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国际标准刊号(ISSN)：1673-5110 国内统一刊号(CN)：41-1381/R
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布地奈德与肺表面活性物质预防机械通气极低出生体质量儿脑损伤的效果

作者 / Author：薄延桥 姜念依 王 锦

摘要 / Abstract：

目的 探讨布地奈德与肺表面活性物质预防机械通气极低出生体质量儿脑损伤的效果。方法 选取南阳医学高等专科学校第一附属医院2018-03—2020-01收治的极低出生体质量呼吸窘迫综合征行机械通气患儿50例，随机分为观察组(n＝25)和对照组(n＝25)。对照组出生1 h内气管内滴入肺表面活性物质(70 mg/kg)，观察组在此基础上混合滴入布地奈德(0.25 mg/kg)。分析2组治疗前、治疗第1天、治疗第3天、治疗第5天和治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数、收缩期峰值流速、舒张末期血流速度的变化情况。患儿撤离呼吸机后，随访至患儿纠正胎龄第40周，分析2组患儿脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化发生情况。结果 观察组治疗第5天、治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数收缩期峰值流速及舒张末期血流速度均高于对照组(P＜0.05)；观察组脑室周围-脑室内出血Ⅲ级＋Ⅳ级、脑室周围白质软化占比均低于对照组(P＜0.05)。结论 机械通气极低出生体质量儿出生1 h内气管内滴入地奈德与肺表面活性物质可减少患儿脑损伤的发生。

关键词 / KeyWords：

脑损伤,极低出生体质量儿,机械通气,布地奈德,肺表面活性物质
布地奈德与肺表面活性物质预防机械通气极低出生体质量儿脑损伤的效果
薄延桥  姜念依  王  锦
南阳医学高等专科学校第一附属医院，河南 南阳 473000
基金项目：国家青年科学基金项目(编号：81303096)
作者简介：薄延桥，Email：ikxapp@163.com
 
【摘要】  目的  探讨布地奈德与肺表面活性物质预防机械通气极低出生体质量儿脑损伤的效果。方法  选取南阳医学高等专科学校第一附属医院2018-03—2020-01收治的极低出生体质量呼吸窘迫综合征行机械通气患儿50例，随机分为观察组(n＝25)和对照组(n＝25)。对照组出生1 h内气管内滴入肺表面活性物质(70 mg/kg)，观察组在此基础上混合滴入布地奈德(0.25 mg/kg)。分析2组治疗前、治疗第1天、治疗第3天、治疗第5天和治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数、收缩期峰值流速、舒张末期血流速度的变化情况。患儿撤离呼吸机后，随访至患儿纠正胎龄第40周，分析2组患儿脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化发生情况。结果  观察组治疗第5天、治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数收缩期峰值流速及舒张末期血流速度均高于对照组(P＜0.05)；观察组脑室周围-脑室内出血Ⅲ级＋Ⅳ级、脑室周围白质软化占比均低于对照组(P＜0.05)。结论  机械通气极低出生体质量儿出生1 h内气管内滴入地奈德与肺表面活性物质可减少患儿脑损伤的发生。
【关键词】  脑损伤；极低出生体质量儿；机械通气；布地奈德；肺表面活性物质
【中图分类号】  R651.1＋5    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2020)22-1992-05  DOI：10.12083/SYSJ.2020.21.013
 
Budesonide and pulmonary surfactant in the prevention of brain injury in very low birth weight infants with mechanical ventilation
BO Yanqiao，JIANG Nianyi，WANG Jin
The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Nanyang 473000，China
【Abstract】  Objective  To explore the preventive effect of budesonide and pulmonary surfactant on brain injury in very low birth weight infants.Methods  Fifty children with very low birth weight respiratory distress admitted to our hospital from March 2018 to January 2020 were randomly divided into observation group (n＝25) and control group (n＝25)．In the control group，pulmonary surfactant (70 mg/kg) was infused into the trachea within one hour after birth.Add budesonide to the observation group on the basis of the control group(0.25 mg/kg)．The changes of pulsatility index，mean blood flow velocity，resistance index，peak systolic flow velocity and end diastolic blood flow velocity were analyzed before treatment，on the first day，on the third day，on the fifth day and one week after treatment.After weaning from the ventilator，the patients were followed up until the 40th week of gestational age.The periventricular intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia were analyzed.Results  The pulse index，mean blood flow velocity，peak systolic flow velocity and end diastolic flow velocity in the observation group were higher than those in the control group (P＜0.05)．The proportion of periventricular intraventricular hemorrhage grade Ⅲ ＋ Ⅳ and periventricular leukomalacia in the observation group were lower than that in the control group (P＜0.05)．Conclusion  Intratracheal instillation of desnide and pulmonary surfactant can reduce the incidence of brain injury in very low birth weight infants.
【Key words】  Brain injury；Very low birth weight infants；Mechanical ventilation；Budesonide；Pulmonary surfactant
 
