重度子痫前期预测指标的研究

郭淑萍

濮阳市妇幼保健院妇产科，河南 濮阳 457001

作者简介：郭淑萍，硕士研究生，副主任医师，Email：gsp9802@163.com

【摘要】  目的  探讨联合检测D-二聚体(D-Dimer，D-D)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和游离雌三醇(unconjugated estriol，uE₃)对重度子痫前期的预测价值。方法  选取2016-01—2017-09濮阳市妇幼保健院就诊的子痫前期患者，A组：子痫前期患者40例，B组：重度子痫前期患者40例，C组：与之匹配的正常孕妇40例。观察3组患者血D-D、CRP和uE₃水平。结果  血清CRP水平A、B组均显著高于C组，且B组高于A组(P＜0.01)；血浆D-D水平A、B组均显著高于C组，且B组高于A组(P＜0.01)；血清uE₃水平B组显著低于A组、C组(P＜0.01)，A组与C组无显著性差异。结论  联合检测D-D、CRP和uE₃可以提高重度子痫前期预测的敏感性和特异性。

【关键词】  重度子痫前期；D-二聚体；C反应蛋白；游离雌三醇；妊娠期高血压

【中图分类号】  R714.24^＋5    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)10-1110-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.275

GUO Shuping

Department of Obstetrics and Gynecology，Puyang Maternity and Children Health Hospital，Puyang  457001，China

【Abstract】  Objective  To discuss the predictive value of combined detection of D-Dimer(D-D)，C-reactive protein(CRP) and unconjugated estriol(uE3) for severe preeclampsia.Methods  We set three groups in this study：group A：40 cases of  preeclampsia；group B：40 cases of severe preeclampsia；group C：40 cases as matching control.We analyzed the level of plasma D-D，serum CRP and uE3in the three groups.Results  The levels of  plasma D-D and serum CRP  in preeclampsia patients were increased，the changes in patients of severe preeclampsia were more significant (P＜0.01)．The levels of  serum  uE3 in severe preeclampsia patients were lower(P＜0.01)．Conclusions  Combined detection of D-Dimer(D-D)，C-reactive protein(CRP) and unconjugated estriol(uE3) has higher sensitivity and specificity of the predictive value for severe preeclampsia.

【Key words】  Severe preeclampsia；D-Dimer；C-reactive protein；Unconjugated estriol；Pregnancy induced hypertension

        重度子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种类型，也是子痫前期的严重阶段。子痫前期是导致产妇妊娠结局不良的主要原因之一^[1-3]。在子痫前期的基础上，血压和(或)尿蛋白水平持续升高，发生母体器官功能受损或胎儿-胎盘并发症即是子痫前期病情向重度发展的表现。其中，由于脑血管痉挛，通透性增加，脑水肿、充血、局部缺血、血栓形成及出血等^[4]，孕妇会出现持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现^[5-6]。重度子痫前期一旦发生，病情严重，治疗不及时将引起子痫发生，严重威胁母婴安全^[7]。因此，对重度子痫前期的预测和预防成为亟待解决的问题。本研究通过联合检测D-二聚体(D-Dimer，D-D)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和血清游离雌三醇(unconjugated estriol，uE₃)，探讨他们对重度子痫前期的预测价值^[8]。以期对临床的早期干预和预防提供依据。

1．1  一般资料  随机选取2016-01—2017-09在濮阳市妇幼保健院妇产科门诊就诊的子痫前期患者40例为A组，年龄20～35(27.2±4.8)岁，孕周32～36(33.9±2.0)周；重度子痫前期患者40例为B组，年龄19～36(26.8±5.2)岁，孕周32～36(34.1±1.9)周；正常孕妇40例为C组，年龄21～35(26.5±4.7)岁，孕周32～36(34.0±1.8)周。子痫前期及重度子痫前期诊断标准参照中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组制定的妊娠期高血压疾病诊治指南(2015版)^[5-6]。3组研究对象在年龄、孕周方面比较差异无统计学意义。所有患者为单胎妊娠，既往无高血压、心脏病、肾病、糖尿病及其他内分泌疾病，无血小板减少等血液系统疾病，无孕期感染性疾病。研究均获孕妇本人同意，并签署知情同意书。

1．2  方法  所有患者清晨空腹采取肘静脉血5 mL，1.8 mL加入109 mmol/L枸橼酸钠0.2 mL抗凝，立即混匀，离心，分离血浆备用，应用酶联免疫吸附法测定D-D。其余静脉血离心，分离血清，备用，酶联免疫吸附法测定血清CRP、uE₃水平。所有操作均按试剂盒说明严格进行。

1．3  统计学分析  收集数据使用SPSS 21.0统计软件进行处理。计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示，采用方差分析和q检验。P＜0.01为差异有统计学意义。

        血清CRP水平A、B组均显著高于C组，且B组高于A组，差异有统计学意义(P＜0.01)；血浆D-D水平A、B组均显著高于C组，且B组高于A组，差异有统计学意义(P＜0.01)；血清uE₃水平B组显著低于A组、C组，差异有统计学意义(P＜0.01)，A组略低于C组，差异无统计学意义。见表1。

组别	n	CRP(mg/L)	D-D(mg/L)	uE3(ng/mL)
A组	40	20.12±4.23	1.49±0.42	16.96±4.89
B组	40	30.35±3.56	2.96±0.86	13.23±4.56
C组	40	6.96±1.49	0.40±0.18	17.82±4.96

