坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑的疗效比较

刘  星¹⁾  孙美珍^2)△

1)山西医科大学，山西 太原 030001  2)山西医科大学第一医院神经内科，山西 太原 030001

基金项目：山西省留学人员管理委员会办公室科研资助项目，编号：2008-52

△通信作者：孙美珍(1964－)，女，博士，教授。研究方向：癫痫。Email：sunmeizhen213@126.com

【摘要】  目的  坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑的疗效及安全性比较。方法  将山西医科大学第一医院门诊及住院部收治的癫痫共病焦虑患者53例随机分为2组，在常规抗癫痫药物治疗基础上，A组26例给予枸橼酸坦度螺酮 10 mg，3次/d，口服；B组27例给予乌灵胶囊 3粒，3次/d，口服。2组疗程均为12周。分别于治疗后4周、8周、12周随访汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)分值变化、癫痫发作情况来比较两种药物的疗效。分别于治疗前及治疗后12周行肝功、肾功、血常规等实验室检查来评估两种药物的安全性。结果  (1)抗焦虑效果比较：A、B 2组治疗4周、8周、12周后HAMA评分均较治疗前下降(P＜0.05)，2组抗焦虑效果于治疗4周、8周、12周后组间比较无显著差异(P＞0.05)。(2)发作频率比较：2组治疗12周后发作频率均较治疗前减少，差异有统计学意义(P＜0.05)；在治疗12周后发作频率组间比较无显著差异(P＞0.05)。(3)不良反应比较：A组于治疗后8周出现头晕1例，B组于治疗后4周、8周分别出现便秘1例、胃肠道不适1例，发生率分别为3.85%、3.70%、3.70%，差异无统计学意义(P＞0.05)。(4)多因素Logistic回归分析显示，给予抗焦虑治疗12周后女性发生焦虑的可能性大于男性，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论  (1)枸橼酸坦度螺酮与乌灵胶囊均可改善癫痫共病焦虑患者的焦虑及缓解癫痫发作频率，两者间效果比较无明显差别，安全性均良好；(2)女性可能是影响抗焦虑效果的因素。

【关键词】  癫痫；焦虑；坦度螺酮；乌灵胶囊；发作频率

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)07-0712-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.07.179

LIU Xing¹⁾，SUN Meizhen²⁾

1) Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2) Department of Neurology，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】  Objective  To compare the efficacy and safety of tandospirone and Wuling capsules in the treatment of epileptic patients with anxiety.Methods  Fifty-three patients with epilepsy and anxiety were randomly divided into two groups.Group A：On the basis of routine antiepileptic therapy，26 patients were given Andospirone，10mg，3 times/ day，oral.Group B：  27 cases were given Wuling capsule，3 pills 3 times/ day，oral.The course of treatment in both groups was 12 weeks.HAMA and seizure frequency were tested at 4 weeks，8 weeks and 12 weeks after treatment to compare the efficacy of the two drugs.Liver and kidney function and routine blood test were tested before and 12 weeks after treatment to compare the side effect of two drugs.Results  1) 4 weeks，8 weeks and 12 weeks after the treatment，the HAMA scores of both groups were significantly lower than those before treatment (P＜0.05)．There were no significant difference in the effect of anti-anxiety among patients (P＞0.05)；2)12 weeks after the treatment，the seizure frequency both in group A and group B were significantly lower than that before (P＜0.05)．There was no significant difference between two groups in the seizure frequency (P＜0.05)；3) There was no difference in side effects of two groups(P＞0.05)；4)Multivariate Logistic Regression analysis showed that 12 weeks after anti-anxiety therapy，the incidence of anxiety in females was higher than that in males (P＞0.05)．Conclusion  (1) Andospirone and Wuling capsule can improve the anxiety and reduce the frequency of epilepsy in the patients with epilepsy and anxiety.(2) Female may be a factor that influences the effect of anti-anxiety.

