜利，富奇志．脑出血后水肿体积相关危险因素分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(6)：596-601.