左乙拉西坦和丙戊酸钠对青少年肌阵挛癫痫单药治疗的疗效比较

赵丽敏  孙美珍^△  范秀琴

山西医科大学第一医院神经内科，山西 太原 030001

基金项目：山西省留学人员管理委员会办公室科研资助项目，编号：2012－087

作者简介：赵丽敏，硕士研究生，Email：972603406@qq.com

△通信作者：孙美珍，教授，Email：sunmeizhen213@126.com

【摘要】  目的  比较左乙拉西坦(levetiracitam，LEV)和丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)对青少年肌阵挛癫痫(Juvenile Myoclonic Epilepsy，JME)单药治疗的疗效。方法  选取60例青少年肌阵挛癫痫患者，随机分为2组，每组30例，分别给予左乙拉西坦和丙戊酸钠单药治疗，比较治疗后2组肌阵挛发作(myoclonic seizure，MS)、全面性强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)和脑电图(electroencephalogram，EEG)改善情况。结果  (1 ) 肌阵挛发作改善情况：左乙拉西坦组总有效率为79.31%，丙戊酸钠组总有效率为85.71%(χ²＝0.049，P＞0.05)；(2)全面性强直阵挛发作改善情况：左乙拉西坦组总有效率为89.65%，丙戊酸钠组有效率为82.14%(χ²＝0.669，P＞0.05)；(3)脑电图改善情况：左乙拉西坦组总有效率为72.41%，丙戊酸钠组总有效率为75.00%(χ²＝0.049，P＞0.05)；(4)不良反应：左乙拉西坦组不良反应发生率为6.90%，丙戊酸钠组为25.00%(χ²＝6.02，P＜0.05)。结论  青少年肌阵挛癫痫是一种需要长期治疗甚至终生治疗的疾病，故选择治疗药物时不仅需要考虑疗效，长期服用药物的毒副作用也不容忽视。左乙拉西坦和丙戊酸钠对青少年肌阵挛癫痫单药治疗有相同的疗效，且左乙拉西坦不良反应发生率较丙戊酸钠小(P＜0.05)，故左乙拉西坦可作为治疗青少年肌阵挛癫痫的首选一线药物。

【关键词】  左乙拉西坦；丙戊酸钠；青少年肌阵挛癫痫；单药治疗；脑电图

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)10-1050-07  DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.263

ZHAO Limin，SUN Meizhen，FAN Xiuqin

First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】  Objective  We aimed to compare levetiracetam with sodium valproate in controlling seizures in patients suffering from juvenile myoclonic epilepsy.Methods  60 cases of juvenile myoclonic epilepsy were selected and divided into two groups.Each group of 30 patients was treated with levetiracitam or valproate.We compared the improvement of myoclonic seizures，generalized tonic-clonic seizures and electroencephalogram in the two groups.Results  (1)The improvement of myoclonic seizures：The total effective rate of levetiracitam group was 79.31%，and the valproate group was 85.71%，the difference was not statiscallystatistically significant (χ²＝0.049，P＞0.05)；(2)2) The improvement of generalized tonic-clonic seizures：The total effective rate of levetiracitam group was 89.65%，and the valproate group was 82.14%，the difference was not statiscallystatistically significant (χ²＝0.669，P＞0.05)；(3)The improvement of electroencephalogram：The total effective rate of levetiracitam group was 72.41%，and the valproate group was 75.00%，the difference was not statistically statiscally significant (χ²＝0.049，P＞0.05)；(4)Adverse reaction：the rate of adverse reaction in the levetaracitam group was 6.90%，and the valproate group was 25.00%，the difference was statistically significant (χ²＝6.02，P＜0.05)．Conclusion  Juvenile myoclonic epilepsy is a disease that requires long-term treatment and，even lifelong treatment，so it is necessary to consider the efficacy when choosing treatment drugs，and the long-term toxic and side effects should not be ignored.In our study，the efficacy of levetiracitam was similar with sodium valproate and it has little adverse reationeffects，so levetiracitam can be used as the first line treatment for juvenile myoclonic epilepsy.

