相关炎性因子对静脉窦血栓患者预后的预测价值研究

李  屾  刘  凯  高  远  赵  璐  方  慧  裴璐璐  王运超  宋  波^△  许予明^△

郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052

作者简介：李屾，Email：18337164558@163.com

△通信作者：许予明，Email：xuyuming@zzu.edu.cn；宋波，Email：songbo519@163.com

 【摘要】  目的  本研究旨在探讨血小板淋巴细胞比值(Platelet to Lymphocyte ratio，PLR)、D－二聚体及红细胞分布宽度与静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)患者预后的相关性。方法  回顾性纳入郑州大学第一附属医院自2010－11—2017－01收治的CVST患者。收集患者的人口学信息、症状、实验室指标、影像学资料以及出院随访患者改良Rankin量表(mRS)评分。mRS≤2定义为预后良好。使用多因素logistic回归分析，比较CVST患者预后与三种因子水平的关系，应用受试者工作特征曲线(ROC)评价预测价值。结果  纳入228例CVST住院患者，187例(82.0%)患者预后良好，41例(18.0%)患者预后不良。单因素分析结果显示预后不良组PLR值显著高于预后良好组(267.2±175.6 vs 160.1±86.9，P ＜0.001)，D－二聚体(1.5±2.4 vs 4.2±9.8，P ＝0.09)和红细胞分布宽度(15.3±4.1 vs 14.8±2.7，P ＝0.3)在2组患者间差异无统计学意义。多因素分析结果显示年龄[优势比(odds ratio，OR)1.060，95%可信区间(confidence interval，CI)1.027～1.094，P＜0.05]、意识障碍(OR 2.497，95%CI 0.971～6.421，P＝0.05)颅内出血(OR 5.361，95%CI 1.977～14.541，P＝0.001)、PLR(OR 1.007，95%CI 1.003～1.011，P＝0.001)、直窦(OR 2.757，95%CI 1.121～6.780，P＝0.027)、静脉(OR 4.250，95%CI 1.450～12.454，P＝0.008)和预后独立相关。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示PLR为168.3时，预测CVST预后不良的敏感度和特异度78.0%和65.2%。结论  PLR与CVST患者预后独立相关。D－二聚体以及红细胞分布宽度不是CVST患者的独立危险因素。

【关键词】  血小板淋巴细胞比值；D－二聚体；红细胞分布宽度；静脉窦血栓；炎性血栓标记物；预后

【中图分类号】  R743.3    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673－5110(2018)21－2338－07  DOI：10.12083/SYSJ.2018.21.502

LI Shen，LIU Kai，GAO Yuan，ZHAO Lu，FANG Hui，PEI Lulu，WANG Yunchao，SONG Bo，XU Yuming

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】  Objective  To investigate the relationship between platelet to lymphocyte ratio (PLR)，D－Dimer and red cell volume distribution width and cerebral venous sinus thrombosis (CVST) outcomes.Methods  CVST patients admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，were retrospectively identified from November 2010 to January 2017.Functional outcomes of patients were evaluated with the modified Rankin Scale(mRS)．Patients were divided into good (mRS 0－2) and poor (mRS 3－6) outcomes group.Multivariate logistic regression analysis was used to assess the relationship between related inflammatory factors and the outcomes.A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the sensitivity and specificity of related inflammatory factors for predicting the outcomes in CVST.Results  A total of 228 patients were included of which 41 had poor outcomes (18.0%)．PLR (267.2±175.6 vs 160.1±86.9，P＜0.001) was higher in the poor group.However，there were no significant differences between the two groups with respect to D－Dimer (1.5±2.4 vs 4.2±9.8，P＝0.09) and red cell volume distribution width (15.3±4.1 vs 14.8±2.7，P＝0.3)．Mutiple logistic regression analysis identified age(OR 1.060，95% CI 1.027－1.094，P＜0.05)，coma(OR 2.497，95% CI 0.971－6.421，P＝0.05)，intracerebral hemorrhage(OR 5.361，95% CI 1.977－14.541，P＝0.001)，PLR(OR 1.007，95%CI 1.003－1.011，P＝0.001)，straight sinus (OR 2.757，95% CI 1.121－6.780，P＝0.027)and venous (OR 4.250，95% CI 1.450－12.454，P＝0.008) as independent predictors of poor prognosis.A receiver operating characteristic curve showed that the cut－off value of the PLR was 168.3.The sensitivity and specificity were 78.0% and 65.2%，respectively.Conclusion  PLR was an independent predictor of poor prognosis in CVST patients while D－Dimer and red cell volume distribution width were not.

