鼠神经生长因子联合超短波治疗带状疱疹后神经痛

杨  阳  胡利杰  蔡西国^△  孙振双  程新杰  张  敏  张卫卫

河南省人民医院康复科，河南 郑州 450003

基金项目：河南省医学科技攻关计划项目(编号：201503163)

作者简介：杨阳，Email：doctoryangyang@163.com

△通信作者：蔡西国，Email：ufm888@163.com

【摘要】  目的  观察鼠神经生长因子(mNGF)联合超短波(ultra short wave)治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的疗效，进一步阐明mNGF联合超短波在PHN治疗中的机制和临床应用价值。方法  将80例PHN患者随机分为研究组和对照组各40例，研究组用mNGF在带状疱疹神经损伤疼痛区域行局部注射，同时配合超短波治疗；对照组应用同样方法，但不给予超短波治疗。2组其余处理方式相同，2周为1个疗程。应用视觉模拟评分法(VAS)评测患者治疗前后评分，观察并比较2组临床显效率。结果  研究组总显效率(80.0%)显著高于对照组(52.5%)；2组治疗后疼痛评分差异有统计学意义(P＜0.05)。结论  鼠神经生长因子局部注射配合超短波治疗带状疱疹后神经痛的效果显著。

【关键词】  带状疱疹后神经痛；慢性神经性疼痛综合征；鼠神经生长因子；超短波；局部注射

【中图分类号】  R747.9    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)20-2232-06  DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.482

YANG Yang，HU Lijie，CAI Xiguo，SUN Zhenshuang，CHENG Xinjie，ZHANG Min，ZHANG Weiwei

Department of Rehabilitation，Henan Provincial People's Hospital，Zhengzhou 450003，China

【Abstract】  Objective  To observe the efficacy of mNGF combined with ultra short wave in the treatment of post-herpetic neuralgia (PHN)，and further clarify the mechanism and clinical application value of mNGF combined with ultra-short wave in the treatment of PHN.Methods  80 patients with PHN were randomly divided into study group and control group，40 cases in each group.In the study group，mNGF was used for local injection in the pain area of herpes zoster nerve injury.Patients in the control group were treated with the same method and were not treated with ultrashort wave.Other treatments were the same in both groups，with one course of treatment for two weeks.Visual analogue scale (VAS) was used to evaluate the patients' scores before and after treatment，observe and compare the apparent clinical efficiency of the two groups of patients，and conduct statistical analysis.Results  The total significant efficiency (80.0%) of the study group was significantly higher than that of the control group (52.5%)．Conclusion  Local injection of mouse nerve growth factor combined with ultrashort wave in the treatment of postherpetic neuralgia is effective.

【Key words】  Post-herpetic neuralgia；Chronic neuropathic pain syndrome；Mouse nerve growth factor；Ultrashort wave；Local injection

        带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是指带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，是带状疱疹(herpes zoster，HZ)患者最常见的并发症^[1-2]，通常定义为患者罹患水痘-带状疱疹病毒(vaicella-zoster virus，VZV)后形成带状疱疹皮损，经早期治疗表面皮损虽已痊愈，但受累区仍存在疼痛或持续性疼痛1个月以上的一种慢性神经性疼痛综合征，以疼痛剧烈和顽固难愈为特征^[3]。随着我国老年人口增多，其发病率急升，相关研究逐渐成为热点^[4]，但目前的研究仍主要集中在应用B族维生素或活血化瘀中成药方面，存在疗程长、易过敏、治疗不彻底、易反复、效果不显著等缺点，且近年来研究^[5]表明，带状疱疹后神经痛的发生多为功能性的神经电生理变化，并无明显的器质性神经病变，因此在带状疱疹的治疗中并不建议常规使用神经营养制剂。本研究主要观察鼠神经生长因子(mNGF)局部注射结合超短波治疗PHN的效果，探讨其中的机制，进一步阐明其临床应用价值，以探索更有效、更安全的规范化治疗方案。

