氯吡格雷联合拜阿司匹林对脑梗死的疗效及与FⅫ基因46C/T多态性分布的相关性分析

常  升  刘少华  李艳敏  阮  丽

郑州市惠济区人民医院神经内科，河南 郑州 450000

作者简介：常升，Email：1143676826@qq.com

 

【摘要】  目的  探讨脑梗死应用氯吡格雷联合拜阿司匹林的临床效果及FXII基因46C/T多态性与其相关性。方法  选择2017-05—2018-01入院治疗的脑梗死患者120例，根据治疗方法分为对照组(60例)和观察组(60例)；选择同期入院健康体检者60例，设为空白对照组。对照组采用奥扎格雷钠、低分子肝素钠、拜阿司匹林治疗，观察组在对照组基础上联合氯吡格雷治疗，2组均连续治疗14  d。直接采用测序法检测观察组、对照组、空白对照组FXII基因启动区46位碱基多态性；采用一期凝固法测定血浆凝血因子XII活性(FXII：C)；采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分对2组治疗前、治疗后14  d神经缺损进行评估；采用Barthel指数对2组治疗前、治疗后14  d日常生活能力进行评估；采用日常活动能力缺损评分(ADL)对2组治疗前、治疗后14  d生活质量进行评估，观察2组临床疗效及与FXII基因46C/T多态性的相关性。结果  观察组与对照组FXII基因46C/T、C/C型分布频率，高于空白对照组(P＜0.05)；观察组与对照组46T/T多态性、T等位基因与C等位基因，均高于空白对照组(P＜0.05)；观察组、对照组46T/T、46C/T、46C/C级总体水平，均低于空白对照组(P＜0.05)；观察组治疗后14  d  NIHSS评分，低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后14  d  Barthel指数及ADL评分，均高于对照组(P＜0.05)。结论  脑梗死患者FXII基因46C/T多态性能引起FXII血浆水平降低，且46T/T或T等位基因为易感因素，加强氯吡格雷联合拜阿司匹林治疗有助于减少神经损伤，提高患者日常生活能力。

【关键词】  脑梗死；FXII基因46C/T多态性；FXII血浆水平；氯吡格雷；拜阿司匹林；神经损伤；日常生活能力

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2019)02-0202-05  DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.039

 

CHANG  Sheng，LIU  Shaohua，LI  Yanmin，RUAN  Li

Department  of  Neurology，People's  Hospital  of  Huiji  District  of  Zhengzhou，Zhengzhou  450000，China

【Abstract】  Objective  To  explore  the  clinical  effect  of  clopidogrel  combined  with  the  clinical  effects  of  clopidogrel  and  46C/T  polymorphism  of  FXII  gene.Methods  120  patients  with  cerebral  infarction  admitted  to  hospital  from  may，2017  to  January，2018  were  selected  as  control  group  (n＝60  cases)  and  observation  group  (n＝60  cases)．In  the  same  period，60  patients  were  admitted  to  the  hospital  with  a  blank  control  group.The  46  base  polymorphism  of  FXII  gene  promoter  region  in  the  control  group  and  the  control  group  were  detected  by  direct  sequencing.XII  activity  of  plasma  coagulation  factor  (FXII：C)  was  determined  by  phase  I  coagulation  method.The  control  group  was  treated  with  ozargrel  sodium，low  molecular  weight  heparin  sodium，and  aspirin  treatment.The  observation  group  was  treated  with  clopidogrel  on  the  basis  of  the  control  group，and  both  groups  were  treated  with  continuous  treatment  of  14d.Using  the  national  institutes  of  health  stroke  scale  (NIHSS)  scale  score，the  patients  were  evaluated  before  and  after  treatment  for  14d  after  treatment.Barthel  index  was  used  to  evaluate  the  daily  life  ability  of  the  two  groups  before  and  after  treatment.The  quality  of  life  of  the  two  groups  before  and  after  treatment  was  evaluated，and  the  clinical  efficacy  of  the  two  groups  and  the  correlation  of  FXII  gene  46C/T  polymorphism  were  observed.Results  The  distribution  frequency  of  FXII  gene  46C/T  and  C/C  in  the  observation  group  and  control  group  was  higher  than  that  in  the  blank  control  group  (P＜0.05)．Both  the  observation  group  and  the  control  group  of  46T/T  polymorphism，T  allele  and  C  allele  were  all  higher  than  the  blank  control  group  (P＜0.05)．The  total  level  of  46T/T，46C/T  and  46C/C  in  the  observation  group  and  the  control  group  was  lower  than  the  control  group  (P＜0.05)．In  the  observation  group，14d  NIHSS  score  was  lower  than  the  control  group  (P＜0.05)．In  the  observation  group，14d  Barthel  index  and  ADL  score  were  higher  than  the  control  group  (P＜0.05)．Conclusion  The  patients  with  cerebral  infarction  FXII  46  c/T  polymorphism  gene  can  cause  FXII  plasma  levels  drop，and  46  T/T  or  T  allele  for  susceptible  factors，strengthen  the  clopidogrel  in  combination  with  aspirin  therapy  helps  reduce  nerve  injury，improve  the  ability  of  patients  daily  life.

