目的 了解当前人们生活方式及膳食结构改变引起的脊髓亚急性联合变性(SCD)临床新特点。方法 对50例SCD患者的临床资料进行回顾性分析，连续数据采用均值±标准差，分类数据用数目和百分比表示；相关分析采用Logistic回归相关分析，P＜0.05为显著水平。结果 (1)发病年龄19～83岁，平均(53.2±10.8)，＜45岁5例(10%)，45～65岁18例(36%)，≥65岁27例(54%)。(2)贫血15例(30%)，消化道疾病8例(16%)，酗酒5例(10%)，长期素食5例(10%)，糖尿病饮食7例(14%)，长期厌食(神经症)2例(4%)，吸食N2O 2例(4%)，甲状腺疾病1例(2%)。(3)年龄＞65岁、血清血红蛋白(Hb)、血清维生素B12水平与本病神经系统病变的严重程度与无显著相关性(P＞0.05)。平均红细胞体积(MCV)与神经功能障碍的严重程度关系密切，外周血 MCV 越高时神经病变越严重(P＜0.05)。(4)50例(100%)神经电生理检查示不同程度的损伤，其中运动神经传导速度减慢25例(50%)，感觉神经传导速度减慢40例(80%)，脑干听觉诱发电位(BAEP)异常3例(6%)，视觉诱发电位(VEP)2例(4%)。(5)磁共振成像发现病灶14例(28%)，累及颈髓6例，累及胸髓6例，同时累及颈髓和胸髓2例，病灶累及脊髓侧索或后索，位于下颈段及胸段。结论 65岁以后可能为SCD另一发病高峰期。青少年患者无明确危险因素出现SCD表现需警惕吸食N2O病史。血清维生素B12正常或升高并不能排除SCD诊断，新的生化指标MCV、Hcy及脑脊液碱性髓鞘蛋白(MBP)的测定有助于SCD的早期诊断。神经电生理检查可以客观反映SCD病变部位，其检出率高于MRI检出率，在SCD疾病的早期诊断中具有重要价值。
脊髓亚急性联合变性临床新特点
李 莉 朱红灿△ 祝清勇 岳培建 梁红红
郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052
作者简介：李莉，Email：Lilydoc1124@163.com
△通信作者：朱红灿，Email：zhc660407@hotmail.com
【摘要】 目的 了解当前人们生活方式及膳食结构改变引起的脊髓亚急性联合变性(SCD)临床新特点。方法 对50例SCD患者的临床资料进行回顾性分析，连续数据采用均值±标准差，分类数据用数目和百分比表示；相关分析采用Logistic回归相关分析，P＜0.05为显著水平。结果 (1)发病年龄19～83岁，平均(53.2±10.8)，＜45岁5例(10%)，45～65岁18例(36%)，≥65岁27例(54%)。(2)贫血15例(30%)，消化道疾病8例(16%)，酗酒5例(10%)，长期素食5例(10%)，糖尿病饮食7例(14%)，长期厌食(神经症)2例(4%)，吸食N2O 2例(4%)，甲状腺疾病1例(2%)。(3)年龄＞65岁、血清血红蛋白(Hb)、血清维生素B12水平与本病神经系统病变的严重程度与无显著相关性(P＞0.05)。平均红细胞体积(MCV)与神经功能障碍的严重程度关系密切，外周血 MCV 越高时神经病变越严重(P＜0.05)。(4)50例(100%)神经电生理检查示不同程度的损伤，其中运动神经传导速度减慢25例(50%)，感觉神经传导速度减慢40例(80%)，脑干听觉诱发电位(BAEP)异常3例(6%)，视觉诱发电位(VEP)2例(4%)。(5)磁共振成像发现病灶14例(28%)，累及颈髓6例，累及胸髓6例，同时累及颈髓和胸髓2例，病灶累及脊髓侧索或后索，位于下颈段及胸段。结论 65岁以后可能为SCD另一发病高峰期。青少年患者无明确危险因素出现SCD表现需警惕吸食N2O病史。血清维生素B12正常或升高并不能排除SCD诊断，新的生化指标MCV、Hcy及脑脊液碱性髓鞘蛋白(MBP)的测定有助于SCD的早期诊断。神经电生理检查可以客观反映SCD病变部位，其检出率高于MRI检出率，在SCD疾病的早期诊断中具有重要价值。
【关键词】 脊髓亚急性联合变性；临床新特点；膳食结构；生活方式；N2O中毒；维生素B12
【中图分类号】 R744.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2019)05-0465-08 DOI：10.12083/SYSJ.2019.05.063
New clinical features of the subacute combined degeneration of spinal cord
LI Li，ZHU Hongcan，ZHU Qingyong，YUE Peijian，LIANG Honghong
The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
