替罗非班治疗进展性缺血性脑卒中的疗效观察

何明峰¹⁾  王婷婷²⁾  高  飞¹⁾  田松朝¹⁾  马兴洲¹⁾  崔会青¹⁾  董  歌¹⁾

1)解放军第371中心医院神经内科，河南 新乡 453000  2)新乡医学院三全学院，河南 新乡 453000

作者简介：何明峰，Email：mingfenghe@126.com

【摘要】  目的  探讨替罗非班治疗进展性脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS) 的有效性和安全性。方法  收集解放军第371中心医院神经内科2016-01—2017-12确诊的PIS并应用盐酸替罗非班氯化钠注射液治疗的5例患者，记录其人口学特征，发病时间，替罗非班应用的持续时间，不同时间点的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) 评分以及并发症。结果  5例患者应用替罗非班后NIHSS评分下降4～13分，平均7.2分。在应用替罗非班注射液后血凝系列出现变化的3例，血栓弹力图均未见明显变化；5例患者在应用替罗非班前、后和应用替罗非班过程中均未出现出血并发症。结论  替罗非班作为一种新型、高效、可逆的抗血小板聚集药物，通过阻断糖蛋白Ⅱb Ⅲa受体与纤维蛋白原结合这一血小板聚集的最后、唯一途径，发挥高效的抗血小板聚集作用，其治疗PIS的价值值得进一步研究。

【关键词】  进展性脑卒中；替罗非班；血凝系列；血栓弹力图；并发症

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)20-2249-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.485

HE Mingfeng¹⁾，WANG Tingting²⁾，GAO Fei¹⁾，TIAN Songchao¹⁾，MA Xingzhou¹⁾，CUI Huiqing¹⁾，DONG Ge¹⁾

1) Department of Neurology，371 Central Hospital of the People's Liberation Army，Xinxiang 453000，China；2) Sanquan College of Xinxiang Medical College，Xinxiang 453000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the efficacy and safety of tirofiban in the treatment of progressive ischemic stroke (PIS)．Methods  Five patients who were diagnosed with PIS and treated with tirofiban hydrochloride sodium chloride injection from Department of Neurology，the 371st Central Hospital of PLA form January 2016 to December 2017，recorded demographic characteristics，onset time，and application，the duration of the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) scores and complications at different time points.Results  In 5 patients，the NIHSS score decreased by 4 to 13 points after an application of tirofiban，with an average of 7.2 points.In the 3 cases of hemagglutination series after the application of tirofiban injection，no significant changes were observed in the thromboelastogram；5 patients did not appear the application of tirofiban before and after treatment，no bleeding complications occurred.Conclusion  As a new，highly effective and reversible anti-platelet aggregation drug，tirofiban exerts an effective anti-platelet aggregation effect by blocking the final and only pathway of platelet aggregation in which glycoprotein IIbIIIa receptor binds to fibrinogen，its value is worth further research for the treatment of PIS.

【Key words】  Progressive stroke；Tirofiban；Blood coagulation series；Thromboelastography；Complications

        进展发性脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS)发病率为29%～37%^[1]，是因由多种病因及机制共同作用下诱发^[2]。正是由于PIS致病因素的多样性、发病机制的复杂性导致治疗效果不佳。因发病时症状较轻，入院后临床症状持续加重，导致患者及其家属难以接受，也是目前我国医疗环境下容易导致医患纠纷的原因之一。李孟修等^[3]也认为，进展性卒中在治疗期间病情不断恶化，严重威胁患者的身心健康，是脑血管疾病治疗中难度极大的类型。