【Key words 】  Platelet to lymphocyte ratio；D－Dimer；Red cell volume distribution width；Cerebral venous sinus thrombosis；Thrombo－inflammatory marker；Prognosis

        颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是由多种原因所致的脑静脉回流受阻或静脉性缺血、脑脊液吸收障碍为特征的一种特殊类型脑血管病，占成人卒中的0.5%～1%^[1]。CVST预后较好，病死率低于10%^[2－3]。CVST病因多样，临床表现复杂且缺乏特异性，容易漏诊或误诊^[4－5]。在CVST患者的预后的相关研究中，大样本的国际多中心观察研究得出的预后量表是目前公认的判断CVST预后的流行病学工具^[6]。同时有文献报道，D二聚体和红细胞分布宽度可以作为预测CVST的独立危险因素。

        血小板淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)作为一种新型的、经济的炎性血栓标记物在恶性肿瘤^[7－8]，冠心病^[9－10]、动脉源性卒中^[11]、颈动脉狭窄^[12]等疾病的预后预测中被广泛应用，然而，PLR在静脉窦血栓中的应用鲜有报道^[13－14]。

        本研究旨在通过单中心较大样本量的回顾性观察，对PLR在静脉窦血栓预后的预测水平进行初步研究，并比较其与D二聚体、红细胞分布宽度在CVST预后中的预测价值。

1．1  研究对象  选择2010－01—2016－12在郑州大学第一附属医院神经内科住院治疗的静脉窦血栓患者228例。纳入标准：(1)符合2011年美国心脏协会/美国卒中协会制定的CVST的诊断标准^[15]；(2)具有头痛、癫痫等典型临床症状^[6]；(3)年龄不小于18岁；(4)病例资料完整。排除标准：(1)临床表现及影像学检查不符合该病特征；(2)伴有与CVST无关的其他严重脑部病变；或并发严重的慢性心、肺等部位疾病；(3)随访脱落者。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有入组患者签署知情同意书。CVST的判定由两位神经内科医生进行判断，对不能明确诊断的患者，采用会商制度，由高级别的医师进行讨论，必要时和影像科医师进行讨论。如仍不能明确诊断，则剔除此病例。

1．2  资料收集  记录患者人口学特征和临床资料，包括性别、年龄、症状(癫痫、运动和感觉障碍、意识障碍、语言障碍、孤立性头痛)、实验室指标(血小板和淋巴细胞比值、D二聚体、红细胞分布宽度)、影像学特征(受累静脉窦的部位、脑出血)。

1．3  转归评价  由经专业培训后的随访医师采用电话随访的方式，对患者进行神经预后评价。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)，mRS≤2定义为神经功能预后良好^[6]，mRS评分3～6分定义为神经功能预后不良。

1．4  统计学分析  采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，比较采用两样本t检验，计数资料用百分比(%)表示，比较采用卡方检验。以单因素分析中P＜0.05 的变量作为自变量，采用多因素Logistic回归分析影响患者转归的独立危险因素。计算受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)的曲线下面积(area under the curve，AUC)来评价相关因子预测价值的准确性。所有统计均采用双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

