偏头痛与血管周围间隙的相关性研究进展

贾艳露 李 慧 刘春岭^△

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450014

基金项目：河南省科技攻关项目(编号：20130138)

△通信作者：刘春岭(1975－)，男，医学博士，主任医师，硕士生导师。研究方向：脑血管病。Email：liu_cl@ 126.com

【摘要】 偏头痛是一种原发性，以反复发作的伴自主神经功能障碍为主要临床特征的慢性神经血管功能障碍性疾病。其发病机制目前尚不清楚，临床上会导致多种并发症，尤其是神经精神系统疾病的发生。该病缺乏特异的影像学特征，其在磁共振上可表现为脑白质异常、血管周围间隙数目增多或扩大等影像学改变。其中血管周围间隙的改变属于脑小血管病，与神经系统疾病也有着一定的关联。目前，关于偏头痛、血管周围间隙的研究进展以及两者之间关系的相关报道日益增多，本综述总结了偏头痛、血管周围间隙扩大的发病机制；两者引起常见并发症的病理机制以及两者之间的相互关系，以期临床上对其有更多的关注、认识和研究。

【关键词】 偏头痛；血管周围间隙；脑卒中；认知功能障碍；发病机制

【中图分类号】 R747.2  【文献标识码】 A  【文章编号】 1673－5110(2018)02－0225－05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.02.059

    偏头痛是一种表现为反复发作的单侧或双侧搏动性头痛^[1]，多起病于儿童和青春期，女性多见，人群中患病率为5%～10%，常有遗传背景^[2]。偏头痛对人类有着相当大的危害，不仅影响日常生活质量、工作学习效率，临床上还会导致缺血性脑卒中^[3]、血管性痴呆^[4]等神经系统疾病的发生。世界卫生组织(WHO)将偏头痛看做与四肢瘫痪、痴呆等同样严重的致残性疾病。该病缺乏特异的影像学特征，随着磁共振技术的提高，血管周围间隙能被精确检测到，逐渐频繁出现在医学者视线中。最初由德国病理学家Rudolf Virchow与法国解剖学家Charles Philippe Robin对其进行描述，又称为Virchow－Robin Spaces(VRS)，是脑穿支血管由蛛网膜下腔进入脑实质时，临近的软脑膜内陷在小血管周围(不包括毛细血管)形成的介于两层软脑膜之间的间隙^[5]，具有一定的生理和免疫功能^[6]。VRS属于中枢神经系统正常解剖结构，而目前认为只要在磁共振上能观察到的VRS被认为VRS扩大^[7]，其在多种神经系统疾病中的意义越来越受到重视。

    近年来，国内外有越来越多的文献^[8]对偏头痛与血管周围间隙之间的相关性进行研究，提示两者可能存在相关且在病程发展中互相作用。本文对偏头痛引起常见并发症的发生机制、血管周围间隙扩大的病理意义及两者之间相关性研究的文献进行综述，以期临床上对其有更多的关注和研究。

    偏头痛是一种严重影响日常生活、工作，且WHO 2012年数据表明其是第7位的致残性疾病，其疾病本身和导致的相关并发症均造成患者巨大的痛苦及国民经济的损失。

1.1 病因和发病机制 偏头痛病因尚不明确，70%的偏头痛患者有家族遗传史^[2]，与内分泌和代谢因素、环境因素等有关^[9]。其发病机制至今亦尚未完全明了，比较公认的有三种学说^[9－10]：血管学说认为偏头痛的产生是由颅内血管起初的收缩而引起先兆，随后继发性颅内和颅外血管扩张导致搏动性头痛；神经学说认为偏头痛先兆是由各种有害刺激引起的起源于大脑后部皮质(枕叶)的神经电活动抑制带，此抑制带以2～5 mm/min的速度向邻近皮质扩展，并伴随出现扩展性血量减少—扩展性皮层抑制(cortical spreading depressing，CSD)引起；近年来，在众多学说中占主导地位的三叉神经血管学说，认为支配于脑部血管以及感受痛觉的脑膜血管的三叉神经节受到损害可能是偏头痛产生的神经基础，三叉神经节发出三叉神经眼支参与三叉神经血管反射系统，支配颅内疼痛敏感组织。痛觉刺激通过三叉神经血管反射系统可以增加三叉神经眼支支配区域的邻近伴随的脑血管、软脑膜血管的血流量和(或)血管壁通透性，导致血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症并刺激痛觉纤维传入中枢，形成恶性循环。

1.2 偏头痛所导致的相关并发症 虽然偏头痛发病机制至今仍不明确，但有研究发现频繁的偏头痛发作影像学上可出现异常，如不同程度的脑灰质体积改变、脑白质损伤、梗死样脑损伤、Willis环变异及脑内过量铁沉积等变化^[11]。临床上偏头痛常并发缺血性脑卒中、血管性痴呆、短暂性脑缺血发作等神经系统疾病，严重者影响血管结构改变致管壁撕裂或动脉夹层。

