帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后重性抑郁的疗效及机制分析

任  杰

睢县中医院神经内科，河南 睢县 476900

作者简介：任杰，副主任医师，Email：xidd68@17uz.cn

【摘要】  目的  观察帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后重性抑郁的疗效并对其机制进行分析。方法  选取2015-05—2017-05睢县中医院神经内科住院治疗的144例脑卒中后重性抑郁患者为研究对象，按照随机对照原则分为对照组和联合组，每组72例。其中对照组给予帕罗西汀治疗，联合组采用帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛治疗。观察2组患者的临床疗效、Hamilton抑郁量表(HAMD)评分、日常生活能力(ADL)评分、神经功能缺损程度评分(NIHSS)，并采用放射免疫法测定2组患者血浆P物质(SP)、神经肽Y(NPY)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)水平。结果  对照组总有效率(80.6%)明显低于联合组(95.8%)，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前，2组患者的HAMD、ADL、NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组HADM评分均明显低于同组治疗前，且联合组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；2组患者ADL评分均高于同组治疗前，且联合组显著高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；随着治疗时间的延长，联合组患者NIHSS评分明显降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；治疗后2组血浆SP和CRF水平均降低，NPY水平均升高，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论  帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛可治疗脑卒中后重性抑郁症效果明显，减轻患者神经功能损伤，可改善患者情绪，值得临床借鉴。

【关键词】  帕罗西汀；氟哌噻吨美利曲辛；脑卒中；重性抑郁；联合用药；神经功能缺损

【中图分类号】  R743.3    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)09-1007-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.09.252

Clinical observation and mechanismanalysis of drug combination in the treatment of post-stroke major depressive disorder

REN Jie

Department of Neurology，Chinese Medicine Hospital of Suixian，Suixian 476900，China

【Abstract】  Objective  To observe therapeutic efficacy and mechanismanalysis of paroxetine combined with flupentixol melitracen in the treatment of post-stroke major depressive disorder.Methods  This study selected 144 cases of post-stroke major depressive disorder from May 2015 to May 2017，which were randomly divided into two groups，namely the control group and the combination group，with 72 cases in each group.The control group was treated with paroxetine，the combination group  was treated with paroxetine combined with fupentixol melitracen.Clinical efficacies of two groups were observed.Results  Total effective rate of the control group (80.6%) was lower than the combination group.Before treatment，two groups of patients had similar HAMD，ADL，NIHSS scores (P＞0.05)；After treatment，HAMD scores in both groups were significantly lower than before treatment，and was significantly lower in combination group than in the control group (P＜0.05)；ADL scores in both groups were higher than before treatment，but the score in combination group was significantly higher than control group (P＜0.05)；With the extension of treatment time，the NIHSS score of the combination group significantly reduced，the differences was statistically significant (P＜0.05)；combination group had shorter hospitalization time than the control group.After treatment，the levels of SP and CRF in the two groups were decreased，and the level of NPY increased，but the difference was not statistically significant (P＞0.05)．Conclusion  Paroxetine combined with flupentixol melitracen can relieve neurologic injury，improve patient's emotion in the treatment of post-stroke major depressive，it is worth for clinical promotion.

【Key words】  Paroxetine；Flupentixol melitracen；Stroke；Heavy depression；Drug combination；Neurologic function defect

        脑卒中患者在发病后出现的常见的并发症之一为脑卒中后重性抑郁^[1-2]，该并发症在临床上主要表现为情绪低落、睡眠障碍、食欲减退、焦虑等，而脑卒中后重性抑郁障碍患者严重时则会有厌世、自杀倾向，对患者的生存质量产生了直接的影响^[3]。另外，患者情感障碍而导致的情绪消极对神经功能的恢复极为不利^[4]。因此，在治疗过程中及早关注患者的情绪变化并及时采取相应的治疗对脑卒中后重性抑郁障碍患者而言极为重要^[5]。目前，脑卒中后重性抑症的治疗主要以药物为主，帕罗西汀作为一种高选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，通过升高突触间隙中5-羟色胺的浓度并增强5-羟色胺能神经功能，从而达到抗抑郁的作用^[6-8]；氟哌噻吨美利曲辛为一种高效的复方制剂(氟哌噻吨和美利曲辛组成)，具有神经阻滞作用^[9-10]。本研究使用帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后重性抑郁，对其治疗疗效进行观察。