呼吸窘迫综合征是由感染、创伤、休克等导致的肺泡毛细血管损伤的小儿危重症，好发于早产儿，常表现为早产儿进行性呼吸困难、呼吸衰弱。由于早产儿肺部发育尚不成熟，肺表面活性物质分泌较少，使呼吸窘迫综合征患儿病死率居高不下。目前，脱水、肾上腺素、氧气疗法以及机械通气等是临床救治早产儿呼吸窘迫综合征主要对症支持疗法，其中机械通气较为常用，挽救了众多患儿的生命，但医源性脑损伤给患儿带来的痛苦亟需解决[1-2]。肺表面活性物质是一种由磷脂、胆固醇等组成的复杂脂蛋白，可降低早产儿行机械通气的概率，但极低出生体质量儿因自身肺部发育极不成熟，其机械通气使用率依然较高[3-4]。布地奈德是一种糖皮质激素，可通过抑制磷脂酶A2的催化作用，减少血小板活化因子、白三烯等类脂类炎性因子的合成与释放，同时抑制可抑制白介素-3、白介素-4、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等多种细胞因子表达，进而达到减轻气道炎性反应效果，因其具有良好的亲和性，其雾化吸入后可作用全肺，对小儿毛细支气管炎、变异性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等具有较高的临床疗效[5-6]。研究表明肺表面活性物质联合布地奈德可以有效改善低出生体质量呼吸窘迫综合征患儿心功能以及相关心肺标志物水平，保护患儿心肌功能，同时促进呼吸窘迫综合征的相关临床症状改善[7]。另有研究表明肺表面活性物质联合布地奈德能改善早产极低出生体质量呼吸窘迫综合征患儿动脉血气pH值、动脉二氧化碳分压、氧合指数、胸肺总顺应性、呼吸道阻力等指标，缩短机械通气时间，降低支气管肺发育不良的风险，对患儿远期预后具有积极意义[8-10]。目前，关于肺表面活性物质、布地奈德等研究多数集中在呼吸窘迫综合征患儿血氧指标改善和对肺部发育的影响，但对于其预防机械通气发生脑损伤的报道罕见。因此，本研究以50例极低出生体质量呼吸窘迫综合征行机械通气患儿作为研究对象，探讨肺表面活性物质联合布地奈德预防该疾病患儿发生脑损伤的效果，为指导临床用药提供参考。
 
1  资料与方法
1．1  研究对象  选取南阳医学高等专科学校第一附属医院2018-03—2020-01收治的、符合《实用新生儿学(第4版)》、《儿科学(第8版)》中诊断标准的50例极低出生体质量呼吸窘迫综合征行机械通气患儿，随机分为观察组(n＝25)和对照组(n＝25)。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。本研究通过院伦理委员会批准，所有患儿家属均知情同意。
表1  2组一般资料比较
Table 1  Comparison of general data of two groups
组别
n
性别(男/女)
胎龄(周)
出生体质量(g)
病程(min)
对照组
25
16(64.00)/9(36.00)
31.10±1.13
1 338.75±97.63
33.54±5.81
观察组
25
14(56.00)/11(44.00)
31.05±1.17
1 341.75±93.83
33.83±5.70
t值
 