【Abstract】 Objective To understand the new clinical features of subacute combined degeneration (SCD) caused by lifestyle and dietary changes.Methods The clinical data of 50 patients with SCD were retrospectively analyzed.The continuous data were average±standard deviation.The categorical data were expressed by the number and percentage.The correlation analysis was performed by Logistic regression correlation analysis，P＜0.05 was significant.Results (1) The age of onset was 19-83 years old，with an average of (53.2±10.8)，5 cases (10%) at 45 years old，18 cases (36%) at 45-65 years old，and 27 cases (54%) ≥65 years old.(2) 15 cases of anemia (30%)，8 cases of digestive tract disease (16%)，5 cases of alcohol abuse (10%)，5 cases of long-term vegetarian diet (10%)，7 cases of diabetic diet (14%)，long-term anorexia (Neurosis) 2 cases (4%)，2 cases of N2O (4%)，1 case of thyroid disease (2%)．(3) Age＞65 years old，serum hemoglobin (Hb)，serum vitamin B12 level and the severity of the neurological lesions of the disease and wireless correlation (P＞0.05)．The mean red blood cell volume (MCV) was closely related to the severity of neurological dysfunction.The higher the peripheral blood MCV，the more severe the neuropathy (P＜0.05)．(4) 50 cases (100%) of neurophysiological examination showed different degrees of injury，in which motor nerve conduction velocity was slowed by 25 cases (50%)，sensory nerve conduction velocity was slowed by 40 cases (80%)，brainstem auditory induction The potential (BAEP) was abnormal in 3 cases (6%) and visual evoked potential (VEP) in 2 cases (4%)．(5) Magnetic resonance imaging found 14 cases (28%) of lesions，involving 6 cases of cervical pulp，involving 6 cases of thoracic marrow，involving 2 cases of cervical and thoracic spinal cord，involving the lateral or posterior cord of the spinal cord，located in the lower cervical segment And the chest.Conclusion 65 years of age may be another peak incidence of SCD.Adolescent patients with no clear risk factors for SCD should be alert to the history of N2O.The normal or elevated serum vitamin B12 does not rule out the diagnosis of SCD.The new biochemical indicators MCV，Hcy and cerebrospinal fluid basic myelin protein (MBP) determination contribute to the early diagnosis of SCD.Neurophysiological examination can objectively reflect the SCD lesions，and its detection rate is higher than the MRI detection rate，which is of great value in the early diagnosis of SCD diseases.
【Key words】 Subacute combined degeneration of spinal cord；New clinical features；Dietary structure；Lifestyle；N2O poisoning；Vitamin B12