1.2.1 偏头痛与脑卒中：大量文献表明偏头痛患者的脑卒中发生率明显增高，SETTEL等^[12]研究显示偏头痛是脑卒中的独立危险因素，ALBERTO等^[13]认为偏头痛患者中多种因素导致大脑缺血损害进而引起大脑组织结构的紊乱，这些因素之间潜在的协同作用可进一步促进脑卒中的发生。

1.2.1.1 血液动力学：偏头痛被认为是神经与血管的紊乱动脉收缩和后循环血流量下降影响大脑扩展性皮层抑制、CSD伴随脑血管扩张会引起短暂性脑血流量增加和脑组织供氧过多，继而出现脑血量减少、深部脑实质血管阻力增加，与其他诱发凝血机制紊乱的一些因素相结合，血流量减少、血液高凝或血管内血栓形成导致脑梗死^[14]。

1.2.1.2 循环系统障碍：①动脉夹层：过去研究认为偏头痛诱发自发性颈动脉夹层，是年轻人脑卒中最常见的原因之一，但机制不明确。最近研究发现偏头痛者体内血清活性蛋白酶活性增加，该酶是一种降解特定蛋白氨基酸序列的金属肽酶，其细胞外基质的降解促进自发性颈动脉夹层的发生^[14]。②卵圆孔未闭因素：ANZOLA等^[15]证实卵圆孔未闭(persistent foramen ovale PFO)与先兆偏头痛显著相关，但其具体机制至今不足以证明。推测右向左分流心脏疾病患者产生偏头痛的机制，可能由内皮损伤产生的微栓子和内皮缩血管肽产物绕过肺循环而直接进入体循环引起。在这些心脏疾病患者中，偏头痛发作时微栓子引起血小板过度聚集状态而发生脑栓塞，PFO－偏头痛－缺血性脑卒中之间的联系目前尚无确切报道^[14]。

1.2.1.3 血管内致病因子增多：①炎症性因：CSD伴随脑实质外血管的扩张和神经炎症介质的释放，如血管活性肽、激活细胞因子、黏附因子等均使血管内血栓形成，此外，有研究^[16]发现缺血性卒中后血清炎性细胞因子水平的变化可能反映缺血性脑损伤患者的脑损伤程度和免疫抑制状态。②凝血因子因素：在偏头痛发作期血栓性级联激活会导致脑卒中，即血小板和肥大细胞释放血小板活化因子，强力诱导血小板活化和聚集，血小板活化因子也参与血友病因子的释放，并且间接地激活血小板Ⅱb/Ⅲa受体，结合纤维蛋白原达到止血作用。但这些机制仅适用于所谓的偏头痛引起的卒中，而且这种发病率很低，无法解释偏头痛增加卒中的风险。③药物因素：在偏头痛药物治疗试验中^[17]，发现偏头痛患者口服曲坦类不增加脑卒中风险，口服麦角胺类等血管收缩剂者脑白质异常和脑卒中发生率均增加，无剂量－效应关系，机制不明。但最近研究^[13]发现药物广泛用于治疗偏头痛，如非甾体类消炎药减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集继而减少大脑的缺血性风险事件。④内皮因素：偏头痛者血管内皮祖细胞衰老增加且产生减少导致内皮修复能力降低，内皮功能障碍使血管舒张药的生物利用度减少和内皮衍生物收缩因素的增加，其是导致血管血栓形成的第一步，也包括内皮细胞激活，促凝血、炎症和增值状态，进而诱发缺血^[14]。

1.2.1.4 脑组织对缺血敏感性增加^[12]：偏头痛者脑部对血液灌流不足的敏感易损性增强和对缺血性去极化更具有易感性，同时缺血性卒中后细胞免疫系统和循环炎性标志物处于动态变化使感染易感性增加继而诱发偏头痛^[16]，因此，两者有着相互作用、相互促进的关系^[18]。

1.2.2 偏头痛与认知功能障碍：相关研究报道^[4]偏头痛患者存在认知功能障碍的风险性较高，其两者之间有共同的病理机制：①特定脑细胞的代谢紊乱：线粒体为细胞器发挥功能提供能量，当线粒体功能出现障碍时，引起相应细胞器失用，在偏头痛、认知功能障碍中起着重要作用。遗传因素、能量不足、血管因素等导致神经功能障碍、神经退化、细胞脆弱性的增加最终导致细胞凋亡。②脑血流量低灌注：有研究^[19]通过单光子发射计算机断层扫描对偏头痛者和健康者检查得出多数偏头痛患者存在局部脑血流量异常，特别是发生在单侧额、顶、颞叶区域低灌注时，认知功能障碍发生率较高，表示脑血流量低灌注的偏头痛和认知功能障碍有相关性。

