自发性蛛网膜下腔出血首次造影阴性的研究进展

包  赈¹⁾  崔  岗^2)△

1)苏州大学附属独墅湖医院神经外科，江苏 苏州 215123   2)苏州大学附属第一医院神经外科，江苏 苏州 215000

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81372687)

△通信作者：崔岗(1978-)，男，博士，教授，博士生导师，主任医师。研究方向：脑血管病的发病机制及流行病学特征。Email：cuigang120@sina.com

【关键词】  自发性蛛网膜下腔出血；首次造影阴性；原因；解决方案；精准医疗

【中图分类号】  R743.35    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)01-0110-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.01.029

自发性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种严重的脑血管疾病，是由于多种原因导致的血液进入蛛网膜下腔所引起的一系列神经系统综合征。大量流行病学证据显示，非创伤性的自发性蛛网膜下腔出血占所有类型脑血管疾病的1%～7%，更重要的是，该病的致死率和致残率非常高。最新的治疗指南推荐，早期应进行有效干预，以防止责任血管二次出血^[1]。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是目前诊断SAH的金标准。大部分患者可以查明病因，证实动脉瘤或血管畸形的存在^[2]，但仍有9%～20%的病人检查结果为阴性。因此，有必要厘清思路，总结导致阴性结果的因素，并探索相关的解决方案。

1．1  脑血管痉挛  一般而言，颅内动脉在脑卒中发生时病理生理学变化很特别，破裂动脉瘤相关的载瘤动脉更容易发生痉挛，管径变得异常狭窄，使动脉瘤不易显影^[3]。管径变细，血流量下降，血流对动脉瘤的冲击作用减弱，动脉瘤内血液处于停滞状态，造影剂不能或不能充分进入动脉瘤内，导致动脉瘤不显影。尤其远离Willis环的动脉瘤，载瘤血管直径本身较细，在血管痉挛的基础上，可使载瘤动脉显影较差及动脉瘤不显影，当血管痉挛好转后，再次造影可能发现动脉瘤。有报道称蛛网膜下腔出血发生后的14 d，全脑血管造影显示70%～90%的患者会发生脑血管痉挛。

目前，医学界公认的脑血管痉挛机制：红细胞崩解产物氧合血红蛋白可以引起蛛网膜下腔中的血管内皮损害，激发NO、蛋白激酶C等细胞因子参与的级联反应。有研究通过构建脑血管痉挛动物模型及进一步研究发现，在脑出血初期，氧合血红蛋白可导致血管平滑肌内的钙离子浓度增加，抑制血管内皮细胞的正常能量代谢^[4]。同时，氧合血红蛋白氧化生成高铁血红蛋白时可释放更多的氧自由基，导致脂质过氧化反应；自由基清除抗氧化酶反应性及诱导性明显降低，导致氧自由基和脂质过氧化物不断积累，进一步加重血管痉挛。

1．2  难以发现的微型动脉瘤、隐匿性血管畸形  目前，医学界公认的颅内微小动脉瘤分类标准为最长径＜3 mm，这类动脉瘤通常发现于那些没有临床症状的患者^[5]。有报道称2%的破裂动脉瘤长径＜3 mm，这类动脉瘤发病后导致的蛛网膜下腔出血和脑出血的致死率和致残率都很高^[6]。有研究证实，部分类型的微型动脉瘤在脑出血时会发生自动闭合^[7]，从而使动脉瘤的实体更小，这种机体的自我保护机制使得造影检查时更难于发现阳性病灶。就CTA检查的敏感性来讲，LUBICZ等^[8]报道，CTA在检测长径＜3 mm的动脉瘤时其敏感度为63.3%～81.8%，检测长径＞3 mm的动脉瘤时，敏感度为96.4%～100%。MCKINNEY等^[9]报道，CTA在检测长径＜4 mm的动脉瘤时敏感度为92.3%，而对于4 mm以上的动脉瘤其敏感度达到100%，其认为64排CTA比4排和16排CTA准确度更高，所有64排CTA检查表现为假阴性的动脉瘤长径＜4 mm。虽然动脉瘤的大小并不是假阴性的必然因素，这也是不能忽略的客观因素之一。