1．1  一般资料  收集解放军第371中心医院神经内科2016-01—2017-12确诊的PIS并应用盐酸替罗非班氯化钠注射液(生产企业：远大医药(中国)有限公司)治疗的5例患者，5例患者中男3例，女2例；年龄43～70岁，平均68岁；体质量62～77 kg，平均67.8 kg；发病时间8～42 h，平均21.7 h；盐酸替罗非班氯化钠注射液持续泵入时间9.5～12.5 h，平均11 h。5例患者急性缺血性卒中的诊断均符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014”急性缺血性脑卒中的诊断标准^[4]，且均超过溶栓时间窗，我们给予阿司匹林肠溶片100 mg和硫酸氢氯吡格雷片75 mg进行双抗血小板聚集的治疗后患者的临床症状呈渐进性或阶梯式加重，NIHSS评分增加2～9分，平均4.6分。

1．2  治疗方法  所有患者服用阿司匹林肠溶片100 mg和硫酸氢氯吡格雷片75 mg进行双抗血小板聚集的治疗，在临床症状呈渐进性或阶梯式加重后，给予盐酸替罗非班氯化钠注射液在起始30 min内滴注速率为0.4 μg/(kg·min)，起始负荷量输注完成后，继续以0.1 μg/(kg·min)的速率持续静滴，维持时间9.5～12.5 h。在此期间严密观察患者神经功能的变化情况、皮肤及黏膜出血情况，定期复查血常规、血凝系列及血栓弹力图，并根据上述情况及时判断PIS的进展情况和出血倾向，以此决定何时停用盐酸替罗非班氯化钠注射液。

1．3  评价指标  对患者患病后和应用替罗非班前、后分别进行NIHSS评分。在应用替罗非班前和应用替罗非班后12 h、24 h分别进行血凝系列(使用设备：西班牙沃芬ACL-TOP-700型全自动凝血分析仪；检测方法：凝固酶法)、血栓弹力图(使用设备：乐普科技，西芬斯CFMS血栓弹力图仪；检测方法：普通杯粘度测定法)检验。在应用替罗非班前、后和应用替罗非班过程中密切观察皮肤、黏膜、牙龈有无淤血斑点及出血点，有无上消化道出血、黑便，有无肉眼血尿等，并在停用替罗非班后进行尿常规、粪常规检验，明确有无泌尿系出血和大便潜血阳性。

        5例患者应用替罗非班后NIHSS评分下降4～13分，平均7.2分。在应用替罗非班注射液后血凝系列出现变化的3例，血栓弹力图均未见明显变化；在应用替罗非班前、后和应用替罗非班过程中均未出现皮肤、黏膜、牙龈淤血斑点及出血点，无上消化道出血、黑便，无肉眼血尿等，停用替罗非班后进行尿常规、粪常规检验未见尿液中有红细胞和大便潜血阳性。见表1。

性别

年龄/岁

体质量(kg)

发病时间(h)

替罗非班持续时间(h)

NIHSS评分

血凝系列检验结果

血栓弹力图检验结果

有无出血

发病后

替罗非班用前

替罗非班用后

替罗非班用前

替罗非班用后

替罗非 班用前

替罗非班用后

12 h

24 h

12 h

24 h

男

66

65

42

11

3

12

4

正常

正常

正常

正常

正常

正常

无

男

54

68

8

11

3

5

1

正常

↑*

正常

正常

正常

未查

无

男

43

77

22.5

9.5

7

10

3

正常

↑↓**

↑↓**

未查

正常

未查

无

女

53

62

27

12.5

2

4

0

正常

未查

正常

正常

未查

正常

无

女

70

67

9

11

6

13

0

正常

↑↓***

正常

正常

正常

未查

无

  注：^*部分凝血酶原时间21.90 s(参考值21～38 s)，凝血酶时间14.90 s(参考值10～18 s)，其余值正常；^**凝血酶原时间9.3 s(参考值10～15 s)，活动度156%(参考值70%～140%)，纤维蛋白原1.95 g/L(参考值2～5 g/L)，纤维蛋白原降解产物6.02 μg/mL(参考值0～5 μg/mL)，其余值正常；^**凝血酶原时间9.1 s(参考值10～15 s)，活动度164%(参考值70%～140%)，纤维蛋白原降解产物5.04 μg/mL(参考值0～5 μg/mL)，其余值正常；^***凝血酶时间14.90 s(参考值10～18 s)，纤维蛋白原1.29 g/L(参考值2～5 g/L)，其余值正常