0.333
0.154
0.111
0.178
P值
 
0.564
0.878
0.912
0.859
 
1．2  纳入与排除  纳入标准：符合《实用新生儿学(第4版)》、《儿科学(第8版)》极低出生体质量儿、呼吸窘迫综合征的诊断标准；符合实施机械通气指征；产妇既往无特殊病史；胎龄≤34周；单胎；头位；吸氧体积分数≥0.6；呼吸窘迫综合征发生时间≤60 min；新生儿无先天性心脏病、免疫缺陷等疾病。
排除标准：多胎；臀位；全身严重感染者；先天性免疫缺陷病；先天性心脏病、心力衰竭、心功能不全者；肝、肾功能严重损害者；用药后病情加重者；转院、中途家属要求退出试验者；依从性差者。
1．3  方法  对照组患儿出生1 h内气管内滴入70 mg/kg肺表面活性物质(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20052128，规格：70 mg)，观察组在此基础上混合滴入0.25 mg/kg布地奈德(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H20010551，规格：200 μg)。所有患儿治疗前均由护理人员将上身抬高30°。根据患儿具体病情，可适当在用药后6～12 h再次滴入上述药物，并依照患儿动态血气分析结果调节呼吸机参数。
1．4  观察指标  (1)血流速度与血管弹性指标：患儿平卧，在安静状态下采用床边头颅B超探查治疗前、治疗第1天、治疗第3天、治疗第5天和治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数、收缩期峰值流速、舒张末期血流速度的变化情况。(2)脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化发生情况：2组撤离呼吸机后进行随访，随访至患儿纠正年龄40周，随访终点指标为发生脑室周围-脑室内出血和(或)脑室周围白质软化，诊断标准参照中华医学会儿科学分会《早产儿脑室周围-脑室内出血与脑室周围白质软化诊断建议》[11]。脑室周围-脑室内出血按Papile法分为4个等级，Ⅰ级：脑室胚胎生发层单侧或双侧发生出血；Ⅱ级：脑室内发生出血；Ⅲ级：脑室内出血的同时伴脑室扩张；Ⅳ级：脑室内出血的同时伴脑实质出血和(或)脑室周围出血性梗死；其中轻度为Ⅰ级和Ⅱ级，重度为Ⅲ级和Ⅳ级。
1．5  统计学方法  采用Excel 2016建立数据库，导入SPSS 21.0。采用t检验分析血流速度与血管弹性指标等计量资料数据；采用χ2检验分析脑室周围-脑室内出血等计数资料数据；P＜0.05为差异有统计学意义。
 
2  结果
2．1  2组治疗前后血流速度与血管弹性指标变化情况  观察组治疗第5天、治疗1周的搏动指数、平均血流速度、血流阻力指数收缩期峰值流速、舒张末期血流速度均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。
2．2  2组随访期间脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化发生情况  2组均于撤离呼吸机后随访至纠正年龄40周，其中对照组失访3例，观察组失访1例，成功随访46例，随访率为92.00%(46/50)。观察组脑室周围-脑室内出血Ⅲ级＋Ⅳ级、脑室周围白质软化的占比均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。
 
3  讨论
近年来，随着肺表面活性物质的广泛应用，使极低体质量儿的存活率大大提高，但此类新生儿的肺部发育极不成熟，易发生呼吸窘迫综合征，多数仍需要行机械通气维持生命。医源性脑损伤是极低体质量呼吸窘迫综合征患儿行机械通气后常见的并发症。极低体质量呼吸窘迫综合征患儿脑部血流稳定性较差，所需的机械通气频率较高、通气量大，使其脑室胚胎生发层单侧或双侧发生出血，甚至发生脑实质出血，远期可能导致脑室周围白质软化、脑性瘫痪等合并症，严重影响患儿生命质量[12-13]。
肺表面活性物质是一种由磷脂、胆固醇组成的复杂脂蛋白，可降低呼吸窘迫综合征早产儿行机械通气的概率。极低体质量儿出生时有较多的肺内液体，肺循环压力较大，且肺表面活性物质缺乏，临床给予患儿一定量的肺表面活性物质只能暂时降低肺泡表明张力，对其肺功能改善不明显，导致机械通气时间延长。研究表明早产儿机械通气时间延长可增加患儿肺部损伤，使患儿右心负荷增加，心输出量减少，进而影响脑部血流稳定性，增加脑损伤风险[14]。布地奈德是一种糖皮质激素，可抑制毛细支气管炎、支气管哮喘等疾病的炎性介质的释放和腺体分泌，修复受损的肺泡Ⅱ型细胞，增加肺表面活性蛋白的表达，降低气道高反应，改善患儿通气功能。YANG等[15]研究发现，肺表面活性物质混合布地奈德可以减少呼吸窘迫综合征新生猪气管C反应蛋白、干扰素-α等炎性因子的分泌，改善肺部功能。肺表面活性物质与布地奈德制成的混合剂可改善呼吸窘迫综合征极低体质量儿的心功能，增加心排出量，利于患儿脑部血流稳定性。
 
表2  2组治疗前后血流速度与血管弹性指标变化情况比较  (x±s)
Table 2  Changes of blood flow velocity and vascular elasticity index in the two groups before and after treatment  (x±s)
项目
对照组(n＝25)
观察组(n＝25)
t值
P值
搏动指数
 
 
 
 
  治疗前
1.55±0.09
1.52±0.11
1.055
0.297
  治疗第1天
1.62±0.17
1.65±0.15
0.662
0.551
  治疗第3天
1.62±0.17
1.68±0.16
1.285
0.205
  治疗第5天
1.63±0.09
1.75±0.27
2.108
0.04
  治疗1周
1.71±0.20
1.87±0.34
2.028
0.048
平均血流速度(cm/s)
 
 
 
 
  治疗前
14.23±3.86
14.30±3.71
0.065
0.948
  治疗第1天
16.05±5.53
17.22±5.95
0.72
0.475
  治疗第3天
19.85±2.46
22.05±2.13
3.38
0.001
  治疗第5天
20.63±5.37
26.85±5.62
4.001
0.000
  治疗1周
23.51±5.33
27.65±8.07
2.14
0.037
血流阻力指数
 
