P300和MoCA评估丙戊酸钠治疗后癫痫患者认知功能的短期变化对比

余  娟  袁良津^△  王  雷

安徽医科大学附属安庆医院神经内科，安徽 安庆 246003

作者简介：余娟，Email：352401562@qq.com

△通信作者：袁良津，Email：aqslylj@126.com

【摘要】  目的  应用P300和MoCA量表观察症状性癫痫患者接受单药丙戊酸钠治疗前后认知功能的改变。方法  对30例首诊的拟行丙戊酸钠单药治疗的症状性癫痫患者(实验组)和30例正常健康体检者(对照组)分别进行事件相关电位P300、MoCA量表测定，并对实验组单药口服丙戊酸钠3个月后、6个月后再次进行P300、MoCA量表复查。结果  治疗前实验组MoCA评分为(26.00±1.17)分，对照组为(28.60±1.33)分，实验组MoCA评分较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前实验组P300潜伏期(424.03±45.98)ms，对照组P300潜伏期(319.83±12.70)ms，实验组P300潜伏期较对照组长，差异有统计学意义(P＜0.05)。经丙戊酸钠单药治疗3个月后，实验组MoCA评分(26.40±1.17)分，与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)；实验组P300潜伏期为(397.87±42.87)ms，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。经丙戊酸钠治疗6个月后，实验组MoCA评分为(27.33±1.03)分，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)；实验组P300潜伏期为(367.50±33.80)ms，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结论  症状性癫痫患者存在认知功能障碍，口服丙戊酸钠可改善认知功能，且P300潜伏期较MoCA量表能更早反映癫痫患者短期认知功能变化。

【关键词】  癫痫；P300；MoCA；认知功能；丙戊酸钠

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)19-2109-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.460

Comparative of short-term changes in cognitive function in patients with epilepsy treated with sodium valproate by P300 and MoCA

YU Juan，YUAN Liangjin，WANG Lei

Department of Neurology，the Affiliated Anqing Hospital of Anhui Medical University，Anqing 246003，China

【Abstract】  Objective  P300 and MoCA scales were used to observe changes in cognitive function in patients with symptomatic epilepsy before and after treatment with single-agent sodium valproate.Methods  The event-related potentials P300 and MoCA were measured in 30 patients with symptomatic epilepsy (experimental group) and 30 normal healthy subjects (control group) who were treated with sodium valproate monotherapy for the first time.The experimental group was given a single drug oral sodium valproate for 3 months，and after 6 months，the P300 and MoCA scales were reviewed again.Results  The MoCA score of the experimental group before treatment was (26.00±1.17)，and the MoCA score of the control group was (28.60±1.33)．The MoCA score of the experimental group before treatment was lower than that of the control group，and the difference was statistically significant (P＜0.05)．The P300 incubation period (424.03±45.98) ms in the experimental group and the P300 incubation period (319.83±12.70) ms in the control group before treatment.The P300 latency of the experimental group was longer than that of the control group，and the difference was statistically significant (P＜0.05)．After 3 months of treatment with sodium valproate monotherapy，the MoCA score (26.40±1.17) of the experimental group was not significantly different from that before treatment (P＞0.05)；the incubation period of the experimental group was (397.87±42.87) ms，The difference before treatment was statistically significant (P＜0.05)．After 6 months of treatment with sodium valproate，the MoCA score of the experimental group was (27.33±1.03)，which was statistically significant (P＜0.01)．The incubation period of the experimental group was (367.50±33.80) ms.The difference was statistically significant (P＜0.01)．Conclusion  Patients with symptomatic epilepsy have cognitive dysfunction.Oral sodium valproate can improve cognitive function，and the P300 latency can reflect the short-term cognitive function changes of patients with epilepsy earlier than the MoCA scale.

【Key words】  Epilepsy；P300；MoCA；Cognitive function；Sodium valproate

      癫痫是一种由脑部神经元过度放电引起临床发作的慢性疾病，我国约有900万癫痫患者。癫痫的药物治疗在临床中占有十分重要地位，据相关资料统计，使用丙戊酸钠单药治疗者达39.9%^[1]。药物治疗为癫痫患者的首选方法，大部分患者正规治疗可以完全控制发作，但长期癫痫发作及药物本身给患者造成一定的认知功能障碍。癫痫患者认知功能障碍严重影响其正常的生活、工作和学习^[2-3]。因此，早期发现癫痫患者存在的认知功能障碍并及早干预尤为重要。P300反映信息处理过程，如注意、刺激分析、判断及决策，其被视为是评定认知功能的一项客观而敏感的工具^[4-5]。由于P300操作简单、成本低、无侵袭性，为癫痫患者治疗过程中提供了良好的测量工具。MoCA量表适用于轻度认知障碍的癫痫患者^[6-7]，由于抗癫痫药物主要影响注意力、警觉力、精神运动速度，进而影响记忆力等其他的认知功能^[8-9]，因此，可将MoCA作为癫痫患者认知功能损害的筛查工具^[10]。本研究主要观察P300及MoCA量表对症状性癫痫患者接受丙戊酸钠单药治疗前后认知功能的改变。

