汉族人拉莫三嗪相关过敏反应与HLA-B*1502的相关性

张存玲 朱太卿 张莉峰 郑 蕾

郑州人民医院神经内科，河南郑州 450003

作者简介：张存玲，Email：13526865624@163.com

 

【摘要】 目的 研究在汉族人中拉莫三嗪相关过敏反应是否与HLA-B*1502有相关性。方法 对在郑州人民医院诊断为癫痫的患者在服用拉莫三嗪前进行HLA-B*1502测定，将服用拉莫三嗪12周后出现过敏反应者作为实验组，未出现过敏反应者作为对照组1，服用其他非芳香族抗癫痫药物出现过敏反应者为对照组2，检测对照组2的HLA-B*1502阳性率，对3组间HLA-B*1502的阳性率进行比较。结果 实验组HLA-B*1502的阳性率为41.86%，对照组1为14.02%，对照组2为13.33%.实验组阳性率高于对照组1(χ²＝13.86，P＜0.05)及对照组2(χ²＝6.83，P＝0.009)，对照组1与对照组2比较差异无统计学意义(χ²＝0.009，P＝0.924)。结论 HLA-B*1502可能与汉族人拉莫三嗪相关过敏反应相关。

【关键词】 癫痫；HLA-B*1502；汉族；拉莫三嗪；过敏反应

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2020)06-0471-04

 

Study  on  the  correlation  between  HLA-B*1502  and  lamotrigine-related  allergic  reactions  in  Han  nationality

ZHANG  Cunling，ZHU  Taiqing，ZHANG  Lifeng，ZHENG  Lei

Department  of  Neurology，Zhengzhou  People's  Hospital，Zhengzhou  450003，China

【Abstract】  Objective  To  study  the  correlation  between  HLA-B  *1502  and  lamotrigine-related  allergic  reactions  in  Han  nationality.Methods  Patients  diagnosed  with  epilepsy  taking  lamotrigine  in  Zhengzhou  People's  Hospital  were  selected  as  the  study  subjects.Patients  who  had  allergic  reactions  after  12  weeks  of  taking  lamotrigine  were  selected  as  the  experimental  group，and  patients  without  allergic  reactions  were  selected  as  the  control  group  1，at  the  same  time，Those  who  had  allergic  reactions  to  other  non-aromatic  antiepileptic  drugs  were  the  control  group  2.The  positive  rates  of  HLA-B  *1502  in  the  three  groups  were  tested，and  the  positive  rates  of  HLA-B  *1502  in  the  three  groups  were  compared.Results  The  positive  rate  of  HLA-B*1502  in  the  experimental  group  was  41.86%，and  14.02%in  the  control  group  one.and  13.33%in  the  control  group  two.The  positive  rate  in  the  experimental  group  was  higher  than  that  in  the  control  group  one  (χ²＝13.86，P＜0.05)and  the  control  group  two(χ²＝6.83，P＝0.009)．The  difference  between  control  group  1  and  control  group  2  was  not  statistically  significant(χ²＝0.009，P＝0.924)．Conclusion  HLA-B*1502  may  be  related  to  the  allergic  reaction  of  lamotrigine  in  Han  nationality.

【  Key  words  】  Epilepsy；HLA-B  *1502；Han  nationality；Lamotrigine；Allergic  reactions

 

癫痫是神经内科常见疾病，发病率4‰～7‰^[1]，治疗方法包括药物治疗、手术治疗等，其中药物治疗仍是主要方法，芳香族化合物包括卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平等是常用的抗癫痫药物，过敏反应也是这些药物常见的严重不良反应。许多研究证据表明卡马西平相关的过敏反应与HLA-B*1502有关，尤其是与亚裔人群具有相关性^[2]，并在卡马西平的说明书里明确指出亚裔人群在使用前需进行HLA-B*1502的检测，阳性者慎用。拉莫三嗪是妊娠期女性首选的抗癫痫药物，拉莫三嗪与丙戊酸联合为首选的联合用药方案，用于许多难治性癫痫的治疗^[3]，因此临床应用广泛，但严重的过敏反应让许多医生及患者对其心生畏惧。既然同为芳香族化合物，HLA-B*1502是否也与拉莫三嗪引起的过敏反应有关，目前研究结果不一致^[4-5]。本研究探讨HLA-B*1502是否与汉族人拉莫三嗪的相关过敏反应有关。