脊髓亚急性联合变性(SCD)是由于体内维生素B12缺乏引起的中枢和周围神经系统变性疾病。临床表现的多样性及非特异性导致因诊断困难而延误治疗，引发不可逆的神经功能损害[1]。但近来很多报道[2-4]因维生素B12正常水平或是不典型的临床表现而延误诊治的SCD病例，使得人们对以往的临床诊断提出了质疑。随着人们生活方式及膳食结构改变，对SCD有了新的认识。本文选取2018-01-2018-09在郑州大学第一附属医院神经内科住院的50例SCD患者临床数据资料，分析SCD患者的临床新特点。
1 对象与方法
1．1 研究对象 回顾性分析2018-01-2018-09在郑州大学第一附属医院神经内科住院的诊断为SCD的50例患者，临床资料均完整。
1．2 入选标准 (1)所有患者均符合HEMMER等[5]提出的诊断标准：大多数情况血清维生素B12水平降低；脊髓后索受累为主的临床征象；多数对维生素B12治疗有效；除外其他脊髓病及周围神经病。(2)采用神经功能评定量表[6]对神经功能障碍进行评价，具体的评级项目如下：步态评分正常0分，仅Romberg征阳性1 分，步态不稳但能独立行走2 分，需别人搀扶下行走3 分，卧床或轮椅4 分；感觉障碍(痛温觉、震动觉、关节位置觉)分为无0分，仅脚趾和手指异常1分，腕、踝关节以下异常2分，上下肢异常3分；精神功能评定为正常，0分，存在智力或行为的异常但日常生活不需依靠社会力量1分，日常生活需依靠部分外界支持，2分，完全依靠他人帮助进行一切日常生活3分；腱反射减弱程度正常0分，踝关节腱反射减弱或消失1分，膝关节腱反射减弱或消失2分，上肢腱反射减弱或消失，3分；锥体束受累，Babinski征阳性1分，下肢轻瘫2分，四肢轻瘫3分。总分最低为0分，最高为16分。分数越高代表神经损伤程度越重。
1．3 实验室检查、神经电生理及MRI检查 所有病人入院后均完善血清维生素B12水平、血常规、甲状腺功能、胃壁及内因子抗体检测、神经电生理、MRI、脑脊液实验室检查等。
1．4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件处理数据，连续数据采用均数±标准差(x±s)表示，分类数据用数目和百分比表示；相关分析采用Logistic回归相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2．1 一般临床特点 50例SCD患者发病年龄19～83(53.2±10.8，P＝0.241，见表1)岁，其中＜45岁5例(10%)，45～65岁18例(36%)，≥65岁27例(54%)。男30例，女20例。既往病史：胃炎、胃溃疡或胃切除术(n＝8，16%)、酗酒(n＝5，10%)、长期素食(n＝5，10%)、糖尿病饮食(n＝7，14%)、长期厌食(神经症)(n＝2，4%)、贫血(n＝15，30 %)、吸食N2O(n＝2，4%)、甲状腺疾病(n＝1，2%)。但部分患者院外或入院抽血前有补充维生素B12、叶酸等病史，可能导致血清维生素B12水平检出率下降。
2．2 临床表现 出现行走不稳28例(56%)，肢体无力15例(30%)，肢体麻木38例(76%)。28例(54%)患者有周围感觉障碍(P＞0.05)，R征阳性29例(58%)(P＞0.05)，23例(46%)，布鲁津斯征阳性(P＞0.05)。
2．3 实验室检查结果 50例患者中，血清维生素B12水平正常或升高的患者39例(78%)，其中18例(36%)合并贫血，22例(44%)Hcy升高，20例(40%)MCV增大，Hcy升高及MCV增大的有13例(26%)，MCV≥130 fL有2例(4%)。内因子抗体检测10例(20%)，其中8例阳性(16%)。10例(20%)行腰椎穿刺术检查脑脊液均示蛋白升高。其中，血清血红蛋白(Hb)、血清维生素B12 水平与本病神经系统病变严重程度无显著相关性(P＞0.05)。(见表1)平均红细胞体积(MCV)与神经功能障碍的严重程度关系密切 ，外周血 MCV 越高时相应的神经功能障碍越严重(P＜0.05)。(见表1、图1)
2．4 神经电生理检查结果 神经电生理异常50例(100%)。其中运动神经传导速度减慢25例(50%)，远端潜伏期延长8例(16%)，波幅下降23例(46%)，感觉神经传导速度减慢40例(80%)，波幅下降38例(76%)。感觉诱发(MEP)异常26例(52%)，体感诱发(SEP)异常35例(70%)，脑干听觉诱发电位(BAEP)异常3例(6%)，视觉诱发电位(VEP)2例(4%)。
2．5 影像学检查结果 43例患者行头颅或脊髓MRI检查，14例发现脊髓病灶(28%)，其中6例累及颈髓，6例累及胸髓，2例同时累及颈髓和胸髓，T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈条带状高信号，其中4例同时行增强扫描均未见明显强化。26例头颅MRI检查中13例发现脑白质脱髓鞘改变。其中1例以吸食N2O引起的SCD患者MRI表现为颈2-颈6条带状长T2信号。见图2。
2．6 治疗及预后 50例患者住院期间均给予维生素B12 500～1 000 μg/d肌内注射治疗，联合应用维生素B1、B6、叶酸及鼠神经生长因子等，连用2～4周，临床症状均有所改善。出院后继续维生素B12肌内注射或口服治疗，部分患者需要终身口服维生素B12，病程较长患者遗留不同程度的后遗症。
3 讨论
