脑干出血保守治疗早期强化降压的临床研究

申  哲  赵亚超  肖铮铮  杨晋生  李  涛  范  波^△

河南科技大学第一附属医院神经外科，河南 洛阳 471003

基金项目：国家级自然科学基金，编号：U1404822

△通信作者：范波(1966—)，医学博士，主任医师，神经外科主任。研究方向：脑脊髓病变的显微手术治疗。Email：lyfanbo@126.com

作者简介：申哲(1987—)，医学硕士，医师。研究方向：脑血管疾病的治疗。Email：494129543@qq.com

【摘要】  目的  探讨脑干出血患者早期强化降压治疗的安全性及有效性。方法  选择我院2012—2017年收治的脑干出血患者，分为对照组和观察组。对照组采取常规保守治疗。观察组在常规保守治疗的基础上采取早期强化降压治疗(24 h内控制收缩压110～129 mmHg)。观察24 h后患者血肿扩大情况，并评估3个月后患者的预后。结果  对照组患者8例发生血肿增大，发生率34.8%。观察组3例出现血肿增大，发生率15.8%，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组与对照组患者3个月的病死率与致残率无明显差异(P＞0.05)。结论  脑干出血患者早期强化降压治疗是安全有效的，可降低患者血肿增大的发生率，建议进一步的研究加以证实。

【关键词】  脑干出血；早期强化降压治疗；血肿增大；预后；高血压

【中图分类号】  R743.34    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)07-0722-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.07.181

SHEN Zhe，ZHAO Yachao，XIAO Zhengzheng，YANG Jinsheng，LI Tao，FAN Bo

Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Luoyang 471003，China

【Abstract】  Objective  To investigate the safety and efficacy of early intensive blood pressure lowering for brain stem hemorrhage patients with conservative treatment.Methods  Patients in our hospital with brain stem hemorrhage during 2012 to 2017 were enrolled in this study and divided into two groups.The control group was treated with conventional conservative treatment.The observation group was treated with early intensive blood pressure lowering(keeping SBP at 110-129mmHg in the early 24h) in conservative therapy.The hematomas were rescanned in 24 hours and outcomes for patients were evaluated in 3 months.Results  In the control group，the hematoma enlargement occurred in 8 cases，and the incidence was 15.8%.In the observation group 3 cases was detected hematoma increase，and the incidence was 15.8%.The difference was statistically significant (P＜0.05)，While there was no statistical difference in 3 months outcome，including mortality and morbidity，between the two groups(P＞0.05)．Conclusion  Early intensive blood pressure lowering for patients with brain stem hemorrhage is safe and effective，which can reduce the incidence of hematoma enlargement.Further research is suggested to validate this conclusion.

【Key words】  Brain stem hemorrhage；Early intensive blood pressure lowering；Hematoma enlargement；Outcome；Hypertension

      脑干出血是高血压脑出血(hypertensive intra-cerebral hemorrhage，HICH)的常见类型，其起病急骤、病情凶险、预后极差，是神经内、外科常见的急危重症。有文献报道脑干出血病死率高达 23.5%，然而仍有34.3%患者可获得痊愈^[1]。尽管近些年来对于脑干出血的显微外科手术治疗在不断的开展和推广，但是保守治疗仍然是主要的治疗方案^[2]。尤其是对于＜5 mL的血肿，保守治疗是绝对的适应症。在保守治疗期间脑出血患者血压的控制一直是学术界争论的焦点问题。2016年急性脑出血降压治疗(antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrh-age Ⅱ，ATACH2)的研究结果推荐高血压脑出血患者行超早期强化降压，使收缩压降至140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)^[3]。但是对于脑干出血的患者没有给出特别的区分和亚组分析。针对这一问题，我们开展了这项单中心的临床研究，试图探究对于脑干出血患者保守治疗急性期的更为合适的血压水平，以降低患者的病死率和病残率。

1．1  对象与方法  选择2012-10—2015-08我院神经外科收治的脑干出血患者为对照组，采取常规保守治疗。2015-09—2017-08我院神经外科收治的脑干出血患者为观察组。观察组患者在常规保守治疗的基础上全部采取早期强化降压治疗。入院后对所有患者的出血量及病情严重程度进行评估。出血量按照头颅CT血肿估算公式计算，即血肿最大径长×宽×高/2。病情严重程度依据格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)给予评价。入院24 h后复查头颅CT检查，再次评估出血量及血肿扩大情况，出血量增加40%以上认为是血肿增大。出现血肿增加达到手术指征者给予手术治疗，无手术指征者继续保守治疗。所有患者均随访3个月，并对3月后的患者预后情况使用格拉斯哥预后评分量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)做出评价。