 

1．1  研究对象 收集2015-01—2018-12在郑州人民医院门诊及住院癫痫患者中服用拉莫三嗪者，根据服用拉莫三嗪后的反应将其分别纳入实验组和对照组1，同时期服用其他非芳香族抗癫痫药物出现过敏反应者为对照组2。实验组纳入标准：(1)诊断为癫痫(诊断标准依据2014年国际抗癫痫联盟制定的癫痫实用性定义)，且服用拉莫三嗪单药治疗；(2)服用拉莫三嗪12周内出现过敏反应，过敏反应类型由皮肤科医师进行诊断；(3)过敏反应排除由其他原因引起；(4)汉族人。对照组1纳入标准：(1)诊断为癫痫(诊断标准依据2014年国际抗癫痫联盟制定的癫痫实用性定义)，且服用拉莫三嗪单药治疗；(2)服用拉莫三嗪12周后未出现过敏反应；(3)汉族人。对照组2入组标准：(1)未服用拉莫三嗪及其他芳香族抗癫痫药物；(2)出现过敏反应；(3)汉族人。所有入组人员签署知情同意书。研究方案被郑州人民医院伦理委员会批准。

1．2  研究方法 采集实验组及对照组1、对照组2人员外周静脉血测定HLA-B*1502基因型，由郑州人民医院院士工作站采用序列特异性引物-聚合酶链式反应技术进行基因测定。

1．3  统计学方法 采用  SPSS  22.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，计数资料用例数和构成比表示；计数资料比较采用χ²检验，计量资料2组间比较用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

 

共收集服用拉莫三嗪的癫痫患者150例，12周后出现过敏反应者43例入实验组，其中41例(95.35%)表现为轻型斑丘疹，给予停药及抗过敏药物治疗后皮疹消退，2例出现SJS，经治疗后好转；未出现过敏者107例，入对照组1，因服用其他药物出现过敏反应者30例为对照组2，对照组2均表现为轻型斑丘疹。实验组及对照组1、对照组2基本资料见表1。

实验组与对照组1及对照组2在年龄及性别构成上无显著差异，对照组1及对照组2在年龄及性别组成上差异无统计学意义(P＞0.05)。

实验组43例拉莫三嗪引起过敏的患者中HLA-B*1502的阳性率为41.86%，对照组1为14.02%，对照组2为13.33%。将实验组与对照组1、对照组2，对照组1与对照组2的HLA-B*1502阳性率分别进行比较，从表2可以看出，实验组阳性率高于对照组1(χ²＝13.86，P＜0.05)及对照组2(χ²＝6.83，P＝0.009)，对照组1与对照组2差异无统计学意义(χ²＝0.009，P＝0.924)。另外，41例轻型斑丘疹中HLA-B*1502阳性为16例(39.02%)，而2例由拉莫三嗪所致SJS患者中，HLA-B*1502均为阳性(100%)。41例表现为斑丘疹组的HLA-B*1502阳性率与对照组1及对照组2比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

 

Table  1  Basic  data  of  experimental  group  and  control  group  1，control  group  2

 

资料	实验组	对照组1	对照组2
性别[n(%)]
男性	23(53.49)	62(57.94)	17(56.67)
女性	20(46.51)	45(42.06)	13(43.33)
年龄/(岁，x±s)	37.35±10.03	40.19±13.59	37.37±8.58
年龄范围/岁	14～69	16～62	17～50
轻型斑丘疹	41	0	30
SJS	2	0	0

 

表2  实验组及对照组1、对照组2  HLA-B*1502结果 [n(%)]

Table  2  Experimental  group  and  control  group  1，control  group  2  HLA-B*1502  results  [n(%)]

 

组别	HLA-B*1502阳性	HLA-B*1502阴性	χ2值	P值
实验组	18(41.86)	25(58.14)	13.86*	0
对照组1	15(14.02)	92(85.98)	6.83^	0.009^
对照组2	4(13.33)	26(86.67)	0.01	0.924#
轻型斑丘疹	16(39.02	25(60.98)	11.19&	0
SJS	2(100%)		5.65$	0.017

 

 注：^*为实验组与对照组1比较；^{^}为实验组与对照组2比较结果；^#为对照组1与对照组2比较；^&为41例轻型斑丘疹组与对照组1比较；^$为轻型斑丘疹组与对照组2比较