SCD首先由RUSSELL等提出，是由于人体内维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍而导致体内含量不足，引起中枢和周围神经系统变性[7-8]。以往认为SCD患者大多发病于中年群体[9-11]，国外钴胺素缺乏的流行病学调查示白种人随年龄增高，发病率增加，平均年龄65岁左右[12]，故猜测65岁以后可能为另一发病高峰期。本研究中发病年龄≥65岁的SCD患者占54%。考虑可能与老年人因长期慢性疾病服用某些药物、胃肠道疾病等影响食物中维生素B12摄入及吸收相关。故建议老年患者常规检查血清维生素B12水平。
一直以来，普遍认为SCD患者会伴随贫血、胃大部切除、肠切除、萎缩性胃炎、胃溃疡等疾病症状[13-15]。本文通过对50例患者研究发现，SCD患者伴发巨幼细胞贫血症状的占比只有30%，因消化道疾病导致吸收不良的占比仅16%。随着经济发展水平不断提高，人们生活质量不断改善，饮食结构发生了巨大变化，加上人们健康意识的提升，以及医疗水平的提高，对SCD患者致病原因有了更深入的认识。本研究中50例患者中，因素食或者饮食不当致病的患者占28%，N2O吸食占4%，甲状腺疾病2%。对人体来说，饮食是维生素B12主要来源，一些老年人为了追求健康生活，预防各种心血管疾病，坚持素食饮食，或者过度节制进食，而中青年人随着社会竞争日益激烈生活压力剧增，出现过度节食、暴饮暴食、饮酒过量引发慢性酒精中毒，并发消化吸收障碍，糖尿病及精神病患者也存在食物摄入偏少的情况。另外，长期服用一些药物例如抗生素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等也会降低B12摄入量[10，16]。本研究中，有10例患者检查发现抗胃壁细胞抗体和抗内因子抗体阳性，内因子不足影响其与维生素 B12的正常结合，从而使得肠道细菌不能很好的利用维生素B12。有学者研究发现[18-19]，甲状腺激素是促进消化系统正常发育的重要条件。甲状腺激素过多或缺失均可致胃肠功能紊乱，引起维生素B12的消化吸收障碍。JABBAR等[20]研究发现，40.5%甲状腺功能减退症患者伴维生素B12缺乏。本研究中1例患者同时伴有甲减及胃壁细胞抗体阳性，进一步证实了上述说明。随着精准医学的提倡，突破了传统的临床经验、精细化诊断及治疗手段，基因检测细化了对疾病的认知。有报道[10]提示，一部分病人存在转钴胺蛋白基因缺陷，是一种常染色体隐性遗传疾病。通过引起贮存维生素B12水平以及功能性维生素B12水平下降致病，但血清维生素B12水平正常，同型半胱氨酸水平增高。说明遗传因素也是导致SCD的可能原因。
本研究2例青年患者均有国外以娱乐为目的吸食N2O病史，相继出现肢体麻木、无力、行走不稳等症状，结合神经系统检查提示有周围神经及脊髓后、侧索损害，四肢肌电图检查证实有周围神经、脊髓后索损害，颈段MRI提示 “八字征”(图1)，实验室检查血清维生素B12水平正常、Hcy水平及MCV均升高，给予维生素B12补充治疗有效，上述表现支持N2O致脊髓亚急性联合变性的诊断。N2O是一种具有镇静和兴奋作用的吸入性麻醉剂[21-22]，在欧美国家常被吸毒者滥用，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。N2O通过氧化钴胺素的钴离子使甲钴胺失活，阻断蛋氨酸合成途径，进而使S-腺苷甲硫胺酸水平下降，影响体内甲基化过程，长期接触N2O则会使丙二酰辅酶A变位酶活性减低，导致髓鞘形成减少，从而引起神经功能障碍[3，21，23-24]。在青年人群中N2O的滥用率可达2%～15.8%[25]，所以当面对既往身体健康青少年患者出现上述症状，如无胃肠道疾病、营养不良或吸收障碍时，应注意在无其他家属在场的情况下追问病史，除外N2O滥用可能。
血清维生素B12水平是诊断SCD的重要指标之一[17，26]。本文中39例SCD患者血清维生素B12正常或上升，这种现象为 “功能性维生素B12缺乏”[27-28]。同时也有报道维生素B12水平与神经损伤程度无线性相关[29-30]，与本文的结果相同(表1)。血清维生素B12正常并不代表其在组织中有正常的效用[26]。有学者研究[3，31-32]，血清维生素B12正常的患者中，也存在血清运钴胺素蛋白TC异常情况，其借助TC受体介导催化作用提高细胞吸收维生素B12效率。在酶促反应作用下，维生素B12在线粒体和细胞质内结合并形成活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，其可以作为催化剂促使甲基丙二酰辅酶A(CoA)转化为琥珀酰CoA，Hcy生成蛋氨酸。因此，如果患者体内维生素B12严重不足时，其会出现严重代谢问题，导致甲基丙二酸(MMA)和Hcy严重偏高，通过监测上述物质浓度变化可以为诊断SCD提供有益参考。本文39例血清维生素B12水平正常或升高的患者中，有贫血症状18例，Hcy上升22例，服用维生素B12后症状有所缓解，这也为SCD诊断提供了依据。另外，SCD患者有不同程度的巨幼细胞性贫血症状[4]。但通常血液系统症状出现时间晚于神经系统症状，因此早期SCD患者可能不会出现巨幼细胞性贫血症状。有学者研究[33-34]发现，MCV上升可以判断维生素B12不足，如果MCV≥130 fL，那可以肯定人体内的维生素B12或叶酸严重不足。本文中有15例患者MCV上升，有2例≥130 fL，且MCV与神经功能障碍存在显著关联性(图2)。
表1 发病年龄、血清维生素B12水平、血清Hb水平、血清MCV水平与神经功能损伤程度的相关性
Table 1 Correlation between age，serum vitamin B12 levels，serum Hb levels，serum MCV levels，and neurological impairment