      病例入组标准为：(1)头颅CT检查证实的脑干出血患者。(2)出血量＜5 mL。(3)患者24 h内采取保守治疗方案。(4)无其他严重的全身性疾病。(5)病例随访3个月无失访。

      病例排除标准为：(1)脑干出血量＞5 mL。(2)24 h内接受手术治疗。(3)平素口服阿司匹林、氯吡格雷、华法林等抗血小板、抗凝药物。(4)罹患血液病或既往有血凝异常患者。(5)有严重的器官功能衰竭危及生命者。(6)失访者。

      常规保守治疗包括入院后行心电、血压、呼吸监护，严密观察意识、瞳孔变化。控制血压，口服或静脉应用降压药物，使收缩压波动于140～160 mmHg(入院后血压收缩压低于140 mmHg者不予降压处理)。保持呼吸道通畅，给予脱水、利尿、止血、镇静、神经营养、维持水电解质平衡等。防治肺部感染、应激性溃疡等并发症，中枢性高热者给予冬眠低温治疗。

      早期强化降压方案：在常规保守治疗基础上强化降压治疗。24 h内应用硝苯地平片口服、硝普钠静脉泵入等措施维持收缩压(systolic blood pressure，SBP)范围110～129 mmHg，24 h后恢复常规保守治疗，调整降压药物应用维持收缩压140～160 mmHg水平。

      最终对照组共纳入患者23例，其中男15例，女8例；年龄35～73(47.2±4.5)岁。观察组共纳入19例，其中男8例，女11例；年龄42～77(53.2±5.8)岁。对照组平均出血量为(2.8±1.5)mL，观察组平均出血量(3.0±1.3)mL，2组患者的出血量比较差异无统计学意义(P＞0.05)。根据格拉斯哥昏迷评分评价2组患者入院时的病情严重程度，2组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

1．2  统计学方法  应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理及分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组患者24 h后血肿增大情况比较  24 h后对照组患者平均出血量为(3.7±1.8)mL，23例其中8例出现血肿增大，发生率34.8%。8例患者中1例血肿增大＞5 mL行颞下入路脑干血肿清除术，2例患者出血破入脑室行侧脑室外引流术。24 h后观察组患者平均出血量为(3.2±1.2)mL，19例患者中3例出现血肿增大，其中仅1例患者出血增大破入脑室行侧脑室外引流术。观察组血肿增大的发生率为15.8%，2组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

组别	n	入院时血肿量	入院24 h血肿量	血肿增大例数	血肿增大发生率/%	P值
对照组	23	2.8±1.5	3.7±1.8	8	34.8	＜0.05
观察组	19	3.0±1.3	3.2±1.2	3	15.8

2．2  2组患者3个月预后比较  连续随访3个月，应用GOS评分评价患者预后。2组患者比较病死率、致残率差异无统计学意义(P＞0.05)。2组患者3个月的预后差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2  2组间3个月预后情况比较  [n(%)] 

组别	n	死亡	植物生存	重度残疾	轻度残疾	恢复良好
对照组	23	5(21.7)	6(26.1)	4(17.4)	3(13.0)	5(21.7)
观察组	19	3(15.8)	4(21.0)	6(31.6)	2(10.5)	4(21.0)

      高血压脑出血是神经科的常见疾病，且近年来脑出血的患者呈现出明显的年轻化趋势^[4]。而脑干出血又是高血压脑出血中预后最差、病死率最高的类型，严重威胁着人们的生命健康。脑出血的病因包括血管动脉壁中层发育缺陷、动脉硬化和高血压是脑出血的三个重要因素。其中高血压是导致脑出血的最重要的独立危险因素^[5]。

      脑出血的损伤机制包括：(1)原发性损伤：主要为血肿对脑组织的直接损伤。(2)继发性损伤：包括血肿周围缺血、脑水肿、脑积水、癫痫发作、血压升高导致脑灌注改变等诸多方面。近年来关于血液本身“毒性”作用的学说逐渐被认同，高浓度血红蛋白对神经元有明确的毒性作用^[6]。而血肿占位效应影响局部脑循环、血肿内血管活性物质(如肾上腺素)释放、颅内压升高等因素均可造成脑出血后血肿周围脑组织血流的下降，从而造成继发损伤。对于脑干出血而言，血肿对脑干组织的挤压，造成脑干轴向扭曲或纵向移位^[7]造成原发性损伤。同时，血肿的急性膨胀，压迫周围脑干组织，导致水肿和缺血，进一步造成严重的继发性损伤，导致患者严重的不良预后。