1．1  一般资料  选取2016-03—2018-04在河南省人民医院康复科门诊及住院治疗的80例PHN患者为研究对象，治疗前均被诊断为“带状疱疹”(HZ)，并遗留疱疹受损区域的感觉异常。入组患者均为单侧单部位发病，入院时观察患者皮损；治疗前要求患者做尿常规、血常规、血糖、肝脏及肾脏功能等检查，并做心电图检查，结果无异常。采用随机数字法将80例患者分为研究组与对照组各40例。治疗组男22例，女18例，年龄(55.93±6.91)岁；疱疹区域：腰腹部15例，胸背部25例。对照组男21例，女19例，年龄(55.23±6.10)岁；疱疹区域：腰腹部18例，胸背部22例。2组性别、年龄、感觉异常部位等基线资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  纳入标准  入选标准：(1)确诊带状疱疹，病程≥1个月；(2)治疗前VAS评分≥3；(3)疱疹损伤部位无其他系统疾病所导致的病变；(4)患者精神认知正常，可配合治疗及复诊。排除标准：(1)疱疹区有金属物，超短波治疗禁忌等；(2)合并严重心、肺、肾功能不全及肿瘤患者；(3)合并出凝血功能障碍患者。

1．3  治疗方法  治疗组给予鼠神经生长因子(mNGF)18 μg(生物学活性 9 000 AU)，用2 mL注射用水溶解后，在带状疱疹周围沿神经分布区多点局部注射，1次/d；随后应用超短波机(DL-C-BII型)治疗，波长7.37 m，频率40.68 MHz。治疗小范围病灶用对置法，较大范围则沿神经走向并置法，微热量，15 min/次，1次/d。对照组应用相同治疗，但不给予超短波治疗。2组其余处理方式相同，2周为1个疗程。

1．4  观察指标  应用视觉模拟疼痛量表(visual analogue scale，VAS)评价神经疼痛的情况。由0～10分来表示疼痛由弱至最重。依患者自我感觉在横线上标记，用数字记录疼痛变化情况。治疗2周后根据患者疼痛评分量表进行分析，同时记录观察2组治疗期间并发症及不良反应的发生情况。

1．5  疗效判定标准  疗效指数＝(治疗前VAS－治疗后VAS)/治疗前VAS×100%。100%表示疼痛消除，即为治愈；＞70%表示疼痛明显减轻，即为显效；30%～70%表示疼痛轻度减轻，即为有效；＜30%表示无明显疼痛减轻，即为无效。总显效率＝(治愈＋显效)/病例总数×100%^[6]。

1．6  统计学处理  采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计数资料以率(%)表示，采用χ²检验；计量资料用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组显效率比较  治疗后，2组显效率比较差异有统计学意义(χ²＝8.392，P＜0.05)。见表1。

2．2  2组治疗前后VAS评分比较  2组治疗前VAS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组VAS评分均较治疗前显著降低，研究组显著低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表1  2组显效情况比较  [n(%)]

Table 1  Comparison of effective results of 2 groups  [n(%)]

组别	n	治愈	显效	有效	无效	治愈率/%	总显效率/%
研究组	40	13(32.5)	19(47.5)	6(15.0)	2(5.0)	32.5	80
对照组	40	5(12.5)	16(40.0)	13(32.5)	6(15.0)	12.5	52.5
χ2值							8.392
P值							0.039

表2  2组治疗前后VAS评分比较  (x±s，分)

Table 2  Comparison of VAS scores before and after treatment in 2 groups  (x±s，minutes)

组别	n	治疗前VAS评分	治疗后VAS评分
研究组	40	5.13±1.34	2.40±1.01*
对照组	40	4.97±1.25	2.93±1.10*
t值		0.517	2.231
P值		0.607	0.029

