目的 探讨血栓弹力图(thrombelastography，TEG)对急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)的预测作用。方法 回顾性分析于2017―2019年在东莞市人民医院神经内科接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)静脉溶栓的急性脑梗死患者。END定义为入院72 h内美国国立卫生研究院卒中评分(National Institute of Health Stroke Score，NIHSS)较入院基线评分增加≥2分或运动评分项增加≥1分。临床研究的参数包括年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、发病至治疗时间(onset to treatment time，OTT)、溶栓前血压、血液学指标以及血栓弹力图最大振幅(maximum amplitude，MA)、反应时间(reaction time，R)、凝固时间(clotting time，K)、凝固角(clotting alpha，α)结果。定义MA值≥75%百分位数为MA75。结果 29例(18.8%)患者出现END。选取MA75、糖尿病史、OTT、血小板计数(P＜0.1)进入二元Logistic回归方程，结果显示，MA75(OR＝2.754，95%CI＝1.091-6.949，P＝0.032)与END有关。结论血栓弹力图中的MA对急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化有预测作用。
血栓弹力图预测急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究
尹翰鹏 吴志强 钟伙花 卢志豪 卢节开 王雅芝 刘勇林△
东莞市人民医院，广东 东莞 523000
基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目(编号：A2018322)
作者简介：尹翰鹏，Email：yhpdgzx@126.com
△通信作者：刘勇林，Email：ly_twins@126.com
【摘要】 目的 探讨血栓弹力图(thrombelastography，TEG)对急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)的预测作用。方法 回顾性分析于2017―2019年在东莞市人民医院神经内科接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)静脉溶栓的急性脑梗死患者。END定义为入院72 h内美国国立卫生研究院卒中评分(National Institute of Health Stroke Score，NIHSS)较入院基线评分增加≥2分或运动评分项增加≥1分。临床研究的参数包括年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、发病至治疗时间(onset to treatment time，OTT)、溶栓前血压、血液学指标以及血栓弹力图最大振幅(maximum amplitude，MA)、反应时间(reaction time，R)、凝固时间(clotting time，K)、凝固角(clotting alpha，α)结果。定义MA值≥75%百分位数为MA75。结果 29例(18.8%)患者出现END。选取MA75、糖尿病史、OTT、血小板计数(P＜0.1)进入二元Logistic回归方程，结果显示，MA75(OR＝2.754，95%CI＝1.091-6.949，P＝0.032)与END有关。结论血栓弹力图中的MA对急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化有预测作用。
【关键词】 早期神经功能恶化；血栓弹力图；急性脑梗死；静脉溶栓；阿替普酶
【中图分类号】 R743.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2020)09-0754-06 DOI：10.12083/SYSJ.2020.09.118
Thromboelastography predicts early neurological deterioration in acute ischemic stroke patients undergoing intravenous thrombolysis
YIN Hanpeng，WU Zhiqiang，ZHONG Huohua，LU Zhihao，LU Jiekai，WANG Yazhi，LIU Yonglin
Dongguan People’s Hospital，Dongguan 523000，China
【Abstract】 Objective To assess whether thromboelastography could predict early neurological deterioration(END) in acute ischemic stroke(AIS) patients treated with recombinant tissue plasminogen activator (r-tPA)．Methods Data collected prospectively for continuous patients with AIS treated with r-tPA from 2017-2019 were retrospectively analyzed.END was defined as that the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score increased≥2 or the motor score increased ≥1 with in 72 h after admission compared with the baseline score on admission.Clinical variables studied included age，gender，vascular risk factors，NIHSS score，onset to treatment time (OTT)，blood pressure before intravenous thrombolysis (IVT)，initial hematologic data and thromboelastography including maximum amplitude(MA)，reaction time(R)，clotting time(K)，clotting alpha(α)．MA75 was defined as ≥ 75th percentile.Results Twenty-nine (18.8%) patients presented with END.MA75，diabetes mellitus，OTT，platelet counts(P＜0.1)were entered into the binary Logistic regression model.The Logistic regression showed that MA75(OR＝2.754，95% CI＝1.091-6.949，P＝0.032)was related to END significantly.Conclusion In patients with AIS treated with IVT，MA of thromboelastography might be a useful predictor for END.