      近些年来外科显微手术在脑干出血中的重要性越来越得到人们认可和重视。外科手术的意义在于清除血肿，以达到解除或最大限度地缓解颅内压，并且尽可能减轻血肿对周围脑组织的影响。血肿清除得越彻底，由血肿带来的影响就会越轻^[8]。常用的手术方式包括颞下入路脑干血肿清除术和后正中入路脑干血肿清除术^[9]。此外脑室外引流术也是救治脑干出血继发脑室出血或梗阻性脑积水的关键。有报道^[10]称，自发性脑干出血病例早期行脑室引流效果显著，存活率可达 72.86%。本研究中采用积极的手术方针，凡入组患者在保守治疗期间达到手术标准者均给予急诊手术治疗。其中对照组患者1例行颞下入路脑干血肿清除术，2例行侧脑室外引流术。观察组患者1例行侧脑室外引流术。

      尽管显微外科手术治疗正在不断地开展普及，保守治疗仍然是脑干出血的主要治疗方案。而对于保守治疗患者的血压控制长期以来一直是人们探讨的焦点话题。患者血压升高是影响高血压脑出血患者血肿扩大的主要因素。研究发现脑出血后血肿扩大与高血压有关^[11]。且随着血压升高，血肿扩大的发生率亦升高^[12]。进一步的研究表明患者最高收缩压是血肿扩大独立相关因素^[13]。因此早期降压对防止血肿的扩大有重要的作用，降低血压可明显降低血肿扩大的发生率^[14]。但是脑出血后过分降血压也有可能降低脑灌注压，加重脑组织的血液供应障碍，甚至造成脑梗死^[15]。因此近年来脑出血患者血压的控制范围一直是学术界的争论话题。2007年美国卒中协会(American stroke association，ASA)指南推荐的血压控制策略是：将收缩压维持在160 mmHg以下，平均动脉压维持在110 mmHg以下。2014年中国脑出血诊治指南也提示：160/90 mmHg可作为参考的降压目标值^[16]。2013年急性脑出血降压治疗(ATACH2)研究提示：脑出血患者早期强化降压(收缩压SBP＜140 mmHg)是安全的，且能改善患者的功能结局^[17]。2016年ATACH2进一步的研究结果显示：脑出血患者目标收缩压控制在100～139 mmHg并未降低患者3月的病死率和致残率^[3]。这进一步验证了早期强化降压的安全性。

      脑干出血是高血压脑出血的一种较为特殊的类型。血压的控制范围ATACH对于脑干出血患者没有给出特别的区分。笔者认为对于脑干出血的患者应给予进一步的早期强化降压。理由有二：首先，脑干位置深体积小，为固有的神经核团、上下行运动感觉传导束及网状结构组成，结构重要，被称为人体的“生命中枢”。因此再出血或血肿的增大都会对患者产生巨大的影响，严重地增加了致死致残率。其次，脑干出血患者自身颅内压升高不明显，通过Cusing反应反射性为地引起血压升高保证脑组织有效灌注的代偿性反射相对较小，颅内压的变化主要通过脑血管自主调节。因此强化降压造成脑灌注下降、引起脑缺血的风险较小。也就是说对于脑干出血患者再出血的风险大而降压较为安全。在本研究中观察组患者给予进一步的早期降压，控制收缩压＜130 mmHg，结果发现血肿增大的发生率明显降低，而3个月的预后与对照组无明显差异。

      本研究的结果提示对于脑干出血患者进一步的早期强化降压治疗(收缩压＜130 mmHg)可降低血肿增大的发生率，且安全有效，并未增加患者的不良预后，建议临床推广应用。本研究的不足之处在于样本量较小，没有进行随机分配入组，未采用盲法研究。因此偏倚较大，数据论证强度不足。上述不足之处有待于开展严格设计的多中心大样本的临床对照研究，以便得到更为可靠的结论，也为将来进一步的深入研究提供坚实的基础。

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(收稿2018-02-13  修回2018-03-06)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：申哲，赵亚超，肖铮铮，杨晋生，李涛，范波．脑干出血保守治疗早期强化降压的临床研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(7)：722-725.