【Key  words】  Cerebral  infarction；FXII  gene  46C/T  polymorphism；FXII  plasma  level；Clopidogrel；Aspirin；Nerve  injury；Daily  life  ability

 

        脑梗死又称缺血性脑卒中，是由于脑部血液供应障碍、缺血、缺氧引起的脑部组织发生缺氧、缺血性坏死或软化^[1-2]。脑梗死常包括脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞三种不同类型，占全部脑卒中的80.0%。目前，临床上对于脑梗死发病机制尚不完全知晓，普遍认为与糖尿病、肥胖、心律失常、休克等有关，临床多表现为猝然昏倒、不省人事、半身不遂及言语障碍等，严重者将威胁其生命。国内研究表明，脑梗死的发生、发展与血液成分变化、凝血功能异常有关。FXII第一外显子5’非翻译区46位点碱基上存在C-T置换，导致基因呈多态性，引起肝脏内翻译效率及FXII血浆水平降低，影响血液凝固活性状态^[3-9]。研究表明，应用氯吡格雷联合拜阿司匹林有助于改善脑梗死患者的生活质量，但其与FXII基因46C/T多态性的相关性研究相对较少。本研究探讨脑梗死应用氯吡格雷联合拜阿司匹林的临床效果及与FXII基因46C/T多态性的相关性。

 

1．1  临床资料  选择2017-05—2018-06入院治疗的脑梗死患者120例，根据治疗方法分为对照组、观察组和空白对照组。对照组60例，男34例，女26例，年龄45～78(56.31±4.69)岁，病程6～70(43.81±5.77)h，格拉斯哥昏迷评分12～1  513.43±0.59)分。肌力：Ⅰ级37例，Ⅱ级23例。观察组60例，男35例，女25例，年龄44～7  956.20±4.71)岁，病程6～71(44.06±5.72)h，格拉斯哥昏迷评分12～15(13.37±0.61)分。肌力：Ⅰ级38例，Ⅱ级22例。空白对照组60例(健康体检者)，男32例，女28例，年龄42～76(55.12±4.68)岁。本研究在医院伦理委员会监督、批准下完成，2组性别、年龄、病程、格拉斯哥昏迷评分及肌力比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  纳入与排除标准  纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中脑梗死临床诊断标准；(2)均经计算机断层扫描、磁共振成像扫描确诊；(3)符合氯吡格雷、拜阿司匹林治疗适应证者。