【Key words】 Early neurological deterioration；Thromboelastography；Acute ischemic stroke；Intravenous thrombolysis；Recombinant tissue plasminogen activator
急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。对发病4.5 h内的急性脑梗死患者使用阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是有效的治疗方案[2-3]。然而，只有约46.2%接受阿替普酶静脉溶栓的患者实现血管再通并得到良好预后[4]，3.3%～16%静脉溶栓患者会出现溶栓后症状性颅内出血[5-6]，并增加了急性脑梗死早期死亡的风险[7]。研究表明，5%～40%的AIS患者会在发病的数日内出现END[8]，END的发生被认为与年龄、卒中病因分型、卒中严重程度、高空腹血糖、血清肌酐等有关[9-12]。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)作为一种评价血液凝固状态的敏感方法，能为血栓性疾病提供是否存在纤溶亢进或高凝状态的证据[13]。研究表明，TEG提示部分AIS患者处于高凝状态[14]，而高凝状态有可能导致血栓延长，END的发生可能与之有关[15]。目前，使用TEG针对静脉溶栓后END进行预测的研究较少，本研究拟探讨TEG对急性缺血性脑梗死患者发生END的预测价值。
1 资料与方法
1．1 病例收集 选取东莞市人民医院神经内科2018-01-2019-06收治的AIS患者的研究对象，接受阿替普酶静脉溶栓治。入选标准：(1)＞18岁；(2) 核磁共振(magnetic resonance image，MRI)确诊AIS；(3) 发病4.5 h内并采用r-tPA治疗；(4) 静脉溶栓前行TEG检查。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作、脑出血或蛛网膜下腔出血；(2)IVT后桥接血管内治疗；(3)本次发病前改良Rankin评分(mRS)≥2；(4)症状性出血转化；(5)临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准(KYKT2018-002)。所有受试者均知情同意。
1．2 变量收集 统计收集入组患者人口统计学数据，包括年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、OTT、溶栓前血压、血液学指标以及TEG(TEG®5000血栓弹力图仪，HAEMONETICS)结果(1例典型的血栓弹力图见图1)。所有患者均于发病72 h内完成头颅MR(3.0T)检查，包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、弥散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁敏感成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)和液体衰减反转恢复成像(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)。END发生后24 h内复查头颅CT，以明确有无出血转化。症状性出血转化定义为：出血转化并NIHSS评分增加≥4[47]。MA75定义为MA值≥75%。
1．3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件(v.20.0，SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)进行数据分析。符合正态分布的连续变量以均数±标准差(x±s)表示，非正态分布变量以中位值(四分位间距)表示。变量比较采用t检验、秩和检验、卡方检验或Fisher精确检验。将单因素分析中P＜0.1的变量纳入二元多变量Logistic回归。统计学意义定为P＜0.05(双侧)。
2 结果
2．1 人口学与临床特征 在研究期间共216患者接受阿替普酶静脉溶栓，其中52例患者因以下原因被排除：(1)TIA(n＝2)；(2)发病前mRS评分≥2(n＝2)；(3)IVT后桥接血管内治(n＝4)；(4)症状性出血转化(n＝3)；(5)缺少血栓弹力图结果(n＝51)。入选病例和排除病例在年龄、性别、NIHSS评分无显著差异(P＞0.05)。因此，本研究共纳入154例患者，其中男性111例(72.1%)，平均年龄61.8岁，29例发生END(18.8%)。见表1。
表1 人口学与临床特征 (n＝154)
Table 1 Demographic and clinical characteristics of the study sample (n＝154)
| 指标 |
Mean((x)̅±s)/Median(IQR)/% |
| 年龄/岁 |
61.8±12.1 |
| 男性/% |
111(72.1) |
| 高血压病史/% |
117(76.0) |
| 糖尿病病史/% |
40(26.0) |
| 吸烟史/% |
60(39.0) |
| 房颤/% |
28(18.2) |
| 缺血性卒中史 |
30(19.5) |
| 抗血小板药使用史 |
24(15.6) |
| 发病-溶栓时间 |
203.3±55.9 |
