盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死临床观察

刘义锋  张保朝^△  温昌明  闻公灵

郑州大学附属南阳中心医院神经内科，河南 南阳 473000

作者简介：刘义锋，主治医师，Email：15237772659@163.com

△通信作者：张保朝，教授，硕士研究生导师，主任医师，Email：zbc177777@163.com

【摘要】  目的  观察盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死的临床效果。方法  选取南阳中心医院2015-02—2017-09收治的106例急性脑梗死患者为研究对象，按治疗方案不同分为2组各53例，均给予常规治疗，对照组加用盐酸替罗非班治疗，观察组在对照组基础上加用银杏叶提取物。比较2组治疗效果、治疗前后血清炎性因子[白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)]、血液流变学指标[全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原]、神经功能缺损评分(NIHSS)及病情转归程度(mRS评分)。结果  观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前2组IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平无明显差异(P＞0.05)；治疗3周后，观察组IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前2组全血黏度、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平无明显差异(P＞0.05)；治疗3周后，观察组全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前2组NIHSS评分无显著差异(P＞0.05)，治疗3周后、出院前观察组NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前、治疗3周后2组mRS评分无显著差异(P＞0.05)，出院前观察组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论  盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死疗效显著，可显著改善患者血液流变学，降低炎性因子水平，促进神经功能恢复，加快病情转归。

【关键词】  急性脑梗死；盐酸替罗非班；银杏叶提取物；血液流变学；神经功能缺损；肿瘤坏死因子

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)10-1063-06  DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.265

LIU Yifeng，ZHANG Baochao，WEN Changming，WEN Gongling

Department of Neurology，Nanyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Nanyang 473000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the clinical effect of tirofiban hydrochloride combined with extract of Ginkgo biloba leaves in the treatment of patients with acute cerebral infarction.Methods  A total of 106 cases of acute cerebral infarction admitted to our hospital from February 2015 to September 2017 were selected as the research objects，and they were divided into different groups according to the treatment plan with 53 cases in each group.On the basis of two groups treated with routine treatment，the control group was treated with tirofiban hydrochloride，and the observation group was treated with the extract of Ginkgo biloba leaves on the basis of the control group.The treatment effect，levels of serum inflammatory factors[interleukin-6 (IL-6)，high sensitive C-reactive protein (hs-CRP)，tumor necrosis factor α (TNF-α)，homocysteine (Hcy)]，hemorheological indexes[whole blood viscosity (low shear and high shear)，hematocrit，erythrocyte aggregation index，fibrinogen]，and the scores of the neurological deficit (NIHSS) and degree of prognosis (mRS) of two groups were compared.Results  The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05)．Before treatment，there was insignificant difference in levels of IL-6，hs-CRP，TNF-α andHcy between the two groups(P＞0.05)．After treatment for 3 weeks，the levels of IL-6，hs-CRP，TNF-α and Hcy in the observation group were lower than those in the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05)．Before treatment，there was insignificant difference in levels of blood viscosity，hematocrit，erythrocyte aggregation index and fibrinogen between the two groups(P＞0.05)．After 3 weeks of treatment，the levels of total blood viscosity (low shear and high shear)，erythrocyte specific volume，erythrocyte aggregation index and fibrinogen in the observation group were lower than those in the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05)．Before treatment，there was insignificant difference in NIHSS scores between the two groups(P＞0.05)．After treatment for 3 weeks and before the discharge，the NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group(P＜0.05)．There was insignificant difference in mRS score between the two groups before treatment and after 3 weeks of treatment(P＞0.05)．At the time before discharge，the mRS score in the observation group was lower than that in the control group，and the difference was statistically significant(P＜0.05)．Conclusion  The efficacy of tirofiban hydrochloride combined with the extract of Ginkgo biloba leaves in the treatment of patients with acute cerebral infarction is significant.It can significantly improve hemorheology，reduce inflammatory factors，promote the recovery of nerve function and accelerate the prognosis of the disease.

【Key words】  Acute cerebral infarction；Tirofiban hydrochloride；Extract of Ginkgo biloba leaves；Hemorheology；Nerve function defect；TNF-α

        急性脑梗死是临床常见脑血管疾病，主要特征为供血区域脑组织发生缺血性坏死，致残率、致死率较高，且极易复发^[1-3]。现阶段，临床治疗脑梗死应在降低颅内压，尽早疏通堵塞血管的基础上，关注缺血再灌注损伤、血栓再形成风险，以提高治疗效果，减少复发^[4-5]。抗血小板聚集是治疗急性脑梗死的主要方法之一，可取得显著疗效。盐酸替罗非班是一种血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，不仅可抑制血小板聚集，还可阻止血栓生长、扩散。银杏叶提取物是一种中药制剂，主要有效成分提取自银杏叶，具有活血化瘀、敛肺平喘之效，近年来逐渐应用于心脑血管疾病的治疗^[6-7]。本研究观察盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死的临床效果。