 

人类白细胞抗原基因是主要的免疫相关基因，研究发现，HLA基因具有种族特异性，与多种疾病有关^[6]。皮肤过敏反应是拉莫三嗪常见的不良反应，包括轻微的斑丘疹、还有严重的SJS综合征和TEN，SJS和TEN的发生率虽然很低，每年(0.4～6)/100万人，但致死率非常高，达到5%～12.5%，甚至有报道称TEN的致死率高达50%^[7]。拉莫三嗪作为一个常用的抗癫痫药物，过敏反应是其最常见的不良反应，也是医生及患者在用药时最担心的一点，同时严重的过敏反应也限制了其在临床上的广泛应用，如果可以通过某些方法提前预测这种过敏反应的出现，从而避免严重过敏反应的发生，将会使许多癫痫患者获益。

在大洋洲、东亚、中南亚人群中，HLA-B*1502被普遍检测出^[8]，有些地方报道的阳性率为1%～10%，甚至高于10%。本组150例病人中HLA-B*1502阳性率为15.33%，与王倩等^[9]报道的17.74%接近，说明HLA-B*1502在亚裔人中阳性率很高，如果它确实与拉莫三嗪相关过敏反应相关，那么在用药前对HLA-B*1502进行筛查就尤为必要。

近年来国内外学者对卡马西平诱导的SJS和TEN与HLA-B*1502的相关性研究比较多^[10-11]，而拉莫三嗪相关过敏反应与基因多态性的相关性研究很少，并且这些研究结果并不一致。SUN等^[12]认为HLA-B*1502可能与芳香族抗癫痫药引起的SJS有关。KAZEEM等^[13-14]发现拉莫三嗪引起的SJS/TEN可能与HLA-B*1502有关，且不仅仅局限于亚裔人，方登富等^[15]也发现HLA-B*1502与拉莫三嗪引起的SJS/TEN有关，ZENG等^[16]对HLA-B*1502等位基因与拉莫三嗪诱导的史蒂文斯-约翰逊综合征与中毒性表皮坏死松解症在汉族人中的相关性进行了Meta分析认为汉族人中，携带有HLA-B*1502者服用拉莫三嗪出现皮肤过敏反应的概率是未携带者的4.98倍。本组2例拉莫三嗪相关的SJS均表现为HLA-B*1502阳性，也支持这些研究结果。而高阳等^[17]却认为HLA-B*1502与拉莫三嗪所致药疹无关，PARK等^[18]发现韩国人拉莫三嗪相关的SJS可能与HLA-B*4403有关，而MOON等^[19]一项对于韩国人的研究却发现韩国人拉莫三嗪引起的皮肤过敏反应可能与HLA-A*2402  /Cw*0102有关。SHIRZADI等^[20]对挪威人群的研究也发现拉莫三嗪诱导的皮肤反应可能与HLA-A*2402有关。TONEKABONI等^[21]对伊朗儿童抗癫痫药物引起的皮肤反应与HLA-B*1502的相关性研究没有发现两者的相关性，SHI等^[22]发现拉莫三嗪相关的过敏反应在白种人中与HLA-B*38强相关，与HLA-B*1502无明显相关性，同样关于卡马西平与HLA-B*1502的相关性研究也发现白种人卡马西平相关过敏反应与HLA-B*1502无关，而与HLA-A*3101有关^[23]，可能与HLA的种族特异性有关。

本研究发现，服用拉莫三嗪的150例患者中，出现皮肤过敏反应43例，发生率28.67%，其中95.35%为轻型斑丘疹，2例(4.65%)为SJS，在拉莫三嗪引起过敏反应组HLA-B*1502的阳性率明显高于服用拉莫三嗪未出现过敏反应组及服用其他药物出现过敏反应组，其中2例表现为SJS的患者中，HLA-B*1502均为阳性，说明拉莫三嗪引起的过敏反应，尤其是SJS与HLA-B*1502具有相关性，与相关研究结论一致。同时发现HLA-B*1502  在轻型皮疹组的阳性率也高于对照组1及对照组2，说明拉莫三嗪相关的轻型斑丘疹与HLA-B*1502相关，但也有研究发现轻型皮疹与HLA-B*1502无明确相关性^[24]。DENG等^[25]研究拉莫三嗪相关的轻型斑丘疹与HLA-B*1502无关，而与HLA-A*2402有关。