    血管周围间隙又称为VRS，包绕在经蛛网膜下腔进入脑实质的小血管壁周围，具有一定的生理和免疫功能。该结构位于软脑膜下，不与蛛网膜下腔直接相通^[5]，其内充满细胞间液。

2.1 VRS及分型 扩大VRS及分型：正常的VRS直径一般<2 mm，属正常解剖结构，见于各个年龄组的健康人。只有当VRS扩大到一定程度(直径>0.66 mm)后，MRI才能显示。既往认为直径>2 mm为扩大VRS(dilated VRS，dVRS)，随着影像技术的不断提高，目前认为只要在MRI上能观察到的VRS均为dVRS^[7]。根据扫描的层面不同dVRS可呈椭圆形、圆形、线状或管状，通常双侧对称、边界清楚，直径在5 mm以下。按部位，将VRS分为3型^[20]：Ⅰ型：主要分布于基底节，此型最常见；Ⅱ型：主要分布于半卵圆区和皮质下白质，称大脑半球型^[5]；Ⅲ型：主要分布于其他区域。按形态：(1)单发囊型，呈孤立类圆形囊状；(2)局部簇集型，呈多发条状、线状；(3)单侧为主的密集囊型，呈多个类圆形囊状聚集在大脑一侧；(4)蜘蛛网型。

2.2 dVRS形成机制 生理状态：随着年龄的增大，脑部血管增粗、扭曲、脑实质的萎缩、血管周围间隙纤维化造成dVRS；CSF隔室的弥漫性增加也参与VRS的扩大^[21]；病理状态：(1)如Binswanger皮质下动脉硬化性脑病，神经病理学表现为动脉硬化性改变或坏死性血管炎，动脉壁通透性增加可使VRS扩大。(2)脑组织间液沿VRS进入蛛网膜下腔，再经过淋巴通路到达颈部淋巴结，因此，脑淋巴排除通路受阻也会造成dVRS。(3)VRS在水溶性产物的转运中起作用，当产物转运出现障碍时会导致dVRS，如黏多糖增多症，水溶性黏多糖积聚在VRS中的泡沫细胞内，则脑室周围白质出现明显的dVRS。(4)在脑炎、脑膜炎、多发性硬化等疾病中，大量炎性细胞浸润在VRS中进而形成dVRS。

2.3 dVRS的病理意义 一般情况下dVRS不会引起脑组织损伤，在健康人群中发现dVRS被认为是良性或VRS的正常变异^[6]，但最近研究显示dVRS与腔隙性脑梗死、脑白质病变均属于脑小血管病^[22]。同时与多发性硬化、头痛、癫痫、痴呆、帕金森病等多种神经系统疾病有相关性^[23]。

2.3.1 dVRS与帕金森病：MEHTA等^[24]报道1例患帕金森病44岁的女性，基底节存在大量dVRS，对该患者异常的多巴胺转运体进行扫描和左旋多巴治疗后发现dVRS诱导神经突触的改变，使患者降低对左旋多巴的反应性，并影响其预后；

2.3.2 dVRS与多发性硬化：傅荣荣等^[25]研究认为外周淋巴腔隙内T细胞被激活后经VRS进入CNS后将被再次刺激为多发性硬化的发病机制，其发病时大量T细胞被激活聚集VRS中或引起炎症细胞的浸润、水肿使VRS扩大。

2.3.3 dVRS与脑卒中：dVRS与卒中也存在密切关系^[7]，研究显示几乎每个自发性脑出血患者的头颅MRI中均可见dVRS，但出血发生部位不同，dVRS分布的部位也随之不同，脑叶出血时dVRS常分布半卵圆中心，脑深部出血时dVRS多分布在基底节区。高血压病变常导致脑深部出血^[26]，基底节区dVRS增多与脑白质病变、深部微出血、短暂性脑缺血发作发病机制相同，可能与高血压有关。脑淀粉样血管病常致脑叶出血，因脑淀粉样物质多沉积于皮质及软脑膜动脉，深部的穿通动脉常不受影响，所以其dVRS分布半卵圆中心。HURFORD等^[26]也报道在缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作患者中头颅MRI中也存在dVRS，推测其与卒中的危险因素高血压、糖尿病、脑白质病变等有关。而且，dVRS的存在可能会加重脑梗死患者急性期的炎性损伤^[27]。