有一类较特殊的蛛网膜下腔出血，造影检查难于发现病因。中脑周围非动脉瘤性蛛网膜下腔出血(perimesencephalic nonaneurysmal subarachnoid hemorrhage，PNSH)常与后循环动脉瘤所致的蛛网膜下腔出血在CT片上难于区分。流行病学资料提示，PNSH约占所有自发性蛛网膜下腔出血的10%，占DSA检查阴性的66.7%^[10]。有学者提出了PNSH的影像学诊断标准：出血中心位于中脑前方，向下一直延伸至延髓前；出血可向前延伸至前纵裂后部，但量不多；出血可向外延伸至外侧裂的内侧部分，但不到外侧部分；可以有少量沉积性脑室内出血；无脑实质内出血^[11]。PNSH多见于年龄较小的男性，血压大多正常，排除动脉瘤性的病因后，这类蛛网膜下腔出血的病灶在首次造影时非常难于发现。

隐匿性血管畸形一般指血管造影检查难于发现的血管畸形。这类畸形血管出血后，在管腔内常有少量血栓形成，供血动脉过细(＜2 mm)，病灶内血管床太大，血流缓慢，造影剂被稀释，行DSA检查时难以显影，CT一般也无特异性表现。MRI 是目前首选的诊断隐匿性血管畸形最敏感和特异的方法^[3]。

1．3  动脉瘤外血肿压迫及瘤内血栓形成  研究报道，在蛛网膜下腔出血的同时，病灶周围血肿形成，周围血肿包裹、压迫责任动脉瘤或责任血管，可导致CTA和DSA均表现为阴性^[12]。血肿压迫是血管外因素使血管管腔变小，而更常见的是血管内因素，即动脉瘤内血栓的形成。

动脉瘤破裂后血栓形成是一个自然的病理生理过程，许多因素可导致血栓形成：动脉瘤囊腔容积与瘤颈的比值；血管内膜损伤导致的血小板聚集；蛛网膜下腔出血时机体的凝血倾向。经影像学复查时发现，所有的破裂动脉瘤病例中只有 1%～2%出现自发、完全的血栓形成，而巨大动脉瘤中血栓形成更常见。NAKAJIMA等^[13]研究认为，在动脉瘤破裂后的2.5～8.5 h，即蛛网膜下腔出血的超早期，动脉瘤内有血栓形成，瘤颈变细可导致破裂动脉瘤在影像学检查中呈阴性。

1．4  检查方法的局限性  目前，在SAH患者所做的检查中，DSA是最常规的侵入性检查方式。总体来说，虽然CTA已经逐渐替代了DSA，但并不意味着CTA的假阴性少于DSA。一项912例SAH病例回顾性研究中，只有1例为首次CTA检查阴性的病例在复查DSA时提示为动脉瘤阳性^[14]。WESTERLAAN等^[12]所做的224例SAH病例研究中仅有1例为CTA检查阴性，复查DSA提示为小动脉瘤，该研究认为CTA在检测小动脉瘤时的假阴性高于DSA。

1．5  其他原因  某些血液病或药物影响，医生的认知水平不高，医生的造影技术不成熟，患者依从性差等。

2．1  复查DSA  自发性蛛网膜下腔出血最常见的病因为脑动脉瘤破裂出血，但15%～20%的病例DSA结果为阴性，这部分患者仍有10%的再出血率^[15]。而动脉瘤二次出血的病死率可高达70%^[16]。所以，如条件允许有必要对首次DSA阴性的SAH患者复查DSA，明确是否存在颅内动脉瘤并给予病因治疗。

结合既往临床治疗经验和现有文献记录，有专家推荐以下情况同时存在可以不重复造影：临床症状轻微，Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅱ级，治疗后临床症状逐渐好转或消失；颅脑CT表现为单纯SAH (即上述PNHS)；造影检查Willis环发育较完整，无局部血管痉挛。而有以下任意一种情况时则推荐进行重复造影：临床症状较重，出现动眼神经麻痹等脑神经麻痹体征，临床症状治疗过程中出现反复，CT复查出现再出血；SAH合并脑内血肿等动脉瘤好发区域的出血，尤其伴前纵裂、外侧裂、小脑幕出血者；造影检查显示有局部节段性血管痉挛。故对于首次DSA阴性的SAH患者，为避免漏诊、防止动脉瘤再出血，也为了进一步明确病因，复查造影是十分必要的^[17]。