 
 
 
  治疗前
0.60±0.13
0.62±0.11
0.587
0.560
  治疗第1天
0.65±0.10
0.69±0.13
1.219
0.229
  治疗第3天
0.71±0.11
0.75±0.18
0.948
0.348
  治疗第5天
0.71±0.11
0.81±0.21
2.109
0.04
  治疗1周
0.72±0.18
0.87±0.25
2.435
0.019
收缩期峰值流速(cm/s)
 
 
 
 
  治疗前
29.02±5.73
29.11±5.80
0.055
0.956
  治疗第1天
31.02±8.30
31.15±8.37
0.055
0.956
  治疗第3天
32.55±9.06
37.53±9.82
1.864
0.068
  治疗第5天
41.72±11.15
49.88±11.96
2.495
0.016
  治疗1周
46.53±10.56
54.15±10.90
2.51
0.015
舒张末期血流速度(cm/s)
 
 
 
 
  治疗前
7.06±1.58
6.95±1.60
0.245
0.808
  治疗第1天
7.92±1.33
7.97±1.35
0.132
0.896
  治疗第3天
8.17±2.06
10.35±2.11
3.696
0.001
  治疗第5天
9.52±2.59
11.15±3.07
2.029
0.048
  治疗1周
9.83±2.35
13.53±2.20
5.747
0.000
 
表3  2组随访期间脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化发生情况  [n(%)]
Table 3  Periventricular intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia in the two groups during follow-up  [n(%)]
组别
n
脑室周围-脑室内出血
脑室周围
Ⅰ级＋Ⅱ级
Ⅲ级＋Ⅳ级
白质软化
对照组
22
12(54.55)
9(40.91)
10(45.45)
观察组
24
14(58.33)
2(8.33)
3(12.50)
χ2值
 
0.067
6.695
6.148
P值
 
0.796
0.010
0.013
 
目前临床采用床边头颅B超对脑损伤进行诊断，具有重复性高、准确度高等特点，为早产儿脑损伤早期发现、诊断与治疗提供良好的技术支持[16-19]。本研究发现2组治疗期间平均血流速度、收缩期峰值流速、舒张末期血流速度及血流阻力指数均逐渐增高，且观察组增加更多，表明肺表面活性物质混合布地奈德更能改善患儿的脑供血及脑动脉调节脑血流情况[20-23]。另外，观察组脑室周围-脑室内出血Ⅲ级＋Ⅳ级和脑室周围白质软化占比均低于对照组，表明肺表面活性物质混合布地奈德可以改善患儿预后，减少神经系统不良情况，可能是肺表面活性物质可作为布地奈德的载体，布地奈德可均匀分布于肺部，进而抑制肺部炎性因子的合成和释放，减少炎性反应对肺部的影响，同时布地奈德可促进患儿肺表面活性物质的合成和再循环[18-19]，减少肺表面活性物质的消耗，降低肺泡张力，改善低氧血症，降低肺动脉压力，减少右心室负荷，增加心输出量，利于脑部血流的稳定性，进而减少脑室周围-脑室内出血及脑室周围白质软化的发生[24-25]。本研究中观察组血流阻力指数虽高于对照组，但其余血流速度与血管弹性指标并未受到血流阻力指数的影响，可能是观察组肺功能改善程度优于对照组，其高碳酸血症和低氧血症的纠正速度较快，使患儿大脑中动脉的麻痹时间减少，更快恢复血流调节能力，脑血流供应速度逐渐恢复正常，进而改善血流速度与血管弹性指标，减少不良神经系统并发症的发生[26]。本研究中，治疗第5天、1周的搏动指数高于对照组，表明观察组的血管弹性较佳，可能与观察组大脑中动脉麻痹时间较短，较快恢复脑血流调节能力有关。机械通气极低出生体质量儿出生1 h内气管内滴入地奈德与肺表面活性物质的混合剂可改善患儿心功能，稳定脑部血流，减少脑损伤的发生。
 
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(收稿2020-05-27)
本文责编：张喜民
本文引用信息：薄延桥，姜念依，王锦．布地奈德与肺表面活性物质预防机械通气极低出生体质量儿脑损伤的效果[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23(22)：1992-1996.DOI：10.12083/SYSJ.2020.21.013
Reference information：BO Yanqiao，JIANG Nianyi，WANG Jin.Budesonide and pulmonary surfactant in the prevention of brain injury in very low birth weight infants with mechanical ventilation[J].Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2020，23(22)：1992-1996.DOI：10.12083/SYSJ.2020.21.013 

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