本研究显示，在汉族人中拉莫三嗪引起的过敏反应，包括轻型的皮肤斑丘疹和严重的SJS，可能与HLA-B*1502有关，鉴于过敏反应引起的严重后果，建议类似于卡马西平，对亚裔人，尤其是汉族人，如果要服用拉莫三嗪，服用前进行HLA-B*1502检测，如果为阳性，则慎用拉莫三嗪，可选择其他非芳香族抗癫痫药。

鉴于目前关于拉莫三嗪引起的过敏反应是否与HLA-B*1502相关，国内外研究尚无定论，本次研究纳入的病例数较少，关于拉莫三嗪相关的轻型皮疹及SJS与HLA-B*1502是否具有相关性，还需要更大样本量数据研究以期望得到更准确的结果。

 

[1]  王卫平．儿科学[M].8  版．北京：人民卫生出版社，2015：392. 

[2]  CHOI  H，MOHIT  B．Cost-effectiveness  of  screening  for  HLA-B*1502  prior  to  initiation  of  carbamazepine  in  epilepsy  patients  of  Asian  ancestry  in  the  United  States[J]．Epilepsia，2019，60(7)：1472-1481.DOI：10.1111/epi.16053. 

[3]  梅道启，王媛，陈国洪．拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫的疗效及其对认知功能和血脂的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(6)：615-618.

[4]  LI  X，YU  K，MEI  S，et  al.HLA-B*1502  increases  the  risk  of  phenytoin  or  lamotrigine  induced  Stevens-Johnson  Syndrome/toxic  epidermal  necrolysis：evidence  from  a  meta-analysis  of  nine  case-control  studies[J]．Drug  Res  (Stuttg)，2015，65(2)：107-111.DOI：10.1055/s-0034-1375684.

[5]  SONG  J  S，KANG  E  S，JOO  E  Y，et  al.Absence  of  HLA-B*1502  and  HLA-A*3101  Alleles  in  9  Korean  Patients  With  Antiepileptic  Drug-Induced  Skin  Rash：A  Preliminary  Study[J]．Ann  Lab  Med，2014，34(5)：372-375.DOI：10.3343/alm.2014.34.5.372.

[6]  BEIJER  H  J，DE  BLAEY  C  J．Hospitalisations  caused  by  adverse  drug  reactions  (ADR)：a  meta-analysis  of  observational  studies[J]．Pharm  World  Sci，2002，24(2)：46-54.

[7]  CHUNG  W  H，HUNG  S  I．Recent  advances  in  the  genetics  and  immunology  of  Stevens-Johnson  syndrome  and  toxic  epidermal  necrosis[J]．J  Dermatol  Sci，2012，66(3)：190-196.DOI：10.1016/j.jdermsci.2012.04.002.

[8]  PHILLIPS  E  J，SUKASEM  C，WHIRL-CARRILLO  M，et  al.Clinical  pharmacogenetics  implementation  consortium  guideline  for  HLA  genotype  and  use  of  carbamazepine  and  oxcarbazepine  update[J]．Clin  Pharmacol  Ther，2017，103(2018)：574-581.

[9]  王倩，周珏倩，周列民，等．中国大陆汉族人卡马西平过敏性药疹与HLA-B*1502的关联性分析[J]．中山大学学报(医学科学版)，2010，1(6)：8-832.

[10]  CHONG  K  W，CHAN  D  W，CHEUNG  Y  B，et  al.Association  of  carbamazepine-induced  severe  cutaneous  drug  reactions  and  HLA-B*1502  allele  status，and  dose  and  treatment  duration  in  paediatric  neurology  patients  in  Singapore[J]．Arch  Dis  Child，2014，99：581-584.

[11]  FRANCO  V，PERUCCA  E．The  pharmacogenomics  of  epilepsy[J]．Expert  Rev  Neurother，2015，15(10)：1161-1170.

[12]  SUN  D，YU  C  H，LIU  Z  S，et  al.Association  of  HLA-B*1502  and  *1511  Allele  with  Antiepileptic  Drug-induced  Stevens-Johnson  Syndrome  in  Central  China[J]．J  Huazhong  Univ  Sci  Technolog  Med  Sci，2014，34(1)：146-150.DOI：10.1007/s11596-014-1247-7.