              注：治疗前后组间比较，^*P＜0.05

2．3  不良反应  鼠神经生长因子(mNGF)在注射过程中均有疼痛表现，应先告知患者可能出现短时性疼痛加重，取得患者的配合。治疗期间对照组1例出现局部皮肤瘙痒加重，2 h后自行缓解，余均未出现明显不适表现。

        水痘-带状疱疹病毒(VZV)具有亲神经性，可长期潜伏于感觉神经节中，在机体免疫力下降时可被激活^[7-8]。随着经济发展和人们健康意识的提高，人均寿命增加，人口老龄化逐渐加剧。因老年人的机体免疫力相对较低，更易患HZ^[9]，不仅皮肤疱疹愈合修复时间长，而且易遗留皮疹区域顽固性、持续的剧烈疼痛及感觉异常^[10]。研究^[11]表明，发生带状疱疹的年龄越大，遗留神经痛的概率越高，由此导致PHN的发病率呈持续上升态势。PHN临床症状常表现为局灶性、沿神经走形分布区域的阵发性或持续性的刺痛、灼痛、跳痛、刀割样痛，极少数表现为瘙痒异常，无明显疼痛症状等^[12]。患者由于长期忍受病痛折磨，导致失眠、焦虑、抑郁等心理问题，严重影响其生活质量。

        早期欧美国家对PHN的研究多从抗炎、止痛方面出发^[13]，治疗方法多是从疼痛机制角度，口服止痛药，提高患者痛阈，降低中枢的痛觉敏感性而缓解疼痛^[14]，但不良反应多，疗效不确切。近年来，随着对PHN认识的逐渐深入，愈发意识到神经修复对疼痛的影响^[15]。目前为止，虽PHN发病机制尚不明确，但临床病理改变是明确的，多数研究表明其与感染病毒发作后遗留在神经节内的炎症、水肿或疤痕变性高度相关^[16]，表现为神经元和相应神经纤维的受损所导致的感觉异常，尤以疼痛为主^[17]。PHN治疗概念变化为提倡临床实施神经功能调节治疗和神经损伤修复治疗，以及疼痛康复治疗，从营养神经促进神经生长修复，提高人体免疫功能，减轻炎性反应，减少不良反应方面着手，但临床上还没有任何一种单一的方法能有效的、多方面的干预，因此应采用综合治疗^[18]。

        鼠神经生长因子(mNGF) 是从小鼠体内颌下腺分离合成的因子，与人类的神经生长因子(NGF)同源性近似度达90%。自1951年被首次发现以来，一直是国内外的研究热点。相关生化实验表明，当培养液中添加神经生长因子，神经细胞能长出轴突，并且正常存活，如不添加则无法存活，也不能生长轴突^[19]。动物实验也显示，肌注鼠神经生长因子能够减轻神经细胞炎性损害，抑制细胞凋亡^[20]。NGF含量的高低与周围神经组织的生长、修复和再生能力密切相关^[21]。以往因mNGF价格较高，较少应用于PHN的治疗，随着经济和医疗技术的发展，mNGF在国内被广泛用于临床治疗，是治疗周围神经损伤的最佳药物^[22]。作为探究治疗PHN新思路，此前我科已完成一项临床研究，结果显示鼠神经生长因子局部应用的临床疗效优于常规臀部肌注，更优于B族维生素的治疗效果。mNGF之所以应用于PHN治疗有效，考虑可能的原因有：(1)mNGF能改变受累神经纤维的退行性变，促进受损神经的修复及感觉神经纤维的再生^[23]；(2)改变受累神经纤维的微环境，对微血管具有较强的再生作用，促使营养物质快速到达受损的神经纤维^[24]；(3)外源性的NGF可能通过改变胆囊收缩素的水平增强阿片受体敏感性，起到镇痛的效应^[25]。

        超短波作为一种治疗手段，在各个医院的康复理疗科应用广泛，主要应用于抗炎、止痛、增强免疫方面^[26-27]。关于应用超短波治疗PHN的临床报道，国内也较多，但查阅大量文献发现，国内外鲜见将超短波和mNGF联合治疗PHN的临床研究，且缺乏事实的临床试验对照验证^[28]。