        回顾性分析263例CVST患者，其中20例缺乏完整临床资料，10例随访脱落，＜18岁5例，最终228例纳入分析，随访周期平均为22个月(6～66个月)。其中预后良好组187例(82.0%)，预后不良组41例(18.0%)。预后不良组和预后良好组单因素分析结果显示，高龄患者比例高(41.9±13.8 vs 33.8±12.7，P＜0.05)，颅内出血、意识障碍的出现比例高(P＜0.05)，PLR(267.2±175.6 vs 160.1±86.9，P＜0.001)水平高，差异有统计学意义；其他因素如D二聚体、红细胞分布宽度、性别、症状发生到入院时间、恶性肿瘤，以及患者的症状孤立性头痛、颅内高压症状、癫痫、运动和感觉障碍、语言障碍等发生率在2组间差异无统计学意义(表1)。

        多因素Logistic 回归分析显示，年龄[优势比(odds ratio，OR)1.060，95%可信区间(confidence interval，CI)1.027～1.094，P＜0.05]、意识障碍(OR 2.497，95% CI 0.971～6.421，P＝0.05)颅内出血(OR 5.361，95% CI 1.977～14.541，P＝0.001)、PLR(OR 1.007，95% CI 1.003～1.011，P＝0.001)、直窦(OR 2.757，95% CI 1.121～6.780，P＝0.027)、静脉(OR 4.250，95% CI 1.450～12.454，P＝0.008)是CVST患者预后的独立危险因素(表2)。

	总数	预后良好(mRS 0～2)	预后不良( mRS 3～6)	P值
	228	187(82.0%)	41(18.0%)
年龄	35.2±13.2	33.8±12.7	41.9±13.8	＜0.05
性别	228	187	41	＞0.05
女性	134	108	26
男性	94	79	15
症状发生到入院时间	78.9±333.3	78.0±358.4	83.4±182.4	＞0.1
肿瘤	8	5	3	＞0.1
颅内出血	37	23	14	＜0.05
癫痫	44	35	9	＞0.1
运动和感觉障碍	35	27	8	＞0.1
意识障碍	41	23	18	＜0.001
语言障碍	7	6	1	＞0.1
孤立性头痛	26	24	2	＞0.1
颅内高压症状	166	135	31	＞0.1
PLR(血小板淋巴细胞比值)	179.4±115.4	160.1±86.9	267.2±175.6	＜0.001
D二聚体	2.0±4.8	1.5±2.4	4.2±9.8	0.09
红细胞分布宽度	15.2±3.9	15.3±4.1	14.8±2.7	0.3
乙状窦	114	98	16	＞0.1
横窦	143	119	24	＞0.1
直窦	50	31	19	0.01
上矢状窦	149	123	26	＞0.1
下矢状窦	25	17	8	0.053
深静脉	26	17	9	0.019
窦汇	28	20	8	＞0.1

类别	OR	95%置信区间	P值
年龄	1.06	1.027～1.094	＜0.05
意识障碍	2.497	0.971～6.421	0.05
颅内出血	5.361	1.977～14.541	0.001
PLR	1.007	1.003～1.011	0.001
直窦	2.757	1.121～6.780	0.027
静脉	4.25	1.450～12.454	0.008

        如图1所示，本研究中PLR受试者工作曲线的AUC为0.726(95% CI 0.634～0.817，P＜0.01)，最佳截断点为168.3，其预测CVST预后的敏感度为78.0%，特异度为65.2%。在最佳截断点处，特异度及敏感度均有参考意义。如图2所示，本研究中D二聚体受试者工作曲线的AUC为0.553(95% CI 0.445～0.661，P＝0.286)。

        本研究探讨了PLR、D二聚体和红细胞分布宽度与静脉窦血栓患者预后的相关性。结果显示(1)CVST患者预后不良组PLR值高于预后良好组。(2)PLR是CVST患者预后的独立危险因素。(3)D二聚体和红细胞分布宽度不能独立预测CVST患者的预后情况。

 

        CVST是一种少见的脑血管病类型，病因学较为复杂，主要可以分为感染性和非感染性。发病机制可能为：(1)凝血机制、纤溶系统或血小板功能异常所致血栓形成倾向增加；(2)血液动力学紊乱(3)感染、渗出造成的静脉血管、静脉窦壁及脑膜纤维化的情况^[16]。可见，炎症感染及血小板水平在CVST的发生发展过程起到重要作用。