【Key words】  Epilepsy；Anxiety；Andospirone；Wuling capsules；Seizure frequency

      癫痫做为神经内科的多发病，据统计，国内有900余万癫痫患者，国内流行病学调查显示，其中共病焦虑约28.5%，共病抑郁障碍约43.5%^[1]。CRAMER等^[2]研究发现，50%的癫痫病人都会并存有情感障碍，其中出现焦虑、抑郁者甚多，患病率明显高于正常人。焦虑是一种生理和心理的异常状态，长期的焦虑会带来严重的不良后果。

      已有相关研究表明，癫痫与焦虑的发病机制均与神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)有关^[3-6]。坦度螺酮作为新一代5-HT1A受体激动剂，其治疗癫痫共病焦虑症有较好疗效，同时可使癫痫发作频率降低^[7]。乌灵胶囊作为一种目前应用广泛的中成药，多中心随机双盲对照研究表明其治疗癫痫共病焦虑或抑郁状态也具有较好疗效^[8]。目前临床试验中有关于坦度螺酮、乌灵胶囊对癫痫共病焦虑患者抗焦虑效果的研究，但尚缺乏两者效果的比较研究。因此，本文比较坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑患者的抗焦虑及抗癫痫疗效。

1．1  研究对象  选取2016-11—2017-11山西医科大学第一医院神经内科门诊及住院部满足纳入及排除标准的癫痫共病焦虑患者为研究对象。所有入组患者均经本人同意并签署知情同意书。共入组56例患者，随机分为坦度螺酮组(A组)与乌灵胶囊组(B组)，试验过程中A组失访1例，自行停药1例(因价格贵)，B组失访1例，最终有53例纳入临床研究，其中A组26例，B组27例。均衡性检验显示2组间性别、年龄、婚姻状况、癫痫病程、HAMA分值等均衡可比(P＞0.05)。见表1。

组别	男/女	年龄/岁	已婚/未婚	癫痫病程	HAMA
A组	11月15日	44.31±15.10	7月19日	7.46±5.13	15.54±1.99
B组	12月15日	39.89±17.04	6月19日	7.07±7.94	14.70±2.63
P值	0.49	0.55	0.36	0.43	0.5

1．2  纳入标准  (1)年龄18岁以上，性别不限；(2)临床及辅助检查脑电图表现符合国际抗癫痫联盟(ILAE，1981年)癫痫发作分类的诊断标准；(3)服用抗癫痫药物种类类似或相同且入组后稳定药物剂量，入组前药物剂量稳定1个月以上；(4)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)≥14分；(5)病史1 a以上；(6)近2周未服用任何抗焦虑及抗精神类药物；(7)同意进入试验研究并签署知情同意书。

1．3  排除标准  (1)非痫性发作、癫痫持续状态；(2)既往有焦虑或抑郁等精神病病史或家族史，有严重进行性神经系统疾病；(3)临床化验异常且有临床意义，如严重心、肝、肾、肺等相关系统疾病；(4)妊娠期或哺乳期妇女及有药物过敏者；(5)近期有服用单胺氧化酶抑制剂及其他抗焦虑药物。

1．4.1  给药方法：A、B 2组在接受常规抗癫痫药物治疗基础上分别给予坦度螺酮(希德，枸橼酸坦度螺酮片10 mg，3次/d，口服)与乌灵胶囊(佐力，乌灵胶囊3粒，3次/d，口服)，治疗周期均为12周。

1．4.2  效果评估：①抗焦虑效果评估：随访治疗后4周、8周、12周HAMA分值变化；②抗癫痫效果评估：随访治疗后4周、8周、12周癫痫发作频率变化。

1．4.3  观察指标：①分别于治疗前及治疗后4周、8周、12周行HAMA评分并进行记录；②分别于治疗前及治疗后4周、8周、12周记录癫痫发作次数的改变，同时观察患者生命体征及有无明显不适主诉；③治疗前及治疗后12周行肝功、肾功、血常规等检验。

1．5  统计学方法  采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，计数资料以率(%)表示，比较基线时使用均衡性检验，治疗前后焦虑评分比较采用重复测量方差分析，癫痫发作频率为非正态分布，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，抗焦虑效果与一些影响因素之间的关系使用概率型非线性Logistic回归分析，检验水准采用a＝0.05，双侧检验。