1．1  一般资料  选取2015-05—2017-05睢县中医院神经内科住院治疗的144例脑卒中后重性抑郁患者为研究对象，按照随机对照原则分为对照组和治疗组，每组72例。其中对照组男38例，女34例，年龄61～82(64.3±6.4)岁；联合组男40例，女32例，年龄60～81(63.8±5.7)岁。所有患者确诊为脑卒中(CT或MRI扫描)，且均符合第4届全国脑血管病会议制订的脑卒中诊断标准^[11]，抑郁症符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(3版)中抑郁症诊断标准^[12]。本研究排除原发性精神障碍病史、心肺肝等功能不全者。所有参与研究的患者经医院医学伦理委员会审核通过，患者或其家属均签署了知情同意书。2组患者在性别、年龄、体重指数(BMI)等基本临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

组别	n	男/女	年龄/岁	BMI(kg/m2)	病程(a)
对照组	72	38/34	64.33±6.44	22.41±3.91	5.31±2.12
联合组	72	40/32	63.81±5.73	22.63±4.01	5.22±2.32
t/χ2值		0.112	0.495	0.304	0.272
P值		0.738*	0.621*	0.762*	0.786*

              注：^*P＞0.05

1．2  方法  所有患者给予抗感染、抗凝、改善微循环等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上采用帕罗西汀(中美天津史克制药有限公司，国药准字(H10950043)20 mg 口服，1次/d；联合组采用帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛(丹麦灵北制药有限公司，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg，批准文号：国药准字H20130126)20 mg，口服，2次/d。2组用药2个月。采用放射免疫法测定血浆SP、NPY和CRF水平，试剂盒由深圳晶美公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1．3  观察指标  汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分：总分28分，患者抑郁程度与分数成正比。正常：＜7分；有抑郁症＞17分；严重抑郁＞24分^[8]。日常生活能力(Activity of Daily Living Scale，ADL)评分：总分34分，日常生活能力与分数成正比。正常：16分；明显功能障碍≥22分^[9]。疗效评定^[11]：(1)痊愈：HAMD减分率＞75%，ADL评分显著减少，无抑郁症状，情绪好转；(2)显效：HAMD减分率为50%～75%，ADL评分有减少，抑郁症状减轻，负面情绪减少；(3)有效：HAMD减分率为25%～50%，ADL减分较少，抑郁症状未改善，有负面情绪；(4)无效：HAMD减分率＜25%，ADL无减分，抑郁症状未改善或加重，心态差。总有效率＝(痊愈＋显效＋有效)/总例数×100%。神经功能缺损程度(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分：总分42分，神经功能损伤程度与分数成正比。正常：0～1分；轻度卒中：1～4分；中度卒中：5～15分；中重度卒中：15～20分；重度卒中：21～42分。

1．4  统计学方法  采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以百分率(%)表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组疗效比较  联合组总有效率明显高于对照组，且2组各项评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2．2  2组治疗前后HAMD及ADL评分比较  治疗前，2组患者HADM评分、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，2组HADM评分均明显低于同组治疗前，且联合组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；2组患者ADL评分均高于同组治疗前，且联合组显著高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2  2组患者临床疗效比较  [n(%)]

组别	n	痊愈	显效	有效	无效	总有效
对照组	72	31(43.1)	15(20.8)	12(16.7)	14(19.4)	58(80.6)
联合组	72	57(79.2)	8(11.1)	4(5.6)	3(4.2)	69(95.8)
χ2值		19.753	2.535	4.5	8.07	8.07
P值		0.000△	0.111	0.033△	0.004	0.004△

              注：^△P＜0.05

表3  2组治疗前后HAMD及ADL评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	72	25.86±5.81	19.75±3.87	19.45±3.25	24.11±5.15
联合组	72	25.56±6.13	15.67±4.34	18.93±2.89	27.94±4.78
t值		0.301	5.954	1.015	4.625
P值		0.764	0.000#	0.312	0.000#

              注：^#P＜0.05

2．3  2组患者NIHSS评分比较  治疗前2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗15及30 d后，与对照组比较，联合组NIHSS评分明显降低，且差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4  2组治疗前后NIHSS评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前	治疗15 d后	治疗30 d后
对照组	72	35.78±4.56	33.25±3.65	31.65±3.45
联合组	72	36.12±4.71	28.15±3.91	21.08±4.12
t值		0.44	8.09	16.69
P值		0.661	0.000△	0.000△