【Key words】  Levetiracitam；Valproate；Juvenile myoclonic epilepsy；Monotherapy；Efficacy comparison

        青少年肌阵挛癫痫是一种常见的特发性全面性癫痫综合征(idiopathic generalized epilepsy，IGEs)。临床典型特征为晨醒后肌阵挛发作，其典型临床特征为肌阵挛发作，可伴有全面性强直阵挛发作和失神发作。通常于14～18岁起病，男女发病率相。丙戊酸钠一直以来被认为是治疗青少年肌阵挛癫痫的首选一线抗癫痫药物，近年来新型抗癫痫药物左乙拉西坦也常用于其治疗，且取得良好的疗效。但是，关于上述两种药物对青少年肌阵挛癫痫的疗效比较尚不明确，本研究将对上述两种药物单药治疗青少年肌阵挛癫痫的疗效进行比较。

1．1  临床资料  收集2016-01—2017-06山西医科大学第一医院癫痫专科门诊及山西医科大学癫痫研究所就诊的青少年肌阵挛癫痫患者60例。随机分为左乙拉西坦治疗组和丙戊酸钠组各30例。左乙拉西坦组(LEV组)：男16例，女14例，发病年龄12～21(16.33±2.167)岁；病程4～22(11.40±4.636)月；肌阵挛平均每月发作(4.50±1.106)次，全面性强直阵挛发作平均每月发作(1.37±0.850)次。丙戊酸钠组(VPA组)：男17例，女13例；起病年龄12～19(16.03±2.157)岁；病程3～23(10.77±4.925)月；肌阵挛平均每月发作(4.30±1.106)次，全面性强直阵挛平均每月发作(1.50±0.802)次。2组性别、起病年龄、病程、肌阵挛发作次数、全面性强直阵挛发作次数方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。患者脑电图资料见图1～3。

组别	起病年龄/岁	性别		病程(月)	发作频率(次/月)
		男	女		MS	GTCS
LEV组	16.33±2.17	16	14	11.40±4.64	4.50±1.11	1.37±0.85
VPA组	16.03±2.16	17	13	10.77±4.93	4.30±1.09	1.50±0.82

图1  女性患者，19岁，发作形式主要表现为MS＋GTCS脑电图表现为双侧对称性棘慢、多棘慢复合波

1．2  入选及排除标准  入选标准：(1)年龄在12～30岁，性别不限；(2)结合临床及脑电图表现确诊的青少年肌阵挛癫痫患者；(3)无全身器质性、代谢性疾病，无脑部疾病；(4)行头颅CT或MRI检查无异常。癫痫的诊断和分类依据按照国际抗癫痫联盟(ILAE) 2001年对癫痫发作及癫痫综合征的分类标准。排除标准：(1)新生儿肌阵挛癫痫；(2)临床表现为肌阵挛发作，但脑电图无痫性放电表现的患者；(3)由原发于系统性疾病、肝性脑病、肌肉疾病等所引起的肌阵挛发作；(4)生理性肌阵挛；(5)多发性抽动；(6)进行性肌阵挛。退出标准：(1)治疗过程中出现严重药物不良反应；(2)治疗过程中出现的任何类型严重疾病；(3)自行使用其他抗癫痫药物；(4)患者要求退出研究，或研究者认为不宜继续进行研究；(5)患者怀孕。

1．3  方法  左乙拉西组：给予左乙拉西坦(商品名：开浦兰，优时比制药 500 mg/片)，起始剂量 500～1 000 mg /d，每周增加剂量250～500 mg，维持剂量1 000～3 000 mg，治疗24周。丙戊酸钠组：给予丙戊酸钠缓释片(商品名：德巴金，赛诺菲制药 500 mg/片)起始剂量250～500 mg/d，每周增加250～500 mg，维持剂量500～1 250 mg，治疗24周。2组治疗过程中根据临床发作调整药物剂量。2组于用药后每月行血常规、肝功、肾功化验，必要时行丙戊酸钠血药浓度检测。治疗前及治疗24周后所有患者行视频脑电图监测。

1．4.1  临床疗效：用药24周后进行疗效判定，以治疗前8周的每月肌阵挛、全面性强直阵挛平均发作频率作为基线，根据治疗24周后肌阵挛、全面性强直阵挛每月发作频率减少的百分率进行疗效判断。①完全控制：发作减少100%；②有效：发作减少≥50%；③无效：发作减少＜50%或发作次数较治疗前增多。总有效率＝控制率＋有效率。

1．4.2  脑电图改变：以治疗前脑电图痫性放电指数为基线，以治疗24周后痫性放电减少的百分率为标准：①控制：痫性放电减少100%，即无痫性放电；②好转：痫性放电减少≥50%；③ 无效：痫性放电减少＜50%或痫性放电增多。总有效率＝控制率＋好转率。

1．5  统计学方法  应用SPSS 20.0软件进行处理，计量资料以(x±s)表示，采用配对t检验或两样本t检验；计数资料以百分率(%)表示，采用χ²检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