        炎症发生的病理生理过程中，血小板参与炎症反应与凝集反应。血小板数量增加会导致血液黏滞性增大，改变血流速率，促进纤维蛋白原的合成。同时通过分泌多种生物活性物质如血小板活化因子(PAF)、白细胞介素(IL)－8等参与炎症反应。淋巴细胞是调节免疫应答的关键细胞亚群。同时血小板也会与白细胞产生交互作用进而加剧炎症反应。PLR作为一种新型的炎性血栓标记物，可以直观反映机体的炎症状态和免疫水平。同时，相对于单纯淋巴细胞绝对值、和血小板计数，PLR作为比值指标，稳定性更高，不易受其他因素的影响，更能反映体内的炎性反应状态。 KOCHHAR等^[17]在1990年首次提出PLR概念，并证实其比值越高，胰腺导管腺癌患者生存期越短。后续多项研究显示了PLR在恶性肿瘤预后的预测价值^[18－21]。近年来大量研究表明，PLR水平与心脏疾病、动脉源性卒中患者预后独立相关^[18－21]，PLR在预后不良的急性缺血性卒中和脑出血患者中普遍升高。但PLR在静脉源性卒中的应用鲜有报道^[13－14]。KOCHHAR 等^[18]在2017年通过病例对照研究首次提出PLR在预测CVST发生中的作用，但对PLR在CVST预后的预测作用未有涉及。本研究通过长期随访发现，PLR是CVST预后的独立危险因素，当PLR水平为168.3时，其预测CVST患者预后不良的敏感度和特异度分别为78.0%和65.2%，AUC为0.726(95% CI 0.634～0.817)，预测价值较好。

        D二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种特异性降解产物，其既可反映凝血酶的活性，又可反映纤溶酶的活性。正常生理状态下，人体D－二聚体水平较低。然而，受凝血和纤溶动态失衡的影响，血浆D－二聚体会呈明显上升趋势。近年来大量研究表明，D二聚体在CVST患者中普遍升高，基线D二聚体水平可能是影响患者短期预后的独立危险因素。但在以往的研究中，D二聚体对于CVST短期预后不良的预测价值不高。本研究中，通过单因素分析提示，D二聚体水平在CVST预后不良组中有较高趋势，但多因素Logistic回归分析结果显示D二聚体水平与预后转归无关(RR 1.068，95% CI 0.958～1.191，P＝0.235)。这可能与D二聚体本身特性有关，其受妊娠期合并疾病、感染、手术、肿瘤、肾病、发病持续时间、血栓形成范围等影响，可作为反映机体血压高凝状态及纤溶亢进的敏感性指标，但检测特异性不高^[22]。在我院的回顾性研究中进行验证，发现准确性并不理想，AUC为0.553(95% CI 0.445～0.661)，可见D二聚体较PLR在CVST的预后预测价值较低。

        红细胞分布宽度反映循环中红细胞大小的变异度，主要用于贫血的诊断、鉴别诊断和预后判断。HE等^[23]研究发现高血压患者红细胞分布宽度水平明显增加，且与疾病严重程度和病死率具有相关性^[24]。有研究发现脑卒中患者组与对照组的红细胞分布宽度比较，患者组明显高于对照组，且随病情加重差异性增加。因此RDW水平的升高，不仅对患者的红细胞成熟造成了损害，也是对机体炎性反应状态的一种反应。在缺血性的脑血管发病中，急性脑梗死患者的血流动力学均出现异常。近来研究发现，红细胞分布宽度亦是心脑血管疾病危险指标之一。研究报道，对90例急性脑梗死患者的RDW水平进行检测，并分析其与神经功能缺损严重程度的关系，结果显示高 RDW组的NIHSS评分显著高于低RDW组，RDW与NIHSS评分之间有非常显著正相关性。所以将RDW水平的检测作为血液常规检测的一部分，可能会对急性脑梗死患者的远期预后进行有效预测具有一定的指导意义，同时也为急性脑梗死患者的发病率风险的预测的生物标记奠定了一定的理论基础^[25－26]。本研究基于228例CVST患者研究发现，红细胞分布宽度水平与临床预后无关(P＝0.3)，反映红细胞分布宽度在CVST患者预后预测价值尚不明确，仍有待进一步探索。