              注：^△P＜0.05 

2．4  2组患者治疗前后血浆SP、NPY和CRF的水平变化  治疗前2组患者的血浆SP、NPY及CRF水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后，2组患者出现血浆SP和CRF水平降低，NPY水平升高，但2组相比差异仍无统计学意义(P＜0.05)。

表5  2组治疗前后血浆SP、NPY和CRF的水平变化  (x±s)

组别	n	血浆SP(ng/mL)			NPY(ng/mL)			CRF(ng/mL)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
对照组	72	52.56±11.76	34.34±9.54		95.43±25.12	138.61±22.76		66.43±11.76	48.87±10.31
联合组	72	51.87±12.42	32.15±8.93		94.76±26.27	142.12±25.79		67.89±10.98	46.13±9.71
t值		0.342	1.422		0.163	0.866		0.769	1.642
P值		0.732	0.157		0.871	0.388		0.443	0.103

  注：与治疗前比较，均P＜0.05；2组治疗前后比较，均P＞0.05

        脑卒中的发病随人口老年化现象的凸显而增加。该病不仅对患者的脏器功能有损伤作用，最常见为脑卒中后抑郁障碍，表现为负面情绪多，也是阻碍脑卒中后神经功能恢复的主要因素^[13-17]。在治疗时早诊断并及时治疗是脑卒中康复的关键^[18]。相关研究表明帕罗西汀与氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后重性抑郁均具有较好的疗效^[19]。

        帕罗西汀是一种5-羟色胺再摄取抑制剂，能够通过选择性的抑制5-羟色胺转运体，阻断神经元突触前膜的5-羟色胺再摄取，致使5-羟色胺浓度增大而在突触间隙累积，最终起到抗抑郁的作用^[20-23]。该药耐受性好，起效快，与传统的三环类抗抑郁药物相比心血管的不良反应小，但帕罗西汀作为情感阻断剂，青年患者服用风险增大，且自主停药后会出现感觉、睡眠、意识障碍等停药反应，且单独使用时起效慢^[24-25]。本文结果表明，联合组总有效率显著高于对照组，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。氟哌噻吨美利曲辛是一种复合制剂(小剂量美利曲辛＋氟哌噻吨)。美利曲辛可以通过拮抗突触前膜对去甲肾上腺以及5-羟色胺的再摄取能力，增加递质浓度^[26-28]；氟哌噻吨可作用于突触前膜多巴胺自身调节^[29]；氟哌噻吨美利曲辛的药理作用则是两种成分综合结果，具有增加突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等浓度，调节神经系统功能，减缓抑郁症状^[30-32]。结果显示，治疗后2组HAMD、ADL、NIHSS评分均优于同组治疗前，随着治疗时间的增长，联合组HADM、NIHSS评分显著低于对照组，而ADL评分显著低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示帕罗西汀和氟哌噻吨美利曲辛抑郁作用相同，两种药物的联合使用在治疗脑卒中后重性抑郁障碍时可发挥协同作用，增加药物的治疗效果。

        目前，对于脑卒中后抑郁障碍的发病机制尚不完全明确，可能与神经递质、神经营养因子分泌失常而阻碍去甲肾上腺素及多巴胺等中枢神经递质的传递有关，患者自身心理压力所致^[33-34]。在研究抑郁的病理生理机制中，研究最多的三种神经肽有SP、NPY和CRF。SP是广泛分布于中枢及胃肠系统的一种脑肠肽，SP受体的持续阻滞对5-羟色胺和去甲肾上腺素的传递具有增强能力，提示与抗抑郁可能相关^[35-36]。NPY为含有36个氨基酸残基的多肽，与应激相关，分布于脑内，抑郁症患者脑脊液中NPY水平与正常人相比较低^[37]。CRF分布于中枢神经系统，在神经内分泌调节中具有重要作用的化学递质^[38]。本研究结果表明，治疗后2组患者的血浆SP和CRF水平均降低，NPY水平均升高，提示血浆SP、CRF和NPY水平改变可能为帕罗西汀或氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后抑郁症可能的机制。

        综上所述，在常规治疗的基础上，帕罗西汀联合氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后重性抑郁障碍的疗效更好，减轻神经功能损伤，具有临床的指导意义。由于本研究纳入的样本量较小，且关于机制的研究仍需进一步证实。

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(收稿2017-09-22  修回2018-05-02)

本文编辑：关慧

本文引用信息：任杰．联合用药治疗脑卒中后重性抑郁的疗效及机制分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(9)：1007-1011.DOI：10.12083/SYSJ.2018.09.252