2．1  2组治疗4周、8周、12周后抗焦虑效果比较  A、B 2组治疗4周、8周、12周后HAMA的分值变化均较治疗前下降，但组间比较无明显差异(P＞0.05)。见图1、表2。

表2  2组不同时间段HAMA评分比较  (x±s，分) 

组别	n	治疗前	4周	8周	12周
A组	26	15.54±1.99	12.65±1.89	10.54±2.37	8.27±2.33
B组	27	14.70±2.63	12.04±2.78	10.22±2.65	7.67±2.59
P值		0.5	0.35	0.52	0.46
t值		1.3	0.94	0.46	0.89

图1  2组治疗前后HAMA评分比较 

2．2  2组治疗12周后抗癫痫效果比较  A、B2组治疗12周后发作频率(次数/月)均较治疗前减少，差异有统计学意义(A组：Z＝－3.035，P＝0.002；B组：Z＝－3.404，P＝0.001)。见表3。2组治疗前及治疗12周后发作频率组间比较差异无统计学意义(治疗前：Z＝－0.597，P＝0.550；12周后：Z＝－0.232，P＝0.861)。见表4。

表3  2组组内发作频率比较  [M(P25，P75)] 

组别	n	治疗前	12周	Z值	P值
A组	26	2，6	0，4	-3.035	0.002
B组	27	2，5.5	1，3	-3.404	0.001

表4  2组组间发作频率比较  [M(P25，P75)] 

组别	n	治疗前	12周
A组	26	2，6	0，4
B组	27	2，5.5	1，3
Z值		-0.597	-0.232
P值		0.55	0.816

2．3  抗焦虑治疗12周后影响治疗效果的单因素分析  治疗12周后，以HAMA评分值14分作为分界，≥14分作为实验组，＜14分作为对照组评估可能对抗焦虑效果影响的分子因素，结果显示，性别间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，女性可能是影响抗焦虑效果的影响因素。学历、籍贯、收入、癫痫病程、口服药物等方面无明显差异。见表5。

表5  治疗12周后治疗效果影响单因素分析  [n(%)] 

变量	≥14分	＜14分	χ2值	P值
男	10(43.4)	13(56.5)
女	23(76.7)	7(23.3)	5.64	0.02

2．4  抗焦虑治疗12周后影响治疗效果的多因素分析  给予抗焦虑治疗12周后，以HAMA评分值(≥14分及＜14分)作为因变量，将相关可能影响到焦虑治疗效果的单因素代入 Logistic回归方程进行多因素非条件逐步Logistic回归分析，结果显示：性别可能是影响焦虑疗效的因素，其中女性较男性给予抗焦虑治疗12周后发生HAMA评分值≥14分的风险更高(P＜0.05)。见表6。

表6  治疗12周后治疗效果影响多因素分析 

参数	B	Wald	SE	Exp(B)	P值	95%CI
性别(女)	-1.73	3.88	0.88	0.18	0.049	0.03～0.99

2．5  不良反应  治疗过程中坦度螺酮组(A组)出现头晕1例，乌灵胶囊组(B组)出现便秘、胃部不适各1例，发生率分别为3.85%、3.70%、3.70%。患者不良反应症状均较轻，通过改善服药习惯及心理安慰后，上述症状均较前明显好转，治疗12周后未见肝功、肾功等检验异常指标，2组均未发生严重不良事件。

      近年来，癫痫共病焦虑、抑郁患者在逐年增加，同时癫痫共病焦虑、抑郁的研究也受到关注。研究发现在癫痫患者中出现焦虑、抑郁者发病率明显高于正常人群^[9]。反复的癫痫发作及长期的情感障碍会严重影响患者的生活质量。本文就癫痫共病焦虑患者分别给予坦度螺酮与乌灵胶囊，结果显示两种药物均可起到很好的抗焦虑及减少癫痫发作频率的作用，两种药物之间效果比较无明显差别，且无明显不良反应。