        CVST临床表现复杂且缺乏特异性，对预后不良患者的早期识别和预测，可以降低预后不良或死亡的比例。ISCVST研究(n＝624)是目前比较公认的CVST预后队列研究。从ISCVST研究中得到CVST预后量表包括6个条目，总分9分：恶性肿瘤(2分)、昏迷(2分)、脑深静脉血栓(2分)、精神状态异常(1分)、男性(1分)和脑出血(1分)^[6]。这可能是由于人群的异质性造成的，提示需要进一步前瞻性验证。

        本研究局限性表现在：(1)单中心数据，代表性欠佳；(2)回顾性分析存在一定的信息偏倚和选择偏倚。因此需要在多中心/大样本量的研究进一步前瞻性地验证上述结论。CVST患者预后相对良好。PLR作为一种简便、经济的新型炎性血栓标记物，与CVST患者预后独立相关。D－二聚体以及红细胞分布宽度不是CVST患者的独立危险因素。

[1]  GAYATHRI  K，RAMALINGAM P K，SANTHAKUMAR R，et al.Cerebral Sinus Venous Thrombosis as a Rare Complication of Primary Varicella Zoster Virus Infection[J]．J Assoc Physicians India，2016，64(7)：74－76.

[2]  FERRO J M，CANHÃO P，STAM J，et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis：results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)[J]．Stroke，2004，35(3)：664－670.

[3]  WASAY M，BAKSHI R，BOBUSTUC G et al.Cerebral venous thrombosis：analysis of a multicenter cohort from the United States[J]．J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17(2)：49－54.

[4]  FERRO J M，CANHAO P．Cerebral venous sinus thrombosis：update on diagnosis and management[J]．Curr Cardiol Rep，2014.16(9)：523.

[5]  WANG L，CHEN H，ZHANG Y，et al.Clinical Characteristics of Cerebral Venous Sinus Thrombosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus：A Single－Centre Experience in China[J]．J Immunol Res，2015，2015：540 738.

[6]  FERRO J M，BACELAR－NICOLAU H，RODRIGUES T，et al.Risk score to predict the outcome of patients with cerebral vein and dural sinus thrombosis[J]．Cerebrovasc Dis，2009，28(1)：39－44.

[7]  QI Q，GENG Y，SUN  M，et al.Clinical implications of systemic inflammatory response markers as independent prognostic factors for advanced pancreatic cancer[J]．Pancreatology，2015，15(2)：145－150.

[8]  LIAN L，XIA Y Y，ZHOU C et al.Application of platelet/lymphocyte and neutrophil/lymphocyte ratios in early diagnosis and prognostic prediction in patients with resectable gastric cancer[J]．Cancer Biomark，2015，15(6)：899－907.

[9]  AZAB B，ZAHER M，WEISERBS K F，et al.Useful－ness of neutrophil to lymphocyte ratio in predicting short－and long－term mortality after non－ST－elevation myocardial infarction[J]．Am J Cardiol，2010，106(4)：470－476.

[10]  CANPOLAT U，AYTEMIR K，YORGUN H，et al.Role of preablation neutrophil/lymphocyte ratio on outcomes of cryoballoon－based atrial fibrillation ablation[J]．Am J Cardiol，2013，112(4)：513－519.

[11]  ZHANG J，ZHANG C H，LIN X L，et al.Serum glial fibrillary acidic protein as a biomarker for differentia－ting intracerebral hemorrhage and ischemic stroke in patients with symptoms of acute stroke：a systematic review and meta－analysis[J]．Neurol Sci，2013，34(11)：1 887－1 892.

[12]  GARY T，PICHLER M，BELAJ K，et al.Platelet－to－lymphocyte ratio：a novel marker for critical limb ischemia in peripheral arterial occlusive disease patients[J]．PLoS One，2013，8(7)：e67688.