| 相关因素 |
回归系数 |
标准误 |
Wald值 |
P值 |
OR值 |
95% CI |
| 年龄 |
0.624 |
0.532 |
1.371 |
0.241 |
1.866 |
0.657～5.298 |
| VB12 |
0.181 |
0.156 |
1.341 |
0.247 |
1.199 |
0.882～1.629 |
| Hb |
0 |
0.005 |
0.046 |
0.831 |
0.999 |
0.990～1.008 |
| MCV |
0.483 |
0.224 |
4.667 |
0.031 |
1.622 |
1.046～2.514 |
注：Wald值：卡方值；OR值：优势比；95% CI：95%置信区间
图1 N2O的SCD患者颈髓MRI A：颈髓MRI T2序列矢状位显示脊髓后部条带状长T2信号；B：脊髓节段T2序列轴位脊髓后索对称性长T2信号，成“八字征”
Figure 1 Cervical spinal MRI in patients with N2O poisoning SCD A：MRI T2 sequence sagittal C2-C6 posterior strip-shaped long T2 signal；B：MRI T2 sequence axis axial medullary symmetry long T2 signal，showing ”eight characters”
图2 血清MCV与神经功能障碍的严重程度关系
Figure 2 Relationship between serum MCV and severity of neurological dysfunction
测定脑脊液碱性髓鞘蛋白(MBP)含量能够为诊断SCD提供有效参考[35-37]。在人体内，维生素B12对髓鞘合成具有很大的影响作用。研究[24]发现，维生素B12缺乏患者中易产生白质病变和髓鞘缺陷症状，但尚未能确定神经损伤机制。学者们对此建立了几种分析模型[37-38]，包括抑制髓鞘磷脂甲基化、下调EPK1/2和上调髓鞘碱性蛋白的表达、增加髓鞘细胞因子和生长因子的合成，如IL-6和EGF、神经营养基因因子的变化和神经系统正常朊蛋白含量的变化。MBP是髓鞘的重要组成物质，其对神经组织具有显著影响。中枢神经病变导致髓鞘发生异常时，MBP会上升并进入到脑脊液中，且MBP数量与髓鞘损坏程度相当。监测脑脊液MBP浓度变化可以判断髓鞘降解情况，为诊断SCD病症提供有益参考。
SCD早期症状不明显，有学者[39-41]指出，神经电生理检查可以为诊断早期SCD提供准确参考。其变化较早出现且十分明显，可以帮助准确定位SCD患者周围神经和脊髓损害部位[42]。神经电生理检查中的SEP指标能够检测后索传导功能异常，MEP可监测侧索中的锥体束传导情况，VEP可对视觉传导通路功能进行监测，大脑皮质及脑干损害会导致BAEP异常。本文检测发现SEP最高，达到70%，考虑可能是SCD在发展过程中，脊髓后索的薄束最先受到影响，而楔束受损时间较晚，这主要是因为薄束纤维束较长，容易受到影响，这可以从大多数SCD患者下肢感觉障碍得到证明。本文中25例患者出现运动神经传导速度下降的情况(50%)，8例出现远端潜伏期延长(16%)，23例出现波幅下降(46%)，40例感觉神经传导速度下降(80%)，38例波幅减小(76%)。从上述数据可以看出，SCD患者的运动神经受损严重，尤其是感觉神经损害最为严重，与有关报道结果相同[30，42-43]。
有学者发现SCD患者脊髓内MRI病灶阳性率达到52.8%[44]。本文中14例患者在MRI上发现脊髓信号异常。SCD患者常表现为脊髓侧索或后索异常信号，下颈段及胸段多见[45-46]。本研究中，6例患者颈髓受损，6例患者胸髓受损，2例患者颈髓和胸髓同时受损。SCD引发的脱髓鞘改变最早表现为后索 受损，继而向上下方向延伸并导致侧索受损，甚至也会影响到前索和灰质[4，47]。这种症状并非是SCD特有的，但其分布具有明显特点[48-50]：矢状面上，病灶一般处于脊髓后部，呈纵行分布状；横断面上主要位于后索或侧索区域，呈现比较明显的“八字征”“双筒望远镜征”或“三点征”。SCD的MRI症状与铜缺乏引发的脊髓病相似，PINELES等[51]对2例胃切患者铜缺乏引发视神经疾病和脊髓病患者进行研究，MRI发现颈2～颈5/6脊髓后份线条状T2WI高信号，与本文研究的脊髓影像结果相同，可以判断患者血清维生素B12水平恢复正常后，如果患者症状没有缓解，可以考虑可能为因铜缺乏诱发的脊髓病。此外，SCD对大脑白质也会产生较大的影响[52]，有学者表示，因维生素B12缺乏引发的SCD患者，头颅MRI弥散张量成像发现大脑白质出现微结构异变[53]，并确定这种变化与认知功能变化有显著关联性[54]。本研究中13例患者头颅MRI检查发现有大脑白质异变。
随着人们生活方式及膳食结构改变，SCD病因及临床表现越来越多样，易影响疾病的诊断，早期诊断和治疗有助于尽快恢复患者神经系统功能[54-60]。血清维生素B12不是SCD必须的诊断标准，同时参考Hcy、MCV及MBP检测结果可以更准确了解维生素B12的情况[61-67]，神经电生理检查与MRI检查相结合可以提高亚临床病变诊断结果准确性，为早期SCD诊断提供参考。
4 参考文献
[1] 杨雪．脊髓亚急性联合变性的研究进展[D]．太原：山西医科大学，2010.