| 入院NIHSS |
7(4～11) |
| 血小板计数(×109个/L) |
216.5±62.6 |
| 入院血糖(mmol/L) |
7.41±3.1 |
| 入院收缩压[SBP(mmHg)] |
160.6±26.3 |
| 入院舒张压[DBP(mmHg)] |
92.9±16.7 |
| 出血转化HT/% |
30(19.5) |
| MA75[n(%)] |
35(22.7) |
| 反应时间(s) |
4.2±1.2 |
| 凝固时间(s) |
1.2±0.7 |
| 凝固角 |
65.9(±8.4) |
图1 1例典型的血栓弹力图
Figure 1 case of typical thromboelastography
2．2 单因素分析 纳入患者年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、房颤、缺血性卒中史、抗血小板药物使用史、发病至溶栓时间、基线NIHSS、入院时血小板计数、入院时血糖、入院时收缩压、入院时舒张压、出血转化、MA75、反应时间、凝固时间、凝固角进行分析。结果显示，MA75(P＝0.03)与END发生之间存在统计学差异。见表2。
表2 静脉溶栓后早期神经功能恶化危险因素的单因素分析 [n(%)]
Table 2 Risk factors of END after IVT in univariable analysis [n(%)]
| 危险因素 |
END组(n＝29) |
非END组(n＝125) |
t/χ2/z 值 |
P值 |
| 年龄(Age，SD)a |
62.8(8.7) |
61.6(12.8) |
-0.535 |
0.594 |
| 男性(Male)b |
22(75.9) |
89(71.2) |
0.254 |
0.614 |
| 高血压(Hypertension)b |
23(79.3) |
94(75.2) |
0.218 |
0.641 |
| 糖尿病(Diabetes)b |
4(13.8) |
36(28.8) |
2.739 |
0.098 |
| 吸烟史(smoker)b |
15(51.7) |
45(36) |
2.447 |
0.118 |
| 房颤(Atrial fibrillation)b |
3(10.3) |
25(20) |
1.466 |
0.226 |
| 缺血性卒中史(Previous stroke)b |
5(17.2) |
25(20) |
0.114 |
0.735 |
| 抗血小板药使用史(PAT)b |
3(10.3) |
21(16.8) |
0.741 |
0.389 |
| 发病-溶栓时间(OTT)a |
219.4(55.3) |
199.5(55.6) |
-1.731 |
0.085 |
| 基线NIHSS[NIHSS on admission(IQR)]c |
6(4-8) |
7(3.5-12) |
-0.158 |
0.875 |
| 血小板计数(platelet counts)a |
236.3(70.7) |
211.2(60.2) |
-1.83 |
0.069 |
| 入院血糖[BG(mmol/L)]a |
6.5(2.9) |
7.6(3.3) |
1.478 |
0.139 |
| 入院收缩压[SBP(mmHg)]a |
161.0(30.3) |
160.5(25.4) |
-0.098 |
0.922 |
| 入院舒张压[DBP(mmHg)]a |
95.5(22.5) |
92.3(15.1) |
-0.722 |
0.476 |
| MA75b |
11(37.9) |
24(19.2) |
4.703 |
0.030 |
| 反应时间(reaction time)a |
4.5(1.5) |
4.1(1.1) |
-1.425 |
0.156 |
| 凝固时间(clotting time)a |
1.70(0.69) |
1.72(0.72) |
0.521 |
0.603 |
| 凝固角(clotting alpha)a |
65.982(11.5) |
65.984(7.6) |
0.001 |
0.999 |
注：at检验；b卡方检验；c秩和检验
2．3 Logistic回归分析 将单因素分析中P＜0.1的参数纳入Logistic回归方程，结果显示，MA75(OR＝2.754，95% CI＝1.091-6.949，P＝0.032)与静脉溶栓后早期神经功能恶化存在显著关系(P＜0.05)。见表3。
表3 静脉溶栓后出血转化危险因素的多元回归分析
Table 3 Multivariate logistic regression of risk factorsof END after IVT
| 变量(variates) |
β |
OR(95% CI) |
P |
| MA75 |
1.013 |
2.754(1.091～6.949) |
0.032 |
| 糖尿病(Diabetes) |
-0.914 |
0.401(0.125～1.288) |
0.097 |
| 血小板计数(platelet counts) |
-0.012 |
0.998(0.978～0.999) |
0.252 |
| 发病-溶栓时间(OTT) |
0.007 |
1.007(0.998～1.015) |
0.130 |
3 讨论