        脑卒中已成为世界第二大致死原因和第三大致残原因，其中缺血性脑卒中占80%^[5-7]。目前中国每年因脑卒中死亡的人数已经超过肿瘤和心血管疾病，成为第1位致死原因^[8]。PIS是一种客观存在的临床现象，目前尚缺乏公认的定义。《Merritt＇s神经病学》定义为神经功能缺失在数小时内逐渐和间断进展，并除外占位效应(血肿或水肿)所致。但是也有专家认为PIS的重要危险因素包括高血压与脉压变化、高血糖、发热、高同型半胱氨酸血症、脑动脉不稳定粥样硬化斑块、脑水肿等^[9]。PIS不应该除外脑水肿，因为脑水肿是缺血性卒中加重的主要原因之一，尤其是大面积缺血性卒中，而且脑水肿是急性缺血性卒中需要干预的一个重要因素。笔者认为BARBER等^[10]对进展性缺血性卒的定义较为恰当，他们强调了“临床治疗”这一重要因素，所以本文引用了BARBER等提出的这一概念。

        PIS的病因及发病机制复杂。进展性卒中的原因包括脑部和全身两大因素，血栓进展被认为是进展性脑卒中的主要机制之一^[11]。急性缺血性卒中后因机体对脑缺血的有利的自我调节，常有血压升高，发病后36 h内收缩压每增加20 mmHg，卒中进展的危险下降0.66%，使血压下降和脉压差缩小是卒中进展的重要影响因素^[12]。研究^[13]显示，多因素分析3级的侧支循环是进展性卒中的独立危险因素。也有研究^[14]显示，大血管的狭窄/闭塞被认为是一个独立的、主要的进展性卒中的危险因素。脑动脉狭窄及颈动脉粥样斑块与缺血性进展性脑卒中有直接相关性。91%的进展性卒中的患者闭塞动脉位于大脑中动脉或颈内动脉，特别是大脑中动脉起始部或主干支狭窄常预示卒中进展的可能^[15]。PIS潜在的主要机制^[16]：大动脉粥样硬化斑块基础上的血栓形成造成管腔狭窄进行加重，栓子反复脱落，载体动脉斑块扩大或血栓形成堵塞穿支动脉开口，以及穿支动脉起始部的动脉粥样硬化斑块的血栓形成或栓子脱落。进展性卒中患者超敏C反应蛋白水平的持续增长可能是进展性卒中发生的病理生理机制，可作为进展性卒中发生的独立预测因子^[17]。血小板功能异常被认为是脑梗死发生的重要机制之一^[18]。由上述论述可以看出PIS的病因涵盖了脑供血动脉的狭窄或闭塞、血栓形成、缺血半暗带、血压的变化、低灌注、侧支循环等，从而也证实了PIS病因的多样性和发病机制的复杂性。