        左乙拉西坦组：1例女性患者接受1 500 mg/d治疗16周后，因考虑经济问题改用其他药物，退出研究。丙戊酸钠组：1例男性患者接受1.0 g/d治疗第8周因丙氨酸转氨酶升高2倍退出研究，口服保肝药水飞蓟宾胶囊(3粒/次，3次/d)14 d转氨酶水平恢复正常；1例女性患者0.75 g/d治疗16周后因体质量较前增加5.5 kg退出研究，停药后体质量于8周内恢复正常。

2．1.1  2组肌阵挛改善情况比较：左乙拉西坦组总有效率为79.31%，丙戊酸钠组总有效率为85.71% 差异无统计学意义(χ²＝0.404，P＝0.52)。见表2。 

组别	n	控制	有效	无效	总有效率/%
LEV组	29	19(65.52)	4(13.79)	6(20.69)	79.31*
VPA组	28	22(78.57)	2(7.14)	4(14.29)	85.71

              注：与VPA组比较，^*P＞0.05

2．1.2  2组全面性强直阵挛改善情况比较：左乙拉西坦组总有效率为89.65%，丙戊酸钠组总有效率为82.14%，差异无统计学意义(χ²＝0.666，P＝0.414)。 见表3。

2．2  2组脑电图改善情况比较  左乙拉西坦组总有效率为72.41%，丙戊酸钠组总有效率为75.00%，差异无统计学意义(χ²＝0.049，P＝0.825)。见表4。

表3  2组用药后GTCS改善情况比较  [n(%)]

组别	n	控制	有效	无效	总有效率/%
LEV组	29	22(78.86)	4(13.79)	3(10.34)	89.65*
VPA组	28	20(71.43)	3(10.71)	5(17.86)	82.14

              注：与VPA组比较，^*P＞0.05 

表4  2组治疗后脑电图改善情况比较  [n(%)]

组别	n	控制	有效	无效	总有效率%
LEV组	29	7(24.14)	14(48.28)	8(27.59)	72.41*
VPA组	28	13(46.43)	8(28.57)	7(25.00)	75

              注：与VPA组比较，^*P＞0.05

2．3  2组不良反应比较  嗜睡1例，易激惹1例，总发生率为6.90%；丙戊酸钠组不良反应包括：头晕1例，嗜睡1例，恶心、呕吐2例，脱发1例，转氨酶升高1例，体质量增加1例，总发生率为25.00%。 丙戊酸钠组不良反应发生率明显高于左乙拉西坦(χ²＝6.02，P＜0.05)。患者经减少药物剂量或对症治疗后上述不适症状均有好转。

        青少年肌阵挛癫痫是一种常见的特发性全面性癫痫综合征，约占所有癫痫类型的4%～10%^[1-3]，占特发性全面性癫痫的 23.3%～26%^[4-5]。遗传因素在青少年肌阵挛癫痫的发病中起着重要作用，目前发现的与青少年肌阵挛癫痫相关的基因有EFHC1、GABRA1、CACNB4、GABRD、CASR、BRD2等^[6-8]。EFHC1被认为是与青少年肌阵挛癫痫发病最相关的基因^[9-11]，其是一种编码与钙离子结合的EF手型结构域，具有钙离子感受器作用。2009年DE NIJS等^[12]研究表明EFHC1是一种微管蛋白相关基因，可以调节细胞分裂。随后相关研究进一步发现EFHC1可以干扰有丝分裂的纺锤体，减慢有丝分裂的M期，诱导微管聚集，增加细胞凋亡。而突变的EFHC1可导致细胞凋亡减少，皮层神经元密度增加，最终形成异常环路引起癫痫发作^[13-18]。

        青少年肌阵挛癫痫患者于10～25岁发病^[16-17]，常见的诱因有睡眠不足、饮酒、情绪应激、闪光刺激等。最近研究表明^[18-21]青少年肌阵挛癫痫发病的解剖学机制为丘脑和大脑皮层显微结构的完整性改变，其典型的临床特征为晨醒后累及单侧或双侧肩臂的不规则、快速、单词或多次抽动，不伴意识丧失；90%～95%的患者合并全面性强直阵挛发作，且强直期持续时间较长^[4]，通常于肌阵挛后数月发生，9%～25%的患者伴有失神发作^[22-23]。目前相关研究^[24]认为，青少年肌阵挛癫痫患者伴失神发作是预后不良的标记。GIORGI研究表明^[25]，青少年肌阵挛癫痫患者可伴有一定程度的社会认知功能障。发作期脑电图表现为全导3～6 Hz棘慢或多棘慢复合波发放，发作间期表现为广泛棘慢复合波发放，其产生机制为异常的丘脑皮质环路^[26-27]。随后相关研究认为^[28]，脑电图长时间放电(＞3 s)预示着青少年肌阵挛癫痫预后不良。