相对于检查方法的选择，造影复查的时间点似乎争议更大。有研究证实，在首次检查后的1～6周后，再次造影检查的敏感性会得到大幅度提高^[18]。国内有学者认为^[11]，复查时间一般选择在发病后的2周左右，因这时患者脑血管痉挛多已减轻或消失，动脉瘤内临时形成的小血栓亦已溶解，这时复查阳性率往往较高，过早则阳性率低，过晚则患者面临的出血风险增加。FONTANELLA等^[19]报道，再出血病例占5%，且都发生在初次检查后的17 d内。所以，应在发病后10～14 d复查，此时脑血管痉挛高峰期已过，DSA阳性发现率较高^[20]。而有一些学者建议，再次影像学检查应在初次检查后的4～6周，认为这段时间患者病情通常会有所缓解，血管及动脉瘤囊腔内的血栓大都已溶解，血管痉挛也有所缓解，出血灶周围的血肿可完全或部分吸收，这些因素使动脉瘤更易显影。还有部分学者推荐进行第3次影像学检查^[21]。

运用3D技术结合DSA成像，可以从更多维的视角观察脑血管。相较于传统2D平面显像技术，3D-DSA 技术可在疾病急性期大幅度提高诊断准确性^[22]。血管检查应全面，必须做选择性的插管造影。必要时还需压迫颈动脉，选择不同的投照角度，有条件的应配备高清晰度、高分辨率的DSA设备，采用可作 3D 旋转并有后处理工作站的全数字化减影设备，临床医师或技师应熟练掌握3D工作站的图像处理软件。

2．2  磁共振与CTA  DSA这种传统的侵入性置管造影检查技术虽仍被认为是动脉瘤检查的金标准，但有证据表明，DSA这种侵入性置管造影术的风险很高，极易造成再发脑出血，而再发脑出血的患者预后非常差。动脉瘤再出血是该病致死、致残的最常见原因之一。因此，行DSA检查前，需要评估病人的受益和风险。近年来，非侵入性的CTA和MR检查有了长足的发展和提高，并逐渐成为可选的检查项目^[23-24]。一项系统性回顾研究已证实，配合64排CT的CTA检查动脉瘤的敏感性与特异性都非常高^[12]。研究表明，应用数字剪影技术可将骨质的干扰降到最低，亦可很好地显影贴近骨质的动脉瘤^[25-26]。因CTA检查速度快且无特殊要求是公认首选，但同时可能会有中毒性肾损害和电磁辐射。

磁共振检查无上述问题。现有研究已证实，配合3D和TOF成像技术，MR检测动脉瘤的准确度可达96%～97%^[27-28]。MR可以准确地呈现动脉瘤的形态特征，有利于神经外科医生选择最佳的手术治疗方案或血管内治疗方案。但目前尚无有效的流行病学证据显示，在出血早期MR的磁场作用是否会影响出血灶导致二次出血。

2．3  手术探查  手术探查，特别是在大量蛛网膜下腔出血急重症时是很有必要的，既能有效清除血肿，解除压迫，降低颅压，又能探查出血病灶，探明病因，及时解决责任异型血管或动脉瘤。手术探查是DSA 阴性 SAH 病因学诊断及治疗的一种手段。有报道证实，早期手术清除血肿可使血管痉挛所致的神经症状明显减轻^[29]。其中可能的机制是，清除了大部分血肿，即最大限度地减少了有害物质，特别是有氧血红蛋白的代谢产物在脑中的滞留和扩散，从而减轻对周围脑组织及脑血管的毒性作用，减轻血管痉挛，保护正常脑组织^[30-31]。

关于手术时机的选择，目前学界已有一定的共识。早期手术即在发病后1～3 d，延期手术即发病10 d后，均为预后较好的时间点^[32-33]。辅助脑血管多普勒超声检查，当脑动脉血流90 cm/s以下时，手术基本可以取得较好的效果，而当脑动脉血流速度在170 cm/s左右时的手术效果预后较差。早期和延期手术疗效 差别不大，而中期手术疗效相对较差。此外，在自发性蛛网膜下腔出血术后1～7 d是脑血管痉挛高发期，可能与术中操作刺激血管有关^[34]。

目前，我国自发性蛛网膜下腔出血占脑血管急症的12%～20%，其发病率为10.5/10万，50～60岁为高峰，女性是男性的1.6倍。多由于颅内动脉瘤、脑血管畸形破裂而致，其他原因有高血压脑出血、烟雾病、血液病等。多数SAH患者能通过全脑DSA检查明确原因，但仍有4%～27%的患者具有典型的SAH临床症状和体征而DSA检查为阴性，原因不明的SAH 患者中尚有7%的患者有再出血危险。根据WHO MONICA的卒中研究，自发性蛛网膜下腔出血患者28 d内病死率41.7%。多达46%的患者由于症状性血管痉挛的发生导致长期的认知障碍，使得功能状态和生活质量大大下降。因此，我国自发性蛛网膜下腔出血急症的检查与治疗仍面临严峻的挑战。因此，有必要评估蛛网膜下腔出血急性期造影检查的安全性和有效性^[1]，寻找大量的流行病学资料，探索最安全有效的检查方案，制定最具时效的科学治疗指南，指导神经外科医生的临床工作，让病人受益最大化。