        上世纪30～40年代Tillett，Francis及Avery发现并命名了CRP。CRP属于穿透素家族成员之一，相对分子质量115-140KD，为环状五球体，由五个相同的多肽亚单位组成，中间环绕一孔型结构，每个亚单位由187个氨基酸组成^[9-10]。血管内皮细胞损伤是子痫前期的基本病理变化，它使扩血管物质如一氧化氮、前列环素I₂合成减少，而缩血管物质如内皮素、血栓素A₂等合成增加，从而促进血管痉挛。此外，血管内皮损伤还可激活血小板及凝血因子，加重子痫前期高凝状态。引起子痫前期血管内皮损伤的因素很多，如炎性介质：肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等^[4]。子痫前期对患者全身的血管内皮细胞均有影响，会导致广泛的血管内皮功能失调^[11]。高血压对血管壁自身的剪切力会导致血管损伤，继而引发炎症反应，CRP浓度升高，高浓度CRP会使血管内皮出现细胞增生现象，动脉内膜增厚，血管重构阻力加强，导致血压水平进一步提升^[12]。WANG等^[13-14]研究证实，CRP可诱导肿瘤坏死因子α并激活核因子，从而引起多种炎症相关基因的表达和炎症介质的释放，进而激活血管内皮细胞引起血管内皮功能紊乱。CRP又通过单核细胞趋化蛋白l导致白细胞介素-6等炎性因子增加，共同损伤血管内皮^[15-16]。升高的CRP可能通过促进其他炎性因子的产生，进一步损伤血管内皮^[17-18]。由于全身小血管痉挛，内皮损伤及局部缺血，全身各系统各脏器灌流减少，对母儿造成危害，甚至导致母儿死亡。本研究结果显示，子痫前期组及重度子痫前期组CRP较正常对照组显著升高，且重度子痫前期组CRP高于子痫前期组。提示CRP水平与子痫前期的发生和发展有密切关系。

        D-D是交联纤维蛋白通过纤溶酶降解产生的最终产物。其形成机制为纤维蛋白原在凝血酶的作用下，从α链及β链依次脱去多肽A和多肽B，形成纤维蛋白Ⅰ和纤维蛋白Ⅱ，纤维蛋白在因子Ⅻ的作用下交联在血管壁上，并被活化的纤溶酶裂解而产生各种纤维蛋白降解产物碎片。由于r链的交联，便产生了包含r链的两个D片段，即D-D^[19-20]、D-D相对分子质量为180×10³，半衰期为8 h，经肾代谢^[21]。其浓度升高表明体内有血栓形成和纤溶系统的双重激活，同时能特异性地提示体内有继发性纤溶活性的增高，可作为体内高凝状态和血栓形成的分子标志物之一^[22-23]。 D-D作为反映继发性纤溶亢进和血栓前状态的常用指标，反映机体凝血状态^[24-25]，其水平的异常升高提示机体处于高凝状态^[26]。妊娠期高血压疾病患者伴有一定量的凝血因子缺乏或变异所致的高凝血状态^[4]。子痫前期时，患者全身小血管痉挛，各类脏器血液灌注不足，血流变缓。当血管内皮细胞受损后，微血栓形成，此种状态未能得到及时纠正与治疗，则易发展为弥散性血管内凝血^[27-29]。本研究结果显示：子痫前期组及重度子痫前期组D-D较正常对照组显著升高，且重度子痫前期组D-D高于子痫前期组。提示D-D水平升高应警惕子痫前期的发生，当D-D水平过度升高则应高度警惕重度子痫前期的发生，及时采取相应治疗和控制措施，避免重度子痫前期发生，降低母儿病死率。

        uE₃在妊娠10周后主要由胎儿-胎盘单位合成。母体胆固醇在胎盘内转变为孕烯醇酮后，经胎儿肾上腺胎儿带转化为硫酸脱氢表雄酮，再经胎儿肝内16α-羟化酶作用，形成16α-羟基硫酸脱氢表雄酮后，在胎盘合体滋养细胞硫酸酯酶作用下，去硫酸根，随后经胎盘芳香化酶作用成为16α-羟基雄烯二酮，最终形成uE3([4])。uE₃为非水溶性，半衰期仅20 min，当胎儿-胎盘单位受到损害，uE₃水平持续低下或突然急剧下降^[30-32]。妊娠期高血压疾病患者子宫螺旋小动脉重铸不足导致胎盘灌流下降，胎盘功能低下，胎儿生长受限，胎儿窘迫^[4]。本研究显示，重度子痫前期组uE₃较子痫前期组及正常对照组明显升高，而子痫前期组及正常对照组uE₃水平无显著性差异。提示uE₃可以作为重度子痫前期胎儿、胎盘受损的敏感指标。

        综上所述，检测孕妇血中CRP、D-D可以预测子痫前期的发生和病情进展，但对重度子痫前期的预测不够敏感。而uE₃水平低下与多种妊娠不良结局密切相关^[33]，单独检测uE₃水平预测重度子痫前期价值较低。但联合检测CRP、D-D和uE₃水平则可显著提高重度子痫前期预测的敏感性和特异性。有利于对重度子痫前期患者早期干预，减少严重并发症的发生。而且，CRP、D-D和uE₃水平的监测，方法简单，价格低廉，易于在临床推广，对于促进母婴健康有重要意义。

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(收稿2017-12-22  修回2018-04-19)

本文编辑：关慧

本文引用信息：郭淑萍．重度子痫前期预测指标的研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(10)：1110-1113.DOI：10.12083/SYSJ.2018.10.275