多发性硬化的认知障碍研究进展

杨 红^1，2) 孙雅静²⁾ 臧卫周²⁾ 张杰文²⁾

1)新乡医学院，河南 新乡 453003 2)河南省人民医院，河南 郑州 450003

基金项目：2015年河南省科技攻关计划，编号：1521023101400

作者简介：杨红(1991—)，女，新乡医学院研究生在读。研究方向：神经免疫和中枢神经系统脱髓鞘疾病。Email：975951028@qq.com

【关键词】 多发性硬化；认知障碍；综述；神经元变性；神经递质代谢异常

【中图分类号】 R744.5^＋1 【文献标识码】 A  【文章编号】 1673－5110(2018)02－0221－04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.02.058

    多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病^[1]。好发于中青年，是中青年非创伤性致残的最常见原因。由于近年来MS治疗方法的优化，改善了身体的残疾状况，使人们越来越关注认知障碍给患者造成日常生活质量的下降，以及给家庭及社会带来的沉重负担。虽然只有一小部分MS患者存在严重的认知障碍，但高达2/3的MS患者在日常生活中会出现一些问题，主要影响患者工作和维持关系的能力，因此在早期阶段检测认知障碍变得尤为重要。

    近30年来，随着神经心理评估的完善及辅助检查(事件相关脑诱发电位和磁共振)的进步，越来越多国内外学者开始研究多发性硬化患者的认知功能障碍。下图是使用关键词“Multiple sclerosis cognitive”在Pubmed中从文献建库到2017－06检索到的文献年限分布图，总共3 593篇报道，由此可以看出多发性硬化的认知障碍越来越引起人们的注意。

    本文回顾了近年来关于MS认知障碍的文献并描述了MS认知障碍的表现形式、可能发病机制、评估方法以及治疗策略。

 

    1877年Charcot描述了MS患者存在认知障碍，最显著的是信息处理速度下降，记忆力和执行功能也有受损^[2]。但早期有关MS的认知障碍研究较少，RAO等^[3]认为MS患者的认知障碍具有异质性，但可以定义为一种特征模式。而在最近的MS社区和临床样本的研究中，表明有45%～60%的患者存在认知障碍，具体表现在记忆力(长期记忆和即刻记忆)、注意力、信息处理速度、执行功能、语言流畅性、视觉空间能力等方面^[4]。

    MS分为缓解复发、继发进展、原发进展、进展复发四种临床类型，不同类型的认知障碍是否相同，也引起了学者的注意。2001年GAUDINO等^[5]通过神经心理学评估发现继发进展和原发进展型患者在工作记忆方面比复发缓解型损害明显，尤其是继发进展型；而视觉记忆无明显差异。HUIJBREGTS等^[6]人通过2 a随访2次用简短成套的神经心理学量表评估发现继发进展型PASAT、SDMT成绩差于复发缓解型；再采用EDSS评分纠正躯体残疾的影响之后差异缩小，但继发进展型SDMT成绩仍低于复发缓解型。2016年张弥兰等^[7]对复发缓解型MS患者36例，继发进展性MS患者21例进行了神经心理学评估显示患者存在记忆力减退、信息处理速度减慢及执行功能下降，其中信息处理速度下降尤其明显，且继发进展性认知障碍更为突出。

    关于病程时间的长短是否会影响认知表现形式，也有学者进行了研究，早期MS的认知障碍可能仅仅表现为注意力及语言流畅性的轻微下降而不被注意，需要随访才能发现。GLANZ等^[8]用5 a时间对90例MS患者随访，结果显示，长期记忆随时间推移逐渐恶化。

    由于MS不像感冒一样，它是一种持续存在，慢性进行性疾病，会有很多并发症状，对认知产生影响的主要是疲劳和抑郁障碍。疲劳和抑郁会影响MS的认知功能的许多方面，包括注意力，工作记忆，长期记忆，信息处理速度，抽象推理和执行功能，疲劳和抑郁情绪的改善也可能导致MS认知功能的改善^[9]。

    由此可见MS的认知障碍有相同的表现形式，但可能由于分型、病程长短或者并发症状不同而表现出个体差异。

    虽然近年来对于MS认知障碍的研究逐渐深入，但目前对其引起认知障碍的发病机制尚未完全阐明。虽然皮层、深部灰质核团、白质病变与认知功能有密切的关系已被多数学者认同，但出现认知障碍的MS患者是否全部累及上述区域，以及上述区域发生了何种改变还不明确。

2.1 神经元变性 部分学者认为MS患者的认知障碍与广泛的轴索损伤和神经元变性有关。VERCELLINO等^[10]通过对脑组织免疫组化研究发现：(1)在大脑皮质、丘脑、基底神经节和海马中存在脱髓鞘病变，且继发进展性比较显著；(2)皮层损害区的神经元密度降低；(3)认知损害与灰质脱髓鞘和神经元变性损伤可能有关。KUTZELNIGG和ZIVADINOV等^[11－12]的研究也支持此观点。随着MS临床病理学研究的进展和尸体解剖，发现其MS除了白质脱髓鞘病变，皮层、深部灰质核团、小脑灰质、脊髓灰质也有脱髓鞘改变，就连正常表现脑白质和正常表现脑灰质也发现存在轴索损伤和神经变性。