2.3.4 dVRS与阿尔茨海默病：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种随着年龄增加中枢神经系统退化和认知、行为功能障碍为表现特征的退行性疾病^[28]。有学者^[29]提出异常沉积的β－淀粉样蛋白可能是AD病程中炎症反应的激发因子，将急性炎症转变为慢性持续性的炎症损伤，从而加重了AD的临床症状。研究证明^[30]AD疾病早期可能与脑内星形胶质细胞对β－淀粉样蛋白的降解、清除障碍而异常沉积在VRS导致VRS的扩大。VRS好发部位、严重程度与认知功能下降、年龄相关的脑老化、血管紧张度的增加均相关。

    目前国内外关于儿童或成人偏头痛与VRS关系研究逐渐增多，有学者认为偏头痛与VRS有相关性，如MACHADO等^[8]报道，77例年龄在13～54岁偏头痛患者中28例(40%)出现VRS扩大，明显高于77例年龄在14～64岁既往无头痛病史者5例(7.1%)，证明偏头痛与VRS有相关性。SCHICK等^[31]关于儿童两者之间关系进行研究，发现病例组中MRI上VRS比对照组中更明显、常见。尚有其他文献也支持上述观点^[6，32]，SCHICK推测大脑中5－HT代谢障碍会导致偏头痛和VRS可能有因果关系。根据以往文献，偏头痛患者dVRS形成的机制可能如下：(1)不同种类的5－HT受体激活在偏头痛发作中发挥着不同作用，第一种类5－HT受体(5－HT_1A、5－HT_1B等)的激活会缓解头痛，如血管壁5－HT_1B受体的激活由于通过平滑肌细胞的收缩和抑制内皮NO合成酶而致血管收缩，刺激神经元的5－HT_1B受体可抑制三叉神经节末梢P物质、降钙素基因相关肽的释放继而会缓解头痛。但第二种类5－HT受体(5－HT_2A、5－HT_2C等)的激活会诱发偏头痛^[33]，在动物实验中，5－HT_2B/5－HT_2C受体激动剂注入静脉内会引起脑膜血管周围血浆蛋白的渗出、无菌性炎症等，他们的激活也可通过依赖NO机制致血管壁渗透性增加。此实验目前尚未在人体内进行验证，推测人体可能也存在类似机制，继而导致dVRS。(2)脑膜血管周围的神经源性炎症可能是偏头痛的一个致病机制^[34]，血管周围炎症的频繁发作可以导致更多更快的淋巴液引流、血浆蛋白的渗出、肥大细胞的激活或脱颗粒，进而会导致VRS的扩大。(3)血管学说认为偏头痛的产生是由颅内血管起初的收缩而引起先兆，随后继发性颅内和颅外血管扩张导致搏动性头痛，推测血管反复多次的扩张会致dVRS的形成。此外，偏头痛先兆的产生目前以CSD学说为主导，据国外最新文献^[35]报道，CSD可引起VRS扩大，推测其机制为：(1)VRS的外界是神经胶质界膜，内界是血管外层，CSD会引起VRS外壁的星形胶质细胞肿胀，故导致VRS的物理性关闭。而VRS是脑组织间液排出的一个主要通路，其关闭继而会使组织间液流动的缓慢，导致VRS的进一步扩大。(2)VRS作为一个隔室，与头颈部淋巴结通路相连接，构成了组织间液经脑脊液排入淋巴系统的直接通道；CSD还可导致类淋巴系统功能和结构的急剧改变，引起类淋巴流动减慢，造成VRS扩大。

    学者提出dVRS的存在可能会导致偏头痛的发生，如：(1)dVRS的产生会引起颅内痛觉敏感组织的痛阈值下降，是引起偏头痛的触发因素^[36]。(2)导致大脑神经元兴奋和皮层扩散性抑制的VRS引起的短暂性缺血也会引起偏头痛先兆症状。由此可见，偏头痛与VRS之间可能存在共同的病理生理过程。关于偏头痛患者dVRS分布特点、dVRS直径大小情况等其他方面的研究，目前暂且缺乏相关报道。

    目前国内外研究偏头痛与dVRS两者存在相关性，但由于偏头痛本身的复杂性和MRI上VRS定义标准不一致，根据研究方法、统计学方法、磁共振场强等不同的研究，极少部分研究对两者关系持有不同观点。因此，两者关系尚待进一步探讨研究，以便更深入了解偏头痛和VRS的病理生理机制及对这一影像学改变有更深的认识。因dVRS属于脑小血管疾病，其发病隐匿，不易观察，当大量dVRS与偏头痛共存时是否更易并发神经系统疾病；dVRS能否作为诊断偏头痛的影像学辅助标准；临床上能否对dVRS进行早期干预治疗偏头痛，进一步预防神经系统疾病的发生，目前对此均未有确切研究报道，这些可能也是未来研究的热点。

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(收稿2017－11－12 修回2017－12－15)

本文编辑：关慧

本文引用信息：贾艳露，李慧，刘春岭.偏头痛与血管周围间隙的相关性研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2018，21(2)：226－229.