[2] 胡秀丽．脊髓亚急性联合变性19例误诊分析[J]．陕西医学杂志，2003，32：1 138-1 139.
[3] LIN C Y，GUO W Y，CHEN S P，et al.Neurotoxicity of nitrous oxide：multimodal evoked potentials in an abuser[J]．Clin Toxicol，2007，45(1)：67-71.
[4] 李楠．血清维生素B_(12)水平正常的脊髓亚急性联合变性患者临床特点[J]．山东医药，2018，58(4)：74-76.
[5] 翟跃芬，王虎清，杜赟，等．脊髓亚急性联合变性患者血清维生素 B12水平与临床表现的分析[J]．中国临床神经科学，2017，25(1)：31-33；48.
[6] HEMMER B，GLOCKER F X，SCHUMACHER M，et al.Subacute combined degeneration：clinical，electrophysiological，and magnetic resonance imaging findings[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，65(6)：822-827.
[7] KATSAROS V K，GLOCKER F X，HEMMER B，et al.MRI of spinal cord and brain lesions in subacute combined degeneration[J]．Neuroradiology，1998，40(11)：716-719.
[8] 孙涛.38例脊髓亚急性联合变性的临床分析[D]．沈阳：中国医科大学，2010.
[9] 崔红卫．脊髓亚急性联合变性研究进展[J]．中华神经科杂志，2011，44(12)：860-862.
[10] 王丽娟．脊髓亚急性联合变性103例临床分析[J]．临床荟萃，2016，31(4)：411-413.
[11] 杜娜，毛西京，于挺敏，等．脊髓亚急性联合变性的临床特点及早期联合诊断(附18例报告)[J]．吉林大学学报(医学版)，2018，44(4)：806-809.
[12] PAUTAS E，CHÉRIN P，JAEGER C D，et al.[Vitamin B 12 deficiency in the aged][J]．Presse Médicale，1999，28(32)：1 767.
[13] 冯晓婷．维生素B12缺乏与相关疾病的关系[J]．中国实用神经疾病杂志，2014，17(1)：96-99.
[14] 韩燕飞．脊髓亚急性联合变性19例分析及文献复习[J]．临床和实验医学杂志，2014，13(5)：363-365.
[15] 郝绍江.27例脊髓亚急性联合变性临床分析[J]．贵州医科大学学报，2012，37(3)：318-319.
[16] 李兴明．脊髓亚急性联合变性23例临床分析[J]．中国现代药物应用，2011，5(7)：10-12.
[17] SHOU Y，LI C，FAN D，et al.Diagnosis and clinical manifestations of subacute combined degeneration of the spinal cord：Analysis of 21 cases[J]．Neural Regen Res，2007，2(2)：112-116.
[18] GUIHONG S，YUN-BO S．Thyroid hormone regula-tion of adult intestinal stem cell development：mechanisms and evolutionary conservations[J]．Int J Biol Sci，2012，8(8)：1 217-1 224.
[19] GUIHONG S，YUN-BO S．Thyroid hormone regulation of adult intestinal stem cell development：mechanisms and evolutionary conservations[J]．Int J Biol Sci，2012，8(8)：1 217-1 224.
[20] ABDUL J，AASMA Y，SABIHA W，et al.Vitamin B12 deficiency common in primary hypothyroidism[J]．Jpma the Journal of the Pakistan Medical Association，1986，58(5)：258-261.
[21] GARAKANI A，JAFFE R J，SAVLA D，et al.Neurologic，psychiatric，and other medical manifestations of nitrous oxide abuse：A systematic review of the case literature[J]．Am J Addict，2016，25(5)：358-369.
[22] 侯月．滥用一氧化二氮致脊髓亚急性联合变性一例[J]．脑与神经疾病杂志，2018(7)：397-401.
[23] STOCKTON L，SIMONSEN C，SEAGO S．Nitrous oxide-induced vitamin B12 deficiency[J]．Proc，2017，30(2)：171-172.
[24] SANDERS R D，J RG W，MERVYN M．Biologic effects of nitrous oxide：a mechanistic and toxicologic review[J]．Anesthesiology，2008，109(4)：707-722.
[25] GARLAND E L，HOWARD M O，PERRON B E．Nitrous oxide inhalation among adolescents：prevalence，correlates，and co-occurrence with volatile solvent inhalation[J]．J Psychoactive Drugs，2009，41(4)：337-347.
[26] ROESSLER F C，WOLFF S．Rapid healing of a patient with dramatic subacute combined degeneration of spinal cord：a case report[J]．Bmc Research Notes，2017，10(1)：18.
[27] WONG C W．Vitamin B12 deficiency in the elderly：is it worth screening？[J]．Hong Kong Med J，2015，21(2)：155-164.