1．1  研究对象  所有受试者由神经专科医师评估，包括病史、神经体检、实验室检查、MoCA量表评估，纳入30例症状性癫痫患者及30名对照人员。实验组对象来源于2016-10—2017-12安徽医科大学附属安庆医院神经内科门诊及住院的症状性癫痫患者，既往无使用抗癫痫药物史。癫痫诊断符合国际抗癫痫联盟1989年癫痫和癫痫综合征的分类标准。实验组纳入标准：(1)临床发作病史、影像学表现或典型的EEG上的痫样放电提示症状性癫痫；(2)就诊时未抗癫痫治疗；(3)能配合神经电生理及量表检查。排除标准：伴心肝肾等系统疾患、服用其他影响认知功能的药物、合并神经变性疾病或其他原因导致认知功能改变的患者，或因各种因素无法配合完成神经电生理及心理学检查的患者。对照组来源于同期门诊健康体检者，无神经系统或精神系统疾病史。2组受试者均为右利手，有读写能力，研究者与2组研究对象监护人或其本人就年治疗总费用、治疗依从性与治疗的近远期效果、所用药物与各评估工具的详细说明约谈商定并达成共识，签订知情同意书。在此基础上实施单一丙戊酸钠口服药物治疗，定期进行认知评估量表及神经电生理学评定。

1．2  观察方法  所有受试者入组时均进行P300及MoCA量表检测。实验组予以丙戊酸钠缓释片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格0.5 g/片]治疗，最初剂量0.5 g/d，症状能控制者保持原剂量，症状未能控制者，剂量加至1.0 g/d，并在治疗的第3个月及第6个月复测P300及MoCA量表，期间密切随访。MoCA^[11]评分标准：满分30分，≥26分为正常，对于受教育年限≤12 a者加1分。P300检测：采用丹麦产丹迪Keypoint型肌电图/诱发电位仪进行测定，听觉事件相关电位检测采用Oddball刺激模式，EEG检测电极放置参照国际10-20系统。患者置于一减噪检测室内，舒坐于椅子上，室内暗光。通过耳机给予纯音听觉刺激，强度80 dB。听觉刺激包括1 000 Hz标准刺激及2 000 Hz靶刺激组成，刺激间歇时间预先设定，波动于1～2 s。标准刺激约占84.62%，靶刺激约占15.38%，两种刺激随机播放。要求受试者发现靶刺激后尽快用右手拇指按旁边的按钮。记录靶刺激引起的P300的潜伏期(ms)及波幅(μV)。检查所有反应时间＞1.4 s的靶刺激，对非靶刺激的反应均从结果中排除，对靶刺激反应错误率＞20%则结果作废。P300波取自250～500 ms间最大正向波。每例重复2次，取平均值。

1．3  统计学分析  采用SPSS 24.0统计软件包，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，采用F检验，P＜0.05为差异均有统计学意义。

2．1  2组MoCA分值及P300检查结果比较  治疗前实验组MoCA评分较对照组低，实验组口服药物前存在认知功能障碍，差异有统计学意义(P＜0.01)。实验组较对照组P300潜伏期延长，差异有统计学意义( P＜0.01)。丙戊酸钠单药治疗3个月后，实验组MoCA评分、P300潜伏期治疗前后比较差异均有统计学意义(分别为P＝0.550、P＜0.05)。丙戊酸钠治疗6个月后，实验组MoCA评分、P300潜伏期治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

Table 1  Comparison of the basic data between the 2 groups 

组别	n	年龄/岁	男性[n(%)]	受教育年限(a)	吸烟[n(%)]	长期饮酒[n(%)]	睡眠障碍[n(%)]
对照组	30	36.4±11.1	14(46.7)	9.0±3.3	6(20.0)	5(16.7)	4(13.3)
实验组	30	35.3±11.6	17(56.7)	9.2±2.8	4(13.3)	2(6.7)	7(23.3)
P值		0.718	0.438	0.736	0.488	0.228	0.317

组别	n	观察时间	MoCA评分	P300潜伏期(ms)	P300波幅(μV)
对照组	30	治疗前	28.60±1.33	319.83±12.70	12.41±3.63
实验组	30	治疗前	26.00±1.17	424.03±45.98	11.77±3.05
		治疗后3个月	26.40±1.13	397.87±42.87	11.86±3.75
		治疗后6个月	27.33±1.03	367.50±33.80	10.99±3.33