      坦度螺酮作为一种新型的5-HT1A受体激动剂，改善焦虑的效果明显^[10-12]，同时对癫痫共病焦虑、抑郁疗效确切^[7，13]。可能与5-HT是癫痫与焦虑共同的发病机制有关^[3]。本研究给予26例癫痫共病焦虑患者坦度螺酮，随访4周、8周、12周后焦虑评分(12.65±1.89、10.54±2.37、8.27±2.33)较治疗前(15.54±1.99)下降，差异有统计学意义，结果显示坦度螺酮能较好的改善癫痫共病焦虑患者的焦虑症状，与王颖等^[7，13]的研究结果相似。

      乌灵胶囊是由珍贵真菌类药材-乌灵菌精制而成，是目前应用广泛的抗焦虑、抑郁中成药，其中含有多种氨基酸、维生素、多糖等成份，如GABA(γ-aminobutyric acid，GABA)、GLU(glutamic acid，GLU)等，临床试验提示其对焦虑、抑郁的改善效果好^[14-15]。同时随机双盲药物对照研究表明乌灵胶囊对改善伴有焦虑、抑郁状态的癫痫患者的情感障碍效果确切^[9，16]。本研究对27例癫痫共病焦虑患者使用乌灵胶囊治疗4周、8周、12周后，也发现乌灵胶囊对癫痫共病焦虑患者的症状改善明显，随访4周、8周、12周后HAMA评分(12.04±2.78、10.22±2.65、7.67±2.59)较治疗前(14.70±2.63)明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。

      目前有坦度螺酮、乌灵胶囊与其他药物的临床对比研究，但尚缺乏两种药物之间效果比较的研究。本文通过癫痫共病焦虑患者在原有癫痫口服药物不改变的基础上给予坦度螺酮与乌灵胶囊治疗，评估两种药物改善焦虑症状的疗效。本文结果显示，治疗4周、8周、12周后服用坦度螺酮与乌灵胶囊均较治疗前HAMA-14评分下降，但组间比较无明显差别。表明乌灵胶囊与坦度螺酮均能较好改善癫痫共病焦虑患者的焦虑状态。可能是由于癫痫与焦虑有共同的发病基础，如5-HT与γ-氨基丁酸，坦度螺酮作为5-HT1A受体激动剂能增加5-HT的作用，进而发挥抗焦虑作用，而乌灵胶囊中的乌灵菌中的某些成分可使脑内的γ-氨基丁酸等成分含量发生变化，进而发挥抗焦虑作用。因此，坦度螺酮及乌灵胶囊均可作为癫痫合并焦虑患者的抗焦虑治疗药物。

      坦度螺酮与乌灵胶囊在改善癫痫患者焦虑症状的同时也可减少癫痫发作的频率^[7，9，13]。同时在癫痫大鼠模型实验中乌灵菌能缓解大鼠的认知障碍及使戊四氮的点燃过程延迟^[17]。本文结果显示，治疗12周后两种药物均不同程度改善癫痫的发作频率，抗癫痫效果比较无明显差别，但乌灵胶囊可减少癫痫发作频率，与彭伟锋等^[16]研究结果无明显差异，这也说明两种药物对癫痫发作加重的风险较小。单因素分析及多因素Logistic回归分析结果显示，性别可能是影响抗焦虑效果的影响因素，女性患者在治疗过程中出现HAMA评分≥14分的可能性更大，与相关研究^[18-20]结果相一致。这可能与女性患者心思缜密、社会地位、婚姻状况、家庭幸福度、职业、收入等因素有关。

      本研究中2种药物均未出现严重不良事件，既往研究也显示，坦度螺酮会出现头晕症状，乌灵胶囊会出现消化系统症状^[21-22]。本文2组药物不良反应在改为餐后服药及给予心理疏导后缓解，考虑可能与癫痫共病焦虑患者本身的焦虑症状有关，因此坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑患者安全有效。

      综上，坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑患者的焦虑症状及抗癫痫均效果明确、安全性良好，同时女性可能是影响到抗焦虑效果的因素之一，需要得到关注。本研究也存在一些不足之处，在未来的研究中需要增加病例数及延长随访周期以更准确的评估坦度螺酮与乌灵胶囊的效果。

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(收稿2018-01-05  修回2018-03-02)

本文编辑：张喜民

本文引用信息：刘星，孙美珍．坦度螺酮与乌灵胶囊治疗癫痫共病焦虑的疗效比较[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(7)：712-716.