本研究显示，在进行多因素校正后，较高的MA可预测急性脑梗死静脉溶栓后出现早期神经功能恶化(OR＝2.754，95%CI＝1.091-6.949，P＝0.032)。卒中已经成为世界上人类第二大死亡原因[16]，脑血管疾病中以脑梗死更为常见，脑梗死的危害大，高致残率及致死率严重危害患者的生命。END在脑梗死中较常见，与脑梗死的不良预后相关[8]。目前END的定义尚不统一，欧洲卒中研究组根据斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian Neurological Stroke scale)，把END定义为发病3 d内意识水平、肢体或眼球运动评分降低≥2 分，和(或)语言功能评分降低≥3 分，或在发病3 d内死亡[17]。 KWAN等[18]将入院第1～5天出现NIHSS评分增加≥2 分或出现卒中相关性死亡定义为END，不一样的定义使得END的发病率存在差异[19]。根据西班牙巴塞罗那的数据，住院卒中患者END的发生率为37[20]%，而在日本[21]和瑞士[22]的研究中，END的发生率分别为29%和25%。目前，针对急性脑梗死接受IVT后发生END的研究较少，既往研究表明，发生率10%～15.8%[8，23]，本研究的END发生率为18.8%，与既往研究相当。
END的发生机制尚未明确，可能的发病机制有侧支循环障碍[24-25]、出血转化、再发卒中、癫痫、脑水肿[8，26-27]，大血管狭窄或闭塞[28-29]等。根据是否存在症状性出血转化，END可分为出血性END和缺血性END。有关研究表明，高龄、较高的空腹血糖水平、白细胞计数、基线NIHSS评分、吞咽障碍、昏迷及心源性脑栓塞的患者在静脉溶栓后更容易出现END[30]。近年来研究也发现，血压变异性[31-34]、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)[35]、炎性细胞因子[36]、踝肱指数[37]、C反应蛋白(C-reative protein，CRP)水平[38]等亦可能是END的危险因素。然而，尚有部分缺血性END原因未明，提示缺血性END的发生可能存在更多潜在的危险因素。基于END的发生机制和危险因素较复杂，使得目前临床上尚没有证据充足的方法来避免END的发生或治疗END，而在2019年发表的一项研究中[39]，在静脉溶栓后第一个24 h内发生END的病人中使用低剂量的替罗非班，可以改善3个月后的神经功能，且不增加症状性颅内出血的风险及病死率。因此，识别早期可能发生静脉溶栓后END的病人显得更为重要。
既往对END与凝血状态关系的研究较少。血栓弹力图(TEG)是反映血液凝固动态变化的指标，已被广泛应用在评估凝血及纤维蛋白溶解的状况[40]，但是在缺血性脑卒中当中，TEG的应用较少，并且关于急性脑梗死静脉溶栓后TEG变化的研究更少，ROWE等[41]研究分析了7例急性脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓前及开始静脉溶栓后30 min、60 min、90 min和150 min的血栓弹力图结果，发现在第30 min的时候阿替普酶能够最大限度的抑制纤维蛋白原聚集，在第60 min的时候血凝块的最大强度最低，提示TEG是一个判断阿替普酶静脉溶栓后凝血系统变化的有用工具，可能有助于预测与阿替普酶相关的不良事件。一项研究表明，MA是脑梗死1 a预后的独立预测因子，较高的MA水平预示脑梗死1 a预后不良[42]。MA值升高，提示存在高凝状态，这可归因于持续的血小板高反应性和活化血小板表面凝血酶的产生[43-44]。PIERRE等[45]报道显示，静脉溶栓后不明原因的END与磁敏感血管征(SVS，susceptibility vessel sing)延长有关，SVS作为核磁共振上血栓的特异性标记，其延长提示原位血栓延长或再次栓塞，而高凝状态可能导致血栓延长，据此推测可能与END有关，但尚需更多的研究阐明具体影响缺血性卒中进展的机制。本研究显示，MA作为一个血清学标志物，对急性脑梗死静脉溶栓后END有一定预测作用，早期识别可能发生急性脑梗死静脉溶栓后END的患者，有助于尽早干预，减少不良预后的发生，值得临床推广。本研究存在不足之处，研究的病例均来自于单中心，且病例数较少，病例选择可能存在偏移，MA对END发生的预测作用仍有待大型前瞻性研究进一步证实。
4 参考文献
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(收稿2020-02-12)
本文责编：张喜民
本文引用信息：尹翰鹏，吴志强，钟伙花，卢志豪，卢节开，王雅芝，刘勇林．血栓弹力图预测急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23(9)：754-759.DOI：10.12083/SYSJ.2020.09.118
Reference information：YIN Hanpeng，WU Zhiqiang，ZHONG Huohua，LU Zhihao，LU Jiekai，WANG Yazhi，LIU Yonglin.Thromboelastography predicts early neurological deterioration in acute ischemic stroke patients undergoing intravenous thrombolysis[J].Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2020，23(9)：754-759.DOI：10.12083/SYSJ.2020.09.118