2．2  随访结果  在6个月的随访中，仅1例服药初期出现胃纳差反应，症状自行好转，余受试者未出现明显不良反应，实验组所有受试者均完成随访，未出现脱落。

      癫痫是神经科常见疾病之一，癫痫患者生活质量通常较低，影响其生活质量的因素包括癫痫本身、合并心理疾病(如焦虑、抑郁)以及认知障碍等。30%～40%的癫痫患者存在认知功能障碍^[12-13]，控制癫痫发作是目前治疗的主要目标。由于合并社会、心理及认知障碍问题，癫痫完全控制的患者生活质量仍不佳。因此，早期发现并干预癫痫患者早期认知功能障碍尤为重要。而药物对癫痫患者认知功能的改变存在两种不同的影响：一方面，减少癫痫发作频率从而改善认知；另一方面，药物本身导致认知功能下降^[14]。

      丙戊酸钠是广泛使用的抗癫痫药物^[15]。据统计，癫痫患者使用丙戊酸钠单药治疗者达39.9%^[1]，故本研究选取丙戊酸钠单药治疗作为对实验组的干预措施，有助于指导临床医师用药。为排除其他药物因素干扰，要求实验组患者既往无使用抗癫痫药物史，故入选患者均为初次癫痫发作，且明确为症状性癫痫患者。

      ERPs是神经心理学研究中重要的工具，反映皮层神经电活动。ERP-P300是一评估认知功能的工具，P300潜伏期延长可作为临床预测早期认知减退的依据^[16-18]。P300具有以下特点：对大脑电活动的监测有足够敏感性，没有创伤，低成本，可重复测量，不受教育程度、年龄、主观意识的影响^[19]。听觉性P300也存在一定的缺点，如对受试者听力有一定的要求，听觉诱发电位早期外源性感知电位的影响因素多和结果稳定性差^[20]。P300检查耗时较长，检查后期产生听觉疲劳，影响反应时间。MoCA量表由NASREDDINE等^[21]通过研制并经实验证实，MoCA量表对于轻度认知功能损害具有高特异性和敏感性，且是易理解、可操作性强的认知筛查工具，对认知功能障碍的灵敏性和特异性较高。研究发现，MoCA量表适用于于轻度认知障碍的癫痫患者，可将MoCA作为癫痫患者认知功能损害的筛查工具，从而为其认知功能损害的早期预防打下基础^[22-23]。但MoCA也有一定的限制：适用人群受限，对文化水平有要求；对受试者的身体健康状况有要求，如视力、肢体灵活程度，这些都可能造成结果误差；MoCA记忆力测定中，有些名词源于国外，对中国人来说比较陌生，也会影响测试结果；测试时间较长，受主观影响较大。由于P300及MoCA量表对认知功能的检测均有利弊，且两者一定程度上可弥补对方的不足，故本试验中将两者联合作为观测方法。

      本研究表明，未经药物治疗的症状性癫痫患者P300潜伏期较对照组延长，MoCA分值降低，表明其存在认知功能障碍。经丙戊酸钠治疗随访后，癫痫患者P300潜伏期及MoCA量表评估均有改善，且P300潜伏期在第3个月时即出现改善，而MoCA分值至第6个月时才出现改善，提示P300潜伏期更能较早反映癫痫患者短期认知功能变化。

      本研究也存在以下不足：(1)本试验为单中心观察性研究，样本数量有限，有待于扩大样本量继续观察；(2)由于研究中要求受试者必须具有一定的读写能力以配合完成试验，而临床实践中可能存在更多的无读写能力的癫痫患者，这部分患者可能存在更为严重的认知功能障碍；对于这部分患者，单药丙戊酸钠治疗如何影响其认知功能无法给出解答，可通过单独的P300进行研究；(3)本研究中入组的癫痫患者既往无抗癫痫药物史，入组时多为初次发作，其认知功能损害相对较轻，故对于癫痫发作病程长、发作频繁的癫痫患者，丙戊酸钠如何影响其认知功能，本试验无法给出解答。

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(收稿2018-06-26  修回2018-07-22)

本文责编：夏保军

本文引用信息：余娟，袁良津，王雷．P300和MoCA评估丙戊酸钠治疗后癫痫患者认知功能的短期变化对比[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(19)：2109-2113.DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.460

Reference information：YU Juan，YUAN Liangjin，WANG Lei.Comparative of short-term changes in cognitive function in patients with epilepsy treated with sodium valproate by P300 and MoCA[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(19)：2109-2113.DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.460