1．1  一般资料  选取南阳中心医院2015-02—2017-09收治的106例急性脑梗死患者为研究对象，按治疗方案不同分为2组各53例。对照组女26例，男27例，年龄52～70(64.23±4.86)岁，发病至入院时间1～4.5(3.29±1.02)h；脑梗死类型：多发性脑梗死8例，腔隙性脑梗死13例，基底节区脑梗死32例。观察组女25例，男28例，年龄51～69(65.02±3.74)岁，发病至入院时间1～5(3.40±1.11)h；脑梗死类型：多发性脑梗死9例，腔隙性脑梗死11例，基底节区脑梗死33例。2组基线资料(年龄、性别、脑梗死类型、发病至入院时间)无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1．2  选取标准  (1)纳入标准：确诊为急性脑梗死^[8]；经MRI或CT检查有明确梗死灶；为首次发病；发病至入院时间＜24 h；不适宜静脉溶栓的动脉粥样硬化者；参与本研究前未接受脑梗死治疗；患者知情，签订同意书。(2)排除标准：伴肿瘤性疾病者；存在精神系统疾病者；心、肝、肾等重要脏器功能严重不全者；存在血液系统疾病者；对本研究相关药物过敏者；无法坚持完成治疗者；治疗过程中死亡者。

1．3  方法  2组均给予控制血压、血糖、降低颅内压、营养神经支持、纠正酸碱紊乱、调节水电解质平衡等常规治疗，肢体瘫痪严重时辅助以针刺等康复理疗。

1．3.1  治疗方法：对照组给予依达拉奉(扬州制药有限公司，国药准字H20110007)30 mg＋100 mL生理盐水静滴，2次/d；奥拉西坦注射液(广东世信药业有限公司，国药准字H20050860)4.0 g＋250 mL生理盐水静滴，1次/d。盐酸替罗非班(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20060265)0.4 μg/(kg·min)，静滴30 min，后以0.1 μg/(kg·min)的速度持续静滴36 h。停用盐酸替罗非班2 h前，口服氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116)75 mg，1次/d；阿司匹林片(山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H14020574)0.1 g，1次/d，持续治疗3周。(2)观察组在对照组基础上加用银杏叶提取物注射液(悦康药业集团有限公司，国药准字H20070226)30 mg＋250 mL生理盐水静滴，1次/d，持续治疗3周。

1．3.2  检测方法：①血清检测方法：清晨抽取10 mL空腹静脉血，离心处理，获取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平，试剂盒均由武汉华美生物工程有限公司提供，按照试剂盒说明书进行严格操作。②血液流变学检测方法：清晨抽取10 mL空腹静脉血，采用TB-2A血流变分析仪(北京恒信博恩医疗科技有限公司)检测全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平。

1．4  疗效评价标准  临床症状显著改善，肌力增加Ⅱ级，NIHSS评分下降46%～90%为显效；临床症状有所改善，肌力增加Ⅰ级，NIHSS评分下降18%～45%为有效；临床症状无改善，NIHSS评分下降率或增加＜18%为无效；临床症状加重，NIHSS评分增加＞18%为恶化。总有效率＝(有效＋显效)/总例数×100%。

1．5  观察指标  (1)治疗效果。(2)2组治疗前、治疗3周后血清炎性因子水平，包括IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy。(3)2组治疗前、治疗3周后血液流变学情况，包括全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平。(4)2组治疗前、治疗3周后、出院前神经功能缺损情况，采用神经功能缺损评分(NIHSS)进行评价，分值越高，神经功能缺损越严重^[9]。(5)2组治疗前、治疗3周后、出院前病情转归情况，采用改良Rankin量表(mRS)评分进行评价，分值越高，病情越严重。

1．6  统计学分析  运用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料采用[n(%)]表示，行χ²检验，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  治疗效果  观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1  2组治疗效果比较  [n(%)]

组别	n	恶化	无效	有效	显效	总有效
观察组	53	0(0.00)	3(5.66)	12(22.64)	38(71.70)	50(94.34)
对照组	53	2(3.77)	11(20.75)	27(50.94)	13(24.53)	40(75.47)
χ2值						7.361
P值						0.007

2．2  血清炎性因子水平  治疗前，2组IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平无明显差异(P＞0.05)；治疗3周后，观察组IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组血清炎性因子水平比较  (x±s)

时间	组别	n	IL-6(mg/L)	hs-CRP(mg/L)	TNF-α(ng/L)	Hcy(μmol/L)
治疗前	观察组	53	49.30±6.61	18.72±5.02	33.05±6.23	20.40±0.31
	对照组	53	48.82±6.27	18.21±4.59	32.79±6.04	20.29±0.37
	t值		0.384	0.546	0.218	1.659
	P值		0.702	0.586	0.828	0.100
治疗3周后	观察组	53	11.19±5.06	7.90±3.08	8.42±7.08	12.15±0.42
	对照组	53	17.58±5.67	14.51±3.76	15.72±5.33	18.32±0.45
	t值		6.121	9.901	5.997	72.973
	P值		0.000	0.000	0.000	0.000