        排除标准：(1)合并慢性阻塞性肺疾病、高血压、糖尿病等慢性疾病者；(2)合并药物过敏史、免疫抑制药物治疗者；(3)合并凝血功能异常、出血疾病者或近期外科手术者。

1．3  方法  (1)基因多态性测定。①标本采集。观察组与对照组入院后日次早晨空腹取静脉血5  mL，空白对照组体检当天空腹取静脉血5  mL，放置在0.109  mol/L枸橼酸钠抗凝剂的真空管中，10  min离心，速度3  000  r/min，血清分离完毕后放置在-70  ℃冰箱中，备用。②检测方法。采用直接测序法检测观察组、对照组、空白对照组FXII基因启动区46位碱基多态性；采用一期凝固法测定血浆凝血因子XII活性(FXII：C)。所需引物由上海生工生物工程有限公司合成：上游引物5’-AGGCAGCTTGACCAATC-3’，下游引物：5’-GAGGAGCCAGGCGACTTA-3’，结合每一份标本设定PCR参数：温度为95  ℃下进行5  min预变性，95  ℃  30  s、64  ℃下30  s退火，72  ℃  30  s延伸，连续进行30个循环，最后在72  ℃进行10  min延伸。最终获得594bp产物，采用Chromas软件对最终产物进行测序，确定第46位碱基多态性。有关操作严格遵循仪器操作说明书完成。(2)治疗方法。2组2组均给予降低血压、降糖降脂、脑保护等基础治疗。对照组：采用奥扎格雷钠、低分子肝素钠、拜阿司匹林治疗。取奥扎格雷钠(长春远大国奥制药有限公司，国药准字H20044704)80  mg混合250  mL浓度为0.9%氯化钠注射液，1次/d；皮下注射低分子肝素钠(吉林华康药业股份有限公司，国药准字H20010233)60  000  U，2次/d；每天口服拜阿司匹林(四川广元蓉成制药有限公司，国药准字H51021360)300  mg，2次/d，并且以拜阿司匹林100  mg维持，2次/d。观察组在对照组基础上联合氯吡格雷治疗，每天口服氯吡格雷(四川青木制药有限公司，国药准字H20103599)75  mg，2次/d，2组均连续治疗14  d，治疗完毕后对效果进行评估，空白对照组应用安慰剂。

1．4  观察指标  (1)FXII基因46C/T多态性频数：记录并统计脑梗死患者及空白对照组FXII基因46C/T多态性频数。(2)血浆FXII：C水平：记录并统计脑梗死患者与空白对照组患者46T/T、46C/T、46C/C和总体平均水平。(3)NIHSS、Barthel指数及ADL评分：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS，总分42分，分值越高，治疗效果越差)量表评分对2组治疗前、治疗后14  d神经缺损进行评估；采用Barthel指数对2组治疗前、治疗后14  d日常生活能力进行评估，总分100分，分值越高，治疗效果越理想；采用日常活动能力缺损评分(ADL)对2组治疗前、治疗后14  d生活质量进行评估，总分100分，分值越高，治疗效果越理想。

1．5  统计学分析  采用SPSS  18.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以百分率(%)表示，采用χ²检验，P＜0.05差异有统计学意义。

 

2．1  2组FXII基因46C/T多态性频数比较  观察组与对照组FXII基因46T/T、46C/T、C/C型分布频率，高于空白对照组(P＜0.05)；观察组与对照组46T/T、46C/T、C/C多态性、T等位基因与C等位基因，均高于空白对照组(P＜0.05)。见表1。

2．2  观察组、对照组与空白对照组血浆FXII：C水平比较  观察组、对照组46T/T、46C/T、46C/C级总体水平，均低于对照组(P＜0.05)。见表2。

2．3  观察组与对照组NIHSS、Barthel指数及ADL评分比较  观察组与对照组治疗后14  d  NIHSS评分，低于治疗前(P＜0.05)；观察组与对照组治疗后14  d  Barthel指数及ADL评分，均高于治疗前(P＜0.05)；观察组治疗后14  d  NIHSS评分，低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后14  d  Barthel指数及ADL评分，均高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表1  2组FXII基因46C/T多态性频数比较  [n(%)]

Table  1  Comparison  of  frequency  of  46C/T  polymorphism  of  FXII  gene  in  2  groups  [n(%)]

组别	n	基因型频数				等位基因频数/%
		46T/T	46C/T	46C/C		T	C
观察组与对照组	120	70(58.33)	40(33.33)	10(8.33)		75	25
空白对照组	60	19(31.67)	36(60.00)	5(8.33)		61.7	38.3
χ2值		6.792	5.891	7.328		5.992	4.891
P值		0.014	0.041	0.028		0.033	0.025

表2  观察组、对照组与空白对照组血浆FXII：C水平比较  (x±s)

Table  2  Comparison  of  plasma  FXII：C  levels  between  the  observation  group，the  control  group  and  the  blank  control  group  (x±s)