自发性蛛网膜下腔出血的病因多种多样，除较为明确的动脉瘤、血管畸形等病因外，仍有很多尚存在争议的病因，诸多病因在造影检查时亦难于发现。依据精准医疗的要求，为了尽量提高造影检查的敏感性，我们推荐常规患者在病情相对稳定后，寻找个体化、合适的时间点进行DSA复查；不能耐受这种侵入性检查的患者，可以选择CTA、MRI等非侵入性的检查方式，结合3D成像技术，由经验丰富的影像学医师阅片。在决定复查之前，笔者推荐在条件允许时，行脑血管多普勒超声检查，评估脑血管的痉挛与血流情况，以降低假阴性。在急重症患者(脑疝)有心跳、呼吸骤停风险的情况下，建议行手术探查治疗，在降低颅内压，抢救生命的同时，可探查责任血管，并予以切除、夹闭、孤立或血管吻合治疗，彻底完成病因学治疗。

[1]  ZHU W，XU B，MAO Y，et al.Epidemiological Features of Nontraumatic Spontaneous Subarachnoid Hemorrhage in China：A Nationwide Hospital-based Multicenter Study[J]．Chin Med J，2017，130(7)：776-781.

[2]  王忠诚．王忠诚神经外科学[M]．武汉：湖北科学技术出版社，1998：690.

[3]  俞向荣，姚建社，邵君飞，等．自发性蛛网膜下腔出血全脑DSA阴性的原因与对策[J]．江苏医药，2007，33(6)：567-570.

[4]  邵连彬，高欣光，刘彭华，等．自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的病因分析[J]．河北医药，2009，31(20)：2 740-2 741.

[5]  MEYERS P M，SCHUMACHER H C，HIGASHIDA R T，et al.Reporting standards for endovascular repair of saccular intracranial cerebral aneurysms[J]．AJNR Am J Neuroradiol，2010，31(1)：12-24.

[6]  KASSELL N F，TORNER J C．Size of intracranial aneurysms[J]．Neurosurgery，1983，12(12)：291-297.

[7]  TATTER S B，CROWELL R M，OGILVY C S．Aneury-smal and microaneurysmal angiogram-negative subara-chnoid hemorrhage[J]．Neurosurgery，1995，37(1)：48-55.

[8]  LUBICZ B，LEVIVIER M，FRANCOIS O，et al.Sixty-four-row multisection CT angiography for detection and evaluation of ruptured intracranial aneurysms：interobserver and intertechnique reproducibility[J]．AJNR Am J Neuroradiol，2007，28(10)：1 949-1 955.

[9]  MCKINNEY A M，PALMER C S，TRUWIT C L，et al.Detection of aneurysms by 64-section multidetector CT angiography in patients acutely suspected of having an intracranial aneurysm and comparison with digital subtraction and 3D rotational angiography[J]．AJNR Am J Neuroradiol，2008，29(3)：594-602.

[10]  KONCZALLA J，SCHUSS P，PLATZ J，et al.Clinical outcome and prognostic factors of patients with angiogram-negative and non-perimesencephalic subarachnoid hemorrhage：benign prognosis like perimesencephalic SAH or same risk as aneurysmal SAH[J]．Neurosurgic Rev，2015，38(1)：121-127.

[11]  吴京雷，韦军武，罗明，等．首次DSA检查阴性的自发性蛛网膜下腔出血患者的处理对策[J]．中国临床神经外科杂志，2012，17(3)：168-170.

[12]  WESTERLAAN H E，VAN DIJK J M，JANSEN-VAN DER WEIDE M C，et al.Intracranial aneurysms in patients with subarachnoid hemorrhage：CT angiography as a primary examination tool for diagnosis-systematic review and meta-analysis[J]．Radiology，2011，258(1)：134-145.

[13]  NAKAJIMA Y，YOSHIMINE T，MORI H，et al.Spontaneous disappearance and reappearance of a ruptured cerebral aneurysm：one case found in a group of 33 consecutive patients with subarachnoid hemorrhage who underwent repeat angiography[J]．Neurologic Res，2000，22(6)：583-587.

[14]  AGID R，ANDERSSON T，ALMQVIST H，et al.Negative CT angiography findings in patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage：when is digital subtraction angiography still needed？[J]．AJNR Am J Neuroradiol，2010，31(4)：696-705.