        超短波治疗仪是采用电子管振荡产生超短波高频电场进行治疗的仪器设备。通过电容电极输出能量，将患部置于电极之间，在高频电场的作用下，使病变部位的分子和离子在其平行位置振动，并互相摩擦而产生热效应。在基础实验中，小剂量超短波已被证实对外周神经的营养、再生及功能恢复有效^[26]。在治疗PHN的过程中，超短波相对于其他理疗方法有其自身的优势特点：(1)超短波透入深部组织的作用明显比其他理疗方法强。带状疱疹的病毒是侵犯脊髓后根神经节，非浅层的神经损伤，一般的理疗设备治疗深度达不到。(2)超短波的治疗定位准确。在电容电板之间，场强好控制，治疗区域局限易于控制。(3)对神经系统敏感。因神经组织接近于电介质，尤其对植物神经及内脏之末梢神经反应更敏感，中小剂量超短波作用能降低交感神经紧张度，建立侧支循环，改善组织营养和功能，小剂量能加速不全断离的神经纤维再生。同时，超短波对感觉神经有抑制作用，使感觉神经的兴奋性下降，故临床上有镇痛效果。(4)温热效应。其能改善血液循环，减轻缺血性疼痛，增加细胞膜的通透性，促进炎性等有害物质的吸收清除^[15]。通过抑制交感神经的兴奋性，改善血管收缩状态，从而缓解水肿，有利于致痛介质的排除^[29]。(5)增强免疫力。超短波对炎症的影响已被许多临床观察所证实，可增加病灶局部的炎性细胞和抗体数量，加强吞噬细胞活动，提高血管内皮生长因子和神经营养因子的蛋白和基因的表达^[30]，是使生物免疫系统功能增强的一种重要因素，通过增强机体免疫功能，加快组织恢复作用，起到镇痛作用。(6)因其治疗时无创伤、感觉温和、刺激性小且费用低，极易被患者接受。

        本研究证实，研究组与对照组治疗前VAS评分无明显差异，经2周治疗后，2组VAS评分差异有统计学意义(P＜0.05)，并且在治愈率上显示出明显差异。当鼠神经生长因子经局部注射在神经损伤区域，直接加大了局部蓄积浓度，同时给予超短波，促进了mNGF的细胞透入，使局部鼠神经生长因子的利用度提高，作用于受损区域的作用更强，使得神经生长因子的神经修复作用加强，所以临床疗效相较于对照组更明显。

        PHN病理机制复杂，目前尚未完全清楚，临床治疗方法多样，未形成统一。经多方检验及结合临床，我科综合了国内外对鼠神经生长因子的临床药理应用研究，同时有超短波的理疗促进效果，创新性地将此两者结合，临床上提出联合治疗策略，体现了“药物”和“理疗”一体的治疗理念，将两种都证实有效的优势疗法联合起来，使两者互为补充，互为促进，提高PHN的治疗效果，并减少不良反应的发生。提倡多模式结合的综合治疗理念，最大程度减轻疼痛，改善病人的生活质量，减轻不良反应。另外，应用的药物与器械在多数综合医院已经配备，治疗人员经专业培训后易于掌握，治疗操作简单易行，且超短波无创伤、感觉温和、刺激性小、费用低，易被患者接受和推广，可使大量遭受PHN折磨的患者明显改善疼痛，提高生活质量，使其重返家庭及社会，创造更大的个人价值，具有良好的社会效益及经济效益。虽本研究显示鼠神经生长因子局部注射联合超短波治疗带状疱疹后神经痛疗效显著，但本课题收集病例仍较少，还需进一步扩大跟踪观察，进一步探讨其临床应用效果。

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(收稿2018-09-02  修回2018-09-30)

本文责编：夏保军

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