2.2 神经递质代谢异常 另有一部分学者认为与代谢有关。SASTRE－GARRIGA等^[13]利用磁共振波谱分析研究发现复发缓解型患者N－乙酰门冬氨酸和谷氨酸－谷氨酰胺较健康对照组低。PAN等^[14]也对MS患者进行磁共振波谱分析扫描研究发现，左侧脑室周围的N－乙酰天门冬氨酸减低与患者的语言选择回忆测试值减低有明显相关性；右侧脑室周围的N－乙酰天门冬氨酸降低则与概念推理功能损害有显著相关性。FORGE等^[15]在EAE小鼠神经系统巨噬细胞和星形细胞内、外均发现铁异常沉积。而脑灰质铁的异常沉积与脑萎缩有关。

2.3 脑功能失连接假说 由于认知功能的各个方面相互影响，也有人支持“脑功能失连接假说”。MS患者最常受累的部位是白质，而白质中含有多种纤维束，纤维束的主要功能是把多个脑结构区联合起来执行某种认知功能。ROSSI等^[16]通过对比伴认知功能障碍的MS患者与认知功能保留的病变部位相似的其他疾病患者，发现前者病灶体积更大，累及胼胝体的概率是后者的2倍。

2.4 不同形式认知障碍的损害机制 关于MS患者不同形式的损害机制也有一些推断：(1)记忆障碍：记忆是指刺激信息在记忆系统的不同位置之间的传递、加工、处理、存储和提取的复杂过程。MS记忆障碍形成机制一直存在争议，一些研究表明，MS的记忆功能障碍主要是由于长期记忆的提取受损，而编码和储存能力似乎保持不变^[17]。然而，最近关于MS记忆障碍的研究指出，MS患者记忆受损是信息的编码和存储过程受损所致^[18]。也有学者认为MS记忆受损是两者共同导致的，特别是长期记忆损害明显的患者。(2)信息处理速度：信息处理速度是指大脑把信息从一种形式变换成另一种形式的时间。信息处理速度下降容易被患者及家属观察到，主要是由于其受损影响到患者工作记忆，降低工作效率，在一些要求严格的工作中更易察觉。信息处理速度下降可能与脱髓鞘继发的神经元传导速度降低有关。一些学者也推测信息处理速度下降与胼胝体、丘脑后放射、矢状层等纤维束完整性破坏有关^[19]。(3)执行功能：执行功能既包括成功的独立的完成某项目标活动，也指内在思维活动如形成执行内容的动机、抽象推理、情势评估、灵活应对等。执行功能损害在MS患者中的发生率低于记忆和信息处理速度损害。但是一些特定的执行功能如制定计划、解决问题的能力、语言流畅性和发散思维，已被证明在MS患者中是降低的^[4]。而在认知的研究中证明，执行功能与额叶有一定的关系。(4)注意力：注意力是指人把自己的感知和思维等心理活动指向与集中于某一对象的能力。注意力是一种复杂的认知功能，在MS中却又高达25%的患者有注意力缺陷，特别是在选择性和分散的注意力方面^[20]。

3.1 神经心理学评估 由于MS患者存在各种运动、感觉症状及情绪问题，致使一些认知症状会隐藏其中，这样神经内科常规的体格检查中关于患者的认知评估是不可靠的。系统的神经心理学评估方法在MS认知功能的评估中是至关重要的。由于MS引起的认知障碍具有皮层或皮层下痴呆的症状，整体认知评估可以用简易精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。但由于MS患者特有的认知障碍特点，评估其认知障碍需要专门的量表，既要有针对患者的自我评估，又要有针对亲属的他评。因在自我评估中，患者易受焦虑抑郁和疲劳的影响，对比起来亲属评估更为可靠。随着对MS认知障碍的认识，神经心理学专家也开始结合临床制定标准化、可信度高的评估量表。由选择提醒、空间记忆、数字符号转换、同步听觉连续加法和单词列表生成实验组成的简短成套的神经心理学测验，已被确认在MS早期的认知障碍的灵敏度为71%，特异性为94%，但需45 min才能完成^[21]。而有BENEDICT等^[22]人提出的MS最小认知功能评估(MACFIMS)是有7个不同的神经心理学测试组成，包括同步听觉连续加法、数字符号转换、加利福尼亚语言记忆测试、简单的视觉空间记忆测试、语言流畅性、线性方向判定和分类测试，需要约90 min。上述评估量表的灵敏性和可靠性都是经过实验证实的，缺点是需要专门的神经心理学学者或经过培训过的临床医生花费大量的时间去评估，而不适合与临床应用。