        虽然PIS的病因及发病机制不完全明确。但是改善血小板功能在进展性脑卒中治疗中极为重要^[19]。血小板被激活后发生血小板聚集引起血栓是急性缺血性卒中的主要病理机制之一，这一点已经有大量的循证医学证据，因此抗血小板药物治疗急性缺血性卒中是各国指南的推荐药物。拜阿司匹林联合氯吡格雷的双抗血小板治疗脑梗死的作用已经得到广泛认可^[20-23]。激活的血小板通过糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)受体与纤维蛋白原结合，导致血小板血栓形成，这是血小板聚集的最后、唯一途径。替罗非班注射液是血小板GPⅡbⅢa受体拮抗剂，在血小板激活后能有效阻止纤维蛋白原与血小板表面的GPⅡbⅢa受体结合，从而抑制血小板聚集^[24]。替罗非班能够改善血管再通率，改善神经功能^[25]。替罗非班不具有免疫原性，不激活补体损伤血小板，与其他新型血小板拮抗剂相比，半衰期短，起效更快，通过阻断血小板聚集最终通路，抑制血小板聚集而起到抗血栓的作用。因此，选择快速抑制血小板聚集非常关键，不但能够起到溶解血栓作用，且能够预防血栓再次形成^[26]。目前，替罗非班在急性冠脉综合征治疗方面已经得到了大量的循证医学证据并被广泛应用，替罗非班治疗IS和PIS国内外也有一些报道。有研究表明，急性脑梗死患者静脉应用rt-PA溶栓24 h后再应用替罗非班，能够更有效地预防血管再闭塞^[27]。也有研究^[28]显示，在治疗进展性卒中时，替罗非班具有一定疗效。FENG 等^[29]使用替罗非班联合尿激酶选择性动脉溶栓治疗新西兰白兔大脑中动脉闭塞模型，结果显示，与尿激酶溶栓组比较，替罗非班联合尿激酶治疗组再通率更高(χ²＝17.753，P<0.01)，而且能够促进血流再灌注，减小梗死体积(F＝15.241，P＜0.01)。研究^[30]显示，应用替罗非班后可提高取栓的血管前向血流mTICI分级、改善脑灌注、减轻临床症状、提高患者生活质量、不增加出血风险和病死率。SEO等^[31]在动脉内使用替罗非班(平均0.33 mg)补救性治疗18例机械取栓失败患者，结果显示，血管再通率为77.7%，90 d mRS评分0～2分比率为50%。本文在进行缺血性卒中的介入治疗时发现应用替罗非班可以有效促进闭塞血管的再通率、能够较好维持机械开通闭塞血管后的再通，推测替罗非班对血栓形成具有更好的干预作用，因此结合国内外专家学者的经验我们也开始尝试应用应用替罗非班注射液治疗PIS并取得了良好的效果，5例PIS患者的临床神经缺损症状均得到明显改善，NIHSS评分均明显好转。

        替罗非班主要不良反应是出血，包括颅内出血、全身多部位出血以及血小板减少症^[32]，其在缺血性卒中应用中的安全性研究并不完全一致。KELLERT等^[33]对162例机械取栓中的50例动脉内使用替罗非班治疗，随后根据体质量和肌酐清除率，给予静脉内泵入替罗非班，持续至少12 h。最后进行回归分析发现年龄(OR＝1.17，95% CI：1.00～1.37，P＝0.05)和替罗非班治疗(OR＝3.03，95% CI：1.50～4.05，P＝0.04)是致死性颅内出血的独立预测因素，同时替罗非班治疗也是不良预后的独立预测因素(OR＝6.60，95% CI：1.06～41.52，P<0.04)。研究^[27，34]表明，替罗非班未增加脑出血的危险。这些研究与本研究结果一致。鉴于目前并无充分的循证医学证据支持替罗非班治疗PIS的安全性，因此在应用替罗非班时如何规避出血风险就显得尤为重要，尤其是在当今我国的医疗执业环境下可以有效减少医患纠纷的发生。本组病例我们采取了小剂量、短疗程、个体化的治疗原则，未发现全身性出血以及脑梗死出血转化，提示静脉输注替罗非班注射液治疗PIS能是一种相对安全、有效的方法。

        本组病例证实了替罗非班注射液治疗PIS是一种安全有效的方法，但是由于该研究是单中心、小样本的回顾性研究，因此替罗非班在缺血性卒中的应用仍需要多中心、大样本、前瞻性研究提供更多的循证医学证据。

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(收稿2018-04-06  修回2018-08-19)

本文责编：张喜民

本文引用信息：何明峰，王婷婷，高飞，田松朝，马兴洲，崔会青，董歌．替罗非班治疗进展性缺血性脑卒中的疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(20)：2249-2253.DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.485

Reference information：HE Mingfeng，WANG Tingting，GAO Fei，TIAN Songchao，MA Xingzhou，CUI Huiqing，DONG Ge.Therapeutic effect of tirofiban on progressive ischemic stroke[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(20)：2249-2253.DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.485