2．3  血液流变学情况  治疗前，2组全血黏度、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平无明显差异(P＞0.05)；治疗3周后，观察组全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3  2组血液流变学情况比较  (x±s)

时间	组别	n	全血黏度(mPa·s)		红细胞比积/%	红细胞聚集指数	纤维蛋白原(g/L)
			全血低切黏度	全血高切黏度
治疗前	观察组	53	9.16±2.12	6.24±1.38	45.72±4.91	0.77±0.16	5.83±1.17
	对照组	53	9.07±2.06	6.18±1.45	45.21±5.54	0.76±0.15	5.72±1.09
	t值		0.222	0.218	0.502	0.332	0.501
	P值		0.825	0.828	0.617	0.741	0.618
治疗3周后	观察组	53	7.53±1.50	5.06±0.94	36.09±4.18	0.63±0.14	3.15±1.06
	对照组	53	8.71±1.82	5.79±1.01	43.28±3.88	0.72±0.13	4.50±1.15
	t值		3.642	3.852	9.178	3.43	6.284
	P值		0.000	0.000	0.000	0.001	0.000

2．4  NIHSS评分  治疗前，2组NIHSS评分无显著差异(P＞0.05)，治疗3周后、出院前观察组NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4  2组NIHSS评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前	治疗3周后	出院前
观察组	53	13.60±1.42	6.97±1.05	3.69±0.95
对照组	53	13.25±1.68	10.26±1.64	5.38±1.17
t值		1.158	12.300	8.164
P值		0.249	0.000	0.000

2．5  mRS评分  治疗前、治疗3周后2组mRS评分无显著差异(P＞0.05)，出院前观察组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5  2组mRS评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前	治疗3周后	出院前
观察组	53	3.62±0.69	3.45±0.62	2.72±0.55
对照组	53	3.57±0.72	3.52±0.65	3.22±0.60
t值		0.365	0.567	4.472
P值		0.716	0.572	0

        盐酸替罗非班属于可逆性非肽类新型抗栓药，可于血小板聚集终末阶段直接发挥作用，于短时间内达到抗血小板聚集的目的^[10-15]。研究显示，新鲜血栓主要成分为聚集的血小板，而其表面最丰富糖蛋白为膜蛋白Ⅱb/Ⅲa，在血小板聚集过程中具有重要作用，而盐酸替罗非班与膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有特异性较高的亲和力^[16-19]。急性脑梗死患者采用盐酸替罗非班治疗不仅可显著抑制血栓形成，对于新鲜血栓而言还具有较好溶栓效果，有助于减轻神经功能损伤，加快神经功能恢复，且有利于降低炎性反应^[20-21]。此外，药理实验表明，盐酸替罗非班停止使用后3 h内，血小板功能可得到基本恢复，具有起效迅速、代谢较快等优势^[22-24]。但范顺太等^[25]研究中单独采用替罗非班治疗急性脑梗死患者，总有效率仅73.30%，无法取得显著效果。

        本研究显示，观察组治疗总有效率高于对照组(P＜0.05)，可见盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死疗效显著。《食疗本草》《本草纲目》中均提到银杏叶可用于治疗心悸怔仲等病症。银杏叶提取物提取自银杏叶，主要成分为萜烯内酯、银杏黄酮。现代药理学研究表明，萜烯内酯包含白果内酯和银杏内酯，其中银杏内酯对血小板活化因子受体具有拮抗作用，不仅具有高选择性，且作用较强，可有效拮抗血小板活化因子与受体结合，发挥抑制血栓形成作用^[26-29]。银杏黄酮则是一种黄酮类化合物，清除自由基效果显著，可很大程度清除急性脑梗死、缺血再灌注损伤过程中产生的氧自由基，还可络合铁离子，减少过氧化氢产生，于急性脑梗死发生后有效保护脑组织^[30-35]。同时，研究显示，银杏叶提取物部分成分可对抗谷氨酸神经毒性，具有减轻脑损伤作用，还可减少由于缺氧、缺血而致的氧化磷酸化脱耦联反应，减少神经细胞钙离子超载，从而抑制生成内皮素，加快血管舒张，改善血液流变学^[36-40]。本研究显示，治疗3周后，观察组IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平低于对照组，全血黏度(低切、高切)、红细胞比积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原水平低于对照组(P＜0.05)，可见盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死，可有效降低患者炎性因子水平，改善血液流变学状况。

        此外，本研究还显示，治疗3周后、出院前观察组NIHSS评分低于对照组，出院前mRS评分低于对照组(P＜0.05)，主要在于盐酸替罗非班联合银杏叶提取物具有协同作用，一方面可显著抑制血小板聚集，减轻脑损伤，促进神经功能恢复；另一方面，可有效减轻炎性反应，防止血栓再形成，加快病情转归^[41-44]。因此，盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死疗效显著，可显著改善患者血液流变学，降低炎性因子水平，促进神经功能恢复，加快病情转归。

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(收稿2018-05-09  修回2018-05-15)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：刘义锋，张保朝，温昌明，闻公灵．盐酸替罗非班联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死临床观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(10)：1063-1068.DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.265