[15]  吴贤群，林立，袁邦清，等．二次造影对首次造影阴性的自发性蛛网膜下腔出血的价值[J]．现代生物医学进展，2012，12(30)：5 851-5 854.

[16]  朱青峰，王国芳，周志国．分叶状颅内破裂动脉瘤血管内治疗体会[J]．中华神经医学杂志，2013，12(11)：1 168-1 170.

[17]  张峰，侯凯，刘建峰，等．自发性蛛网膜下腔出血全脑血管造影阴性患者临床特点分析[J]．中国全科医学，2013，16(5)：535-536.

[18]  DALYAI R，CHALOUHI N，THEOFANIS T，et al.Subarachnoid hemorrhage with negative initial catheter angiography：a review of 254 cases evaluating patient clinical outcome and efficacy of short- and long-term repeat angiography[J]．Neurosurgery，2013，72(4)：646-652.  

[19]  FONTANELLA M，RAINERO I，PANCIANI P P，et al.Subarachnoid hemorrhage and negative angiograp-hy：clinical course and long-term follow-up[J]．Neuro-surg Rev，2011，34(4)：477-484.

[20]  LAURIC A，MILLER E，FRISKEN S，et al.Recogni-tion and evaluation of non-traumatic subarachnoid hemorrhage and ruptured cerebral aneurysm[J]．Med Image Anal，2010，14(2)：149-159.

[21]  DELGADO ALMANDOZ J E，JAGDEESAN B D，REFAI D，et al.Diagnostic yield of repeat catheter angiography in patients with catheter and computer tomography angiography negative subarachnoid hemorrhage[J]．Neurosurgery，2012，70(5)：1 135-1 142.

[22]  RINGELSTEIN A，MUELLER O，MNNINGHOFF C，et al.3D Rotational Angiography After Non-Trauma-tic SAH[J]．Neuroradiology，2014，186(7)：675-679.  

[23]  VAN ASCH C J，VELTHUIS B K，RINKEL G J，et al.Diagnostic yield and accuracy of CT angiography，MR angiography，and digital subtraction angiography for detection of macrovascular causes of intracerebral haemorrhage：prospective，multicentre cohort study[J]．BMJ，2015，351(nov092)：h5 762.

[24]  LU L，ZHANG L J，POON C S，et al.Digital subtra-ction CT angiography for detection of intracranial aneurys-ms：comparison with three-dimensional digital subtraction angiography[J]．Radiology，2012，262(2)：605-612.  

[25]  CHENG B，CAI W，SUN C，et al.3D bone subtraction CT angiography for the evaluation of intracranial aneurysms：a comparison study with 2D bone subtraction CT angiography and conventional non-subtracted CT angiography[J]．Acta Radiol，2015，56(9)：1 127-1 134.

[26]  CHEN W，XING W，PENG Y，et al.Cerebral aneurysms：accuracy of 320-detector row nonsubtracted and subtracted volumetric CT angiography for diagnosis[J]．Radiology，2013，269(3)：841-849.

[27]  LI M H，LI Y D，TAN H Q，et al.Contrast-free MRA at 3.0 T for the detection of intracranial aneurysms[J]．Neurology，2011，77(7)：667-676.

[28]  LI M H，LI Y D，GU B X，et al.Accurate diagnosis of small cerebral aneurysms 5 mm indiameter with 3.0-T MR angiography[J]．Radiology，2014，271(2)：553-560.

[29]  惠品晶，刘曼，王中，等．动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的脑血流动力学改变[J]．中华脑血管病杂志，2011，5(6)：6-10.

[30]  张红赟，陈凤国，邢振义．颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血外科手术治疗效果影响因素分析[J]．山东医药，2012，52(40)：42-44.

[31]  宫有文，吕延锋．颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血血管痉挛治疗的临床探讨[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(18)：66-67.

[32]  张刚中，周国胜．动脉瘤性蛛网膜下腔出血的不同手术时机对预后的影响[J]．中华神经外科疾病研究杂志，2013，12(6)：489-492.

[33]  冀勇，孟庆虎，许真，等．颅内破裂动脉瘤患者手术时机与预后的关系[J]．中华医学杂志，2012，92(13)：924-926.

[34]  何立华，何立明，赵军．经颅多普勒动态检测脑血流变化对颅内动脉瘤患者手术时机选择的指导作用[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(3)：49-50.

(收稿2017-08-11  修回2017-12-15)

本文编辑：夏保军