[28] RIZZO G，LAGAN A S，RAPISARDA A M，et al.Vitamin B12 among Vegetarians：Status，Assessment and Supplementation[J]．Nutrients，2016，8(12)：767.
[29] ZHOU J，MENG R，GUO-ZHONG L I，et al.Association between subacute combined degeneration，vitamin B_(12) deficiency and megaloblastic anemia[J]．Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2004，43(2)：90-93.
[30] 沈雪莉．脊髓亚急性联合变性周围神经损害临床及神经电生理表现特点[J]．中国老年学杂志，2011，31(12)：2 332-2 333.
[31] SOBCZYSKA-MALEFORA A，GORSKA R，PELISSER M，et al.An audit of holotranscobalamin (“Active” B 12 ) and methylmalonic acid assays for the assessment of vitamin B 12 status：Application in a mixed patient population[J]．Clin Biochem，2014，47(1/2)：82-86.
[32] 杨秦予，周美宇．甲钴胺与维生素B12治疗早期脊髓亚急性联合变性临床研究[J]．陕西医学杂志，2018，47(7)：920-922；926.
[33] FRANQUES J，CHICHE L，MATHIS S．Sensory Neuronopathy Revealing Severe Vitamin B12 Deficiency in a Patient with Anorexia Nervosa：An Often-Forgotten Reversible Cause[J]．Nutrients，2017，9(3)：281.
[34] 李恒宇.107例脊髓亚急性联合变性患者的临床特征分析[J]．神经损伤与功能重建，2018，13(9)：456-459.
[35] MAUREEN M B．Effects of vitamin B12 and folate deficiency on brain development in children[J]．Food Nutr Bull，2008，29(2 Suppl)：126-131.
[36] LVBLAD K O，RAMELLI G，REMONDA L，et al.Retardation of myelination due to dietary vitamin B 12 deficiency：cranial MRI findings[J]．Pediatr Radiol，1997，27(2)：155-158.
[37] SCALABRINO G．The multi-faceted basis of vitamin B (cobalamin) neurotrophism in adult central nervous system：Lessons learned from its deficiency[J]．Prog Neurobiol，2009，88(3)：203-220.
[38] GIUSEPPE S．Cobalamin (vitamin B(12)) in subacute combined degeneration and beyond：traditional interpretations and novel theories[J]．Exp Neurol，2005，192(2)：463-479.
[39] 金娟．脊髓亚急性联合变性患者临床神经损害相关因素及电生理特点分析[J]．中国医科大学学报，2016，45(8)：715-718.
[40] 贾志荣．脊髓传导速度在脊髓亚急性联合变性病中对脊髓病变的诊断意义[J]．中华医学杂志，2011，91(37)：2 641-2 643.
[41] MISRA U K，KALITA J．Comparison of clinical and electrodiagnostic features in B12 deficiency neurological syndromes with and without antiparietal cell antibodies[J]．Postqrad Med J 2007，83(976)：124-127.
[42] 邱志茹．神经电生理检查在脊髓亚急性联合变性中的诊断应用研究[D]．郑州：郑州大学，2013.
[43] 李旺俊.30例脊髓亚急性联合变性患者的肌电图特点及临床分析[J]．中国实用医药，2018(30)：48-49.
[44] XIAO C P，REN C P，CHENG J L，et al.Conventional MRI for diagnosis of subacute combined degeneration (SCD) of the spinal cord due to vitamin B-12 deficiency[J]．Asia Pac J Clin Nutr，2016，25(1)：34-38.
[45] 蒋山姗．脊髓亚急性联合变性的临床和MRI影像学分析[J]．海南医学，2014(10)：1 460-1 463.
[46] LEE W J，HSU H Y，WANG P Y．Reversible Myelopathy on Magnetic Resonance Imaging Due to Cobalamin Deficiency[J]．J Chin Med Assoc，2008，71(7)：368-372.
[47] 姜明．亚急性联合变性病程不同时期MRI上病灶出现率及临床表现的差别[J]．中风与神经疾病杂志，2013，30(3)：222-225.
[48] HYE YOUNG S，JOON WOO L，KYUNG SEOK P，et al.Spine MR imaging features of subacute combined degeneration patients[J]．Eur Spine J，2014，23(5)：1 052-1 058.
[49] 刘晨辰．脊髓亚急性联合变性的影像学特征[J]．神经损伤与功能重建，2017，12(6)：511-513.
[50] GÜRSOY A E，KOLUKISA M，BABACAN-YILDIZ G，et al.Subacute Combined Degeneration of the Spinal Cord due to Different Etiologies and Improvement of MRI Findings[J]．Case Rep Neurol Med，2013，2013(1)：159 649.