[13]  AKBOGA Y E，BEKTAS H，ANLAR O．Usefulness of platelet to lymphocyte and neutrophil to lymphocyte ratios in predicting the presence of cerebral venous sinus thrombosis and in－hospital major adverse cerebral events[J]．J Neurol Sci，2017，380：226－229.

[14]  ARTONI A，ABBATTISTA M，BUCCIARELLI P，et al.Platelet to Lymphocyte Ratio and Neutrophil to Lymphocyte Ratio as Risk Factors for Venous Thrombosis[J]．Clin Appl Thromb Hemost，2018，24(5)：808－814.  

[15]  FURIE K L，KASNER S E，ADAMS R J，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J]．Stroke，2011，42(1)：227－276.

[16]  BOUSSER M G，FERRO J M．Cerebral venous thrombosis：an update[J]．Lancet Neurol，2007，6(2)：162－170.  

[17]  KOCHHAR R，KHANDELWAL N，SINGH P，et al.Arterial contamination：a useful indirect sign of cerebral sino－venous thrombosis[J]．Acta Neurol Scand，2006，114(2)：139－142.

[18]  GUO Y H，SUN H F，ZHANG Y B，et al.The clinical use of the platelet/lymphocyte ratio and lymphocyte/monocyte ratio as prognostic predictors in colorectal cancer：a meta－analysis[J]．Oncotarget，2017，8(12)：20 011－20 024.

[19]  WANG P F，SONG H W，CAI H Q，et al.Preoperative inflammation markers and IDH mutation status predict glioblastoma patient survival[J]．Oncotarget，2017，8(30)：50 117－50 123.

[20]  ZHAO Y，SI G，ZHU F，et al.Prognostic role of platelet to lymphocyte ratio in hepatocellular carcinoma：a systematic review and meta－analysis[J]．Oncotarget，2017，8(14)：22 854－22 862.

[21]  KIM J H，LEE J Y，KIM H K，et al.Prognostic significance of the neutrophil－to－lymphocyte ratio and platelet－to－lymphocyte ratio in patients with stage III and IV colorectal cancer[J]．World J Gastroenterol，2017，23(3)：505－515.

[22]  GRACA R，MESSICK J，MCCULLOUGH S，et al.Validation and diagnostic efficacy of a lipase assay using the substrate 1，2－o－dilauryl－rac－glycero glutaric acid－(6' methyl resorufin)－ester for the diagnosis of acute pancreatitis in dogs[J]．Vet Clin Pathol，2005，34(1)：39－43.

[23]  HE I，WEI Q M．Progress in clinical application of red blood celldistribution width[J]．Medical Recapitulate Jan，2013，19(2)：135－137.

[24]  杨桂强，刘文超，刘滋润，等．脑卒中患者红细胞分布宽度和白细胞水平相关性探讨[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(9)：101－102.

[25]  NUNNA，BATH PM，GRAYLJ.Analysis of the Modified Rankin Scale in Randomised Controlled Trials of Acute Ischaemic Stroke：A Systematic Review[J]．Stroke Res Treat，2016，2016：9482876.

[26]  LAPPEGÅRD J，ELLINGSEN T S，SKJELBAKKEN T，et al.Red cell distribution width is associated with future risk of incident stroke.The Tromso Study[J]．Thromb Haemost，2016，115(1)：126－134.

(收稿2018－09－05  修回2018－10－15)

本文责编：关慧

本文引用信息：李屾，刘凯，高远，赵璐，方慧，裴璐璐，王运超，宋波，许予明．相关炎性因子对静脉窦血栓患者预后的预测价值研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(21)：2338－2344.DOI：10.12083/SYSJ.2018.21.502

Reference information：LI Shen，LIU Kai，GAO Yuan，ZHAO Lu，FANG Hui，PEI Lulu，WANG Yunchao，SONG Bo，XU Yuming.Prognostic value of related inflammatory factors in patients with venous sinus thrombosis[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(21)：2338－2344.DOI：10.12083/SYSJ.2018.21.502