[13]  KAZEEM  G  R，COX  C，APONTE  J，et  al.High-resolution  HLA  genotyping  and  severe  cutaneous  adverse  reactions  in  lamotriginetreated  patients[J]．Pharmacogenet  Genomics，2009，19(9)：661-665.

[14]  AN  D  M，WU  X  T，HU  F  Y，et  al.Association  study  of  lamotrigine-induced  cutaneous  adverse  reactions  and  HLA-B*1502  in  a  Han  Chinese  population[J]．Epilepsy  Res，2010，92：226-230.

[15]  方登富，张波，顾平．抗癫痫药物所致重症皮肤过敏反应与HLA-B*1502基因的相关性[J]．解放军预防医学杂志，2018，36(4)：53-55.

[16]  ZENG  T，LONG  Y  S，MIN  F  L，et  al.Association  of  HLA-B*1502  allele  with  lamotrigine-induced  Stevens-Johnson  syndrome  and  toxic  epidermal  necrolysis  in  Han  Chinese  subjects：a  meta-analysis[J]．Int  J  Dermatol，2015，54(4)：488-493.DOI：10.1111/ijd.12570.

[17]  高阳，于爱平，蒋玉凤，等．HLA基因与新疆维吾尔族癫痫患者中拉莫三嗪所致药疹的关联性[J]．中国临床药理学杂志，2016，32(4)：324-326.

[18]  PARK  H  J，KIM  S  R，LEEM  D  W，et  al.Clinical  features  of  and  genetic  predisposition  to  drug-induced  Stevens-Johnson  syndrome  and  toxic  epidermal  necrolysis  in  a  single  Korean  tertiary  institution  patients—investigating  the  relation  between  the  HLA-B*4403  allele  and  lamotrigine[J]．Eur  J  Clin  Pharmacol，2015，71(1)：35-41.DOI：10.1007/s00228-014-1764-0.

[19]  MOON  J，PARK  H  K，CHU  K，et  al.The  HLA-A*2402/Cw*0102  haplotype  is  associated  with  lamotrigine-induced  maculopapular  eruption  in  the  Korean  population[J]．Epilepsia，2015，6(10)：e161-e167.DOI：10.1111/epi.13087.

[20]  SHIRZADI  M，THORSTENSEN  K，HELDE  G，et  al.Do  HLA-A  markers  predict  skin-reactions  from  aromatic  antiepileptic  drugs  in  a  Norwegian  population?  A  case  control  study[J]．Epilepsy  Res，2015，118：5-9.DOI：10.1016/j.eplepsyres.2015.09.011.

[21]  TONEKABONI  S  H，JAFARI  N，MANSOURI  M，et  al.HLA-B*1502  in  Iranian  Children  with  Anticonvulsant  Drugs-Induced  Skin  Reactions[J]．Iran  J  Child  Neurol，2017，11(2)：26-30.

[22]  SHI  Y  W，MIN  F  L，LIU  X  R，et  al.HLA-B  alleles  and  lamotrigineinduced  cautaneous  adverse  drug  reaction  in  Han  Chinese  opulations[J]．Basic  Clin  Pharmacol  Toxicol，2011，109(1)：42-46.

[23]  KSOUDA  K，AFFES  H，MAHFOUDH  N，et  al.HLA-A*3101  and  carbamazepine-induced  DRESS  syndrom  in  a  sample  of  North  African  population[J]．Seizure，2017，53：42-46.DOI：10.1016/j.seizure.2017.10.018.

[24]  丘鸿凯，刘志华，张瑾．抗癫痫药物对妊娠期癫痫患者妊娠结局的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(15)：1666-1668.DOI：10.12083/SYSJ.2018.15.384.

[25]  DENG  Y，LI  S，ZHANG  L，et  al.Association  between  HLA  alleles  and  lamotrigine-induced  cutaneous  adverse  drug  reactions  in  Asian  populations：A  meta-analysis[J]．Seizure，2018，60：163-171.DOI：10.1016/j.seizure.2018.06.024.

(收稿2019-10-12)

本文责编：夏保军

本文引用信息：张存玲，朱太卿，张莉峰，郑蕾．汉族人拉莫三嗪相关过敏反应与HLA-B*1502的相关性[J]．中国实用神经疾病杂志，2020，23(6)：471-474.DOI：10.12083/SYSJ.2020.06.022