组别	n	46T/T	46C/T	46C/C	总体水平
观察组与对照组	120	53.23±3.59	71.59±4.61	74.05±5.64	65.61±5.32
空白对照组	60	76.47±5.61	105.38±6.54	128.48±6.81	99.38±5.64
t值		12.195	10.984	15.781	13.205
P值		0.001	0.001	0.001	0.001

表3  观察组与对照组NIHSS、Barthel指数及ADL评分比较  (x±s，分)

Table  3  Comparison  of  NIHSS，Barthel  index  and  ADL  score  between  observation  group  and  control  group  (x±s，score)

组别	n		NIHSS	Barthel指数	ADL
观察组	60	治疗前	23.02±2.15	73.24±4.51	78.49±5.61
		治疗后14  d	14.59±2.11	89.81±5.63	94.32±5.43
		t值	10.294	11.295	9.823
		P值	0	0	0
对照组	60	治疗前	23.01±2.14	73.21±4.49	78.91±5.63
		治疗后14  d	18.23±2.13	78.45±5.61	88.48±5.51
		t值	12.332	10.893	14.395
		P值	0	0	0
		t值	13.495	10.927	12.34
		P值	0	0	0

 

        脑梗死又称缺血性脑卒中，动脉粥样硬化为缺血性脑血管病发生的重要基础病因，由于动脉自身闭塞或栓塞，诱发局部脑实质血液供应障碍，缺血缺氧后脑组织坏死，导致相对应的神经功能缺失^[10-12]。脑梗死脑血栓时由于动脉狭窄引起，管腔中形成血栓引起阻塞；而后者则是由于血流中栓子异常引起，导致凝血因子活性发生变化形成^[13-15]。FXII能激活机体内源性凝血途径及纤溶系统，从而影响机体凝血系统、凝血机制。本研究中，观察组与对照组FXII基因46C/T、C/C型分布频率，高于空白对照组(P＜0.05)；观察组与对照组46T/T多态性、T等位基因与C等位基因，均高于空白对照组(P＜0.05)。由此看出，FXIIC46T基因多态性能参与脑梗死的发生、发展。国内研究表明，FXII基因C/T多态性与脑梗死的发生、发展有关，存在紧密的相关性^[16-17]。国内外学者对缺血性脑卒中患者205例作为对象，研究FXII基因C/T多态性，结果表明，46T/T基因型缺损是可能引起缺血性脑卒中的主要原因^[18-20]。本研究中观察组、对照组46T/T、46C/T、46C/C级总体水平均低于对照组(P＜0.05)，提示46T/T或T等位基因与低水平FXII：C相关性有关，均为脑梗死的易感基因。

        为降低临床病死率，提高脑梗死患者预后，积极采取有效的措施治疗对改善患者预后具有重要的意义。近年来，氯吡格雷联合阿司匹林在脑梗死患者中得到应用，且效果理想^[21-22]。本研究中观察组治疗后14  d  NIHSS评分，低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后14  d  Barthel指数及ADL评分均高于对照组(P＜0.05)，提示氯吡格雷属于是一类二磷腺苷受体拮抗剂，能与二磷酸腺苷及其受体相互结合，氯吡格雷联合拜阿司匹林用于脑梗死患者能减轻神经损伤，提高患者生活质量，能干扰其转化过程，抑制血小板激活途径，能发挥良好的治疗效果^[23-24]。拜阿司匹林也是脑梗死患者中常用的治疗药物，药物能对花生四烯酸向血栓素A2转化途径，产生相应的抑制作用，能影响前列腺素、血栓素A2水平的释放，阻止血小板聚集及释放。临床上将氯吡格雷联合拜阿司匹林用于脑梗死患者中效果理想，能发挥不同治疗药物优势，达到优势互补，有助于提高临床效果，减少神经缺损，提高患者生活质量^[25-27]。

        脑梗死患者FXII基因46C/T多态性能引起FXII血浆水平降低^[28-31]，且46T/T或T等位基因为易感因素，加强氯吡格雷联合拜阿司匹林治疗有助于减少神经损伤，提高患者日常生活能力。

 

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(收稿2019-01-04)

本文责编：关慧

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