[51] YARANDI S S，GRIFFITH D P，SHARMA R，et al.Optic neuropathy，myelopathy，anemia，and neutropenia caused by acquired copper deficiency after gastric bypass surgery[J]．J Clin Gastroenterol，2014，48(10)：862-865.
[52] 毕鸿雁．脊髓亚急性联合变性24例临床分析[J]．中国神经免疫学和神经病学杂志，2014，21(4)：254-256.
[53] GUPTA P K，GUPTA R K，GARG R K，et al.DTI correlates of cognition in conventional MRI of normal-appearing brain in patients with clinical features of subacute combined degeneration and biochemically proven vitamin B(12) deficiency[J]．AJNR Am J Neuroradiol，2013，35(5)：872-877.
[54] 胡小辉．磁共振成像表现脊髓病变的脊髓亚急性联合变性病10例影像学特点[J]．中国神经精神疾病杂志，2012，38(1)：43-46.
[55] CHEN H，LI H，LI Y，et al.Clinical and imaging characteristics of subacute combined degenerationcompli-cated with white matter lesions in the brain：a report of five cases[J]．Somatosens Mot Res，2018，35(2)：119-123.DOI：10.1080/08990220.2018.1484353.
[56] CAO J，SU Z Y，XU S B，et al.Subacute Combined Degeneration：A RetrospectiveStudy of 68 Cases with Short-Term Follow-Up[J]．Eur Neurol，2018，79(5/6)：247-255.DOI：10.1159/000488913.
[57] ANTONUCCI M U．Subacute Combined Degeneration from RecreationalNitrous Oxide Inhalation[J]．J Emerg Med，2018，54(5)：e105-e107.DOI：10.1016/j.jemermed.2018.01.045.
[58] SCHIMANA R，OBER H，NEUHAUS O．Subacute combined degeneration of the spinalcord in vitamin B(12) and copper deficiency[J]．BMJ Case Rep，2017：pii：bcr-2017-222446.DOI：10.1136/bcr-2017-222446.
[59] MATSUURA H，NAKAMURA T．Inverted V sign：subacute combined degeneration of thespinal cord[J]．QJM，2018，111(1)：65-66.DOI：10.1093/qjmed/hcx189.
[60] COIMBRA C M F，DIAS S O，REGATTIERI N，et al.Magnetic resonance findings in subacute combined degeneration[J]．Arq Neuropsiquiatr，2017，75(7)：488.DOI：10.1590/0004-282X20170068.
[61] BUIZERT A，SHARMA R，KOPPEN H．When the Laughing Stops：Subacute CombinedSpinal Cord Degeneration Caused by Laughing Gas Use[J]．J Addict Med，2017，11(3)：235-236.DOI：10.1097/ADM.0000000000000295.
[62] LI J，ZHANG L，ZHANG Y，et al.Misdiagnosis of spinal subacute combineddegeneration in a patient with elevated serum B12 concentration and sensorydeficit level[J]．Neurol Sci，2016，37(9)：1 577-1 578.DOI：10.1007/s10072-016-2566-1.
[63] XIAO C P，REN C P，CHENG J L，et al.Conventional MRI for diagnosis of subacute combined degeneration (SCD) of the spinal cord due tovitamin B-12 deficiency[J]．Asia Pac J Clin Nutr，2016，25(1)：34-38.DOI：10.6133/apjcn.2016.25.1.04.
[64] LI J，REN M，DONG A，et al.A retrospective study of 23cases with subacute combined degeneration[J]．Int J Neurosci，2016，126(10)：872-877.DOI：10.3109/00207454.2015.1077331.
[65] CHIN J，FORZANI B，CHOWDHURY N，et al.Rehabilitation essential in the recovery of multifactorial subacute combineddegeneration[J]．Ann Phys Rehabil Med，2015，58(3)：190-192.DOI：10.1016/j.rehab.2014.12.005.
[66] JAIN K K，MALHOTRA H S，GARG R K，et al.Prevalence of MRimaging abnormalities in vitamin B12 deficiency patients presenting with clinicalfeatures of subacute combined degeneration of the spinal cord[J]．J Neurol Sci，2014，342(1/2)：162-166.DOI：10.1016/j.jns.2014.05.020.
[67] SUN H Y，LEE J W，PARK K S，et al.Spine MR imaging features ofsubacute combined degeneration patients[J]．Eur Spine J，2014，23(5)：1 052-1 058.DOI：10.1007/s00586-014-3191-4.
(收稿2018-11-25)
本文责编：张喜民
本文引用信息：李莉，朱红灿，祝清勇，岳培建，梁红红．脊髓亚急性联合变性临床新特点[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(5)：465-472.DOI：10.12083/SYSJ.2019.05.063
Reference information：LI Li，ZHU Hongcan，ZHU Qingyong，YUE Peijian，LIANG Honghong.New clinical features of the subacute combined degeneration of spinal cord[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(5)：465-472.DOI：10.12083/SYSJ.2019.05.063