        一直以来，丙戊酸钠被认为是治疗青少年肌阵挛癫痫首选的抗癫痫药物，有效率最高可达80%～90%^[29-30]。丙戊酸钠的作用机制为：(1)通过抑制电压依赖性钠通道活性，持续的减少神经元持续高频率放电^[31]；(2)抑制GABA转氨酶、增加GABA合成酶活性。丙戊酸钠口服生物利用度70%～90%，蛋白结合率约90%，主要经肝脏代谢，半衰期为8～12 h。丙戊酸钠常见的不良反应可累及中枢神经系统(嗜睡、头晕、走路不稳等)、消化系统(食欲减退、便秘、口干等)，生殖系统(闭经、多囊卵巢综合征等)，严重的不良反应有急性胰腺炎坏死，常发生于儿童。值得关注的是，丙戊酸钠可通过胎盘，引起一系列的先天畸形，如神经管发育不全、颅面畸形和骨骼缺损等，因此，有生育计划的女性应慎用丙戊酸钠。此外，新型抗癫痫药拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等治疗青少年肌阵挛也有较好的疗效^[32-34]。然而，多项研究发现^[35-37]，拉莫三嗪可以加重部分患者的肌阵挛发作，且有时可发生严重的皮疹，因此拉莫三嗪不作为治疗青少年肌阵挛癫痫的首选用药。CRESPEL等^[29]发现，托吡酯治疗青少年肌阵挛癫痫耐受性不及丙戊酸钠和拉莫三嗪，提出托吡酯只作为一线治疗失败后选择或者辅助用药。

        新型抗癫痫药物左乙拉西坦生物利用度高、蛋白结合率低、不良反应小、理想的药物代谢动力学特点等成为近几年来治疗青少年肌阵挛癫痫的常用新型抗癫痫药物^[38-39]。前左乙拉西坦作用机制尚确，可能的机制有：(1)抑制钙离子通道(N-CaV2.2)的作用，从而减少钙离子的释放；(2)抑制锌和其他γ－氨基丁酸依赖性或甘氨酸依赖性的负性异构调节递质的抑制作用。目前关于丙戊酸钠和左乙拉西坦单药治疗青少年肌阵挛癫痫的疗效比较尚不明确。在本研究中，左乙拉西坦组肌阵挛和全面性强直阵挛总有效率分别为79.31%、89.65%，丙戊酸钠组肌阵挛和全面性强直阵挛发作的总有效率分别为85.71%和82.14%，结果提示两药缓解肌阵挛和全面性强直阵挛发作的总有效率均无显著差异(P＜0.05)，说明左乙拉西坦治疗青少年肌阵挛癫痫的疗效与丙戊酸钠相当。2016年BABTAIN等^[40]对左乙拉西坦和丙戊酸钠治疗青少年肌阵挛癫痫疗效做过比较研究，丙戊酸钠组肌阵挛和全面性强直阵挛发作的总有效率分别为76.5%、87.5%，左乙拉西坦组总有效率分别为71.9%、87.5%，结果表明两药疗效相同。最近，国内一项关于青少年肌阵挛癫痫对抗癫痫药物的疗效分析的研究也表明两种药物对青少年肌阵挛癫痫的疗效相同^[41]。本研究结果符合上述文献报道。

        值得关注的是，青少年肌阵挛癫痫需终生治疗，停药后复发几率大于80%^[42]，因此选择治疗药物时不仅需要考虑疗效，而且抗癫痫药物的长期慢性副作用也不容忽视。本研究表明左乙拉西坦和丙戊酸钠尽管疗效相同，但左乙拉西坦组不良反应发生率(6.90%)明显低于丙戊酸钠组(25.00%)，故提示左乙拉西坦日后可能成为治疗青少年肌阵挛癫痫的首选一线药物。本研究样本量少，日后需要大样本量的研究来验证上述结论。

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(收稿2018-03-06  修回2018-05-12)

本文编辑：张喜民

本文引用信息：赵丽敏，孙美珍，范秀琴．左乙拉西坦和丙戊酸钠对青少年肌阵挛癫痫单药治疗的疗效比较[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(10)：1050-1056.DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.263