    而由神经病学专家和神经心理学专家委员会开发的MS简短的国际认知评估量表(BICAMS)具有花费时间少，对评估者的要求低的优点^[23]。虽然它不是一个完整的认知评估量表，只包括符号数字转换、加利福尼亚语言记忆测验的前5次回忆试验和简单口头记忆测验的前3次回忆试验分别评估信息加工速度、语言和视觉记忆的认知领域，但已被很多研究证实其具有很高的可行性和可靠性。

3.2 功能磁共振 近年来随着磁共振技术的迅速发展，其成为诊断MS的主要手段。而新兴技术如磁共振波谱分析(MRS)、功能磁共振(fMRI)、弥散张量成像(DTI)、双反转恢复(DIR)等也开始应用于MS患者。这些技术弥补了传统结构磁共振的缺点，既可以用于鉴别诊断，也可以发现MS隐藏的病损，这对探究MS认知障碍的发病机制具有很大的帮助。

    磁共振波谱分析(MRS)是利用原子核磁共振频率的差异，测量脑组织中的代谢产物，如N－乙酰天门冬氨酸、肌酸、胆碱等，分析与认知功能有关的代谢物。SASTRE－GARRIGA等^[13]的研究发现在早期复发缓解型MS患者正常表现脑白质和皮层灰质中这些代谢产物存在异常，这对早期认知障碍的评估有重要意义。功能磁共振是通过检测局部脑组织中的氧代谢和血流变化来反映脑功能的变化，分为静息态和任务态。因任务态比静息态实施起来复杂，干扰因素多，大多数学者更倾向于用静息态研究人脑功能网络系统。REUTER等^[24]研究发现，在白质弥漫性损伤的情况下，MS患者默认网络的功能连接存在增加改变。国内外研究均发现默认网络系统中的这种连接性增强的区域主要集中在后扣带回和前扣带回的中线，而与全脑萎缩T₂病损负荷并无相关性，仅与区域灰质萎缩相关^[25－26]。

    弥散张量成像(DTI)是探索脑超微结构的一种无创性技术，部分各向异性(FA)和平均弥散率(MD)是DTI的一个参数，通过特殊软件处理可以勾画出纤维束。研究表明DTI在MS不同类型病损的测量结果存在差异^[27]。许多研究也表明病损处MD值和FA值较正常表现脑白质MD值升高和FA值降低；强化与非强化病损MD值无差异，但强化病损的FA值更低。FILIPI等^[28]研究表明 MS患者的正常表现脑白质中限制水运动的屏障结构弥漫性丢失，其程度随距离病损的增加而减轻，所以FA 值按照病损、病损周围正常表现脑白质、远离病损的正常表现脑白质、正常对照组的顺序依次增高。

3.3 事件相关电位 事件相关电位(ERP)不同于神经心理学评估，是客观可行的认知功能评估方法。ERP包括内源性和外源性成分，其中N1、P2属外源性成分，与外界刺激的选择和注意有关，反映神经传入的整个过程，内源性成分N2、P300与认知过程密切相关^[29]。通过学习国内外相关文献发现，MS患者N2、P300潜伏期延长，波幅降低，波形不整，并且发现其改变与记忆的编码、注意力、视觉空间能力及语言等认知障碍有关。

    MS治疗分为急性期治疗、疾病修正治疗、对症治疗和康复治疗，急性期治疗主要以减轻症状、缩短病程为目标。而认知障碍的治疗主要包括药物治疗和康复治疗，前者又包括疾病修正药物和对症治疗药物。根据国内外关于疾病修正药物的研究显示，IFNβ－lb和那他珠单抗能够改善MS患者认知障碍，包括持续注意力障碍、信息处理效率下降、长期记忆和执行功能障碍；醋酸格拉替雷、米托蒽鲲尽管不能改善患者的认知状况，但是能够防止认知的进一步恶化^[30]。而对症治疗的药物乙酰胆碱酯酶抑制剂的效果却存在争议，有的认为可以改善认知功能，有的却提出相反意见，关于对症治疗药物的效果需进一步研究，更需要研究的是有效的治疗药物。另一种是康复训练治疗，关于这方面的报道国内外都比较少见，但康复治疗在改善患者认知方面是显而易见的。2010年BRISSART等^[31]对MS患者的执行功能实施了自我管理策略，发现经过认知康复训练治疗后，患者的制定计划、解决问题的能力及自我控制能力均有提高。FILIPPI等^[32]发现，进行神经康复治疗的患者脑的默认网络各个脑区功能连接增强。

    虽然在最近30 a MS的认知障碍才被确认为一个重要的症状，但大量的研究表明认知障碍会对患者的许多日常活动产生影响，如社会和情感功能、做家务的能力、工作能力和整体生活质量。随着医学技术的逐渐发展和多个研究中心的建立，认知障碍的发病机制越来越有据可寻，可是治疗方面却有待进一步提高。

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(收稿2017－06－11 修回2017－12－20)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：杨红，孙雅静，臧卫周，张杰文.多发性硬化的认知障碍研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2018，21(2)：221－225.