婴儿痉挛症的遗传学研究进展

谢麒麟  曹  洁^△

重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014

△通信作者：曹洁，硕士研究生导师。研究方向：神经病学。Email：caojie0220@163.com

【摘要】  婴儿痉挛症(infantile spasms，ISs)是婴儿期最为常见的难治性癫痫综合征之一。ISs病因多种多样，近年来，随着基因组二代测序、染色体检测等方法的广泛应用，不断有新的致病基因及染色体异常被发现，本文就其遗传学方面的进展作综述。

【关键词】  婴儿痉挛症；遗传学；进展

【中图分类号】  R742.8^＋9    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673－5110(2018)03－0340－04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.087

      婴儿痉挛症(infantile spasms，ISs)主要表现为成串痉挛发作、发作间期脑电图高幅失律及运动智力发育落后或倒退，是婴儿期最为常见的难治性癫痫综合征之一。West综合征为ISs的一个亚型，定义为婴儿成串痉挛发作合并高峰失律脑电图，痉挛发作前有智力发育落后或障碍证据并不作为必要条件；ISs还有其他的几种亚型或变异型：(1)婴儿痉挛症单个痉挛发作变异型(infantile spasms single－spasm variant，ISSV)，顾名思义，即痉挛呈单个发作而并非成串发作，是一个相对更少见的亚型；(2)高幅失律不伴痉挛发作(hypsarrhythmia without infantile spasms，HWIS)，即脑电图表现为高幅失律但无任何痉挛发作；(3)婴儿痉挛症不伴高幅失律(infantile spasms without hypsarrhythmia，ISW)，即有典型的成串痉挛发作但脑电图无高幅失律表现^[1]。ISs病因多种多样，近年来，随着基因组二代测序、染色体检测等方法的广泛应用，不断有新的致病基因及染色体异常被发现，现就其遗传学方面的进展作综述。

      无芒相关同源基因与X连锁无脑回畸形及外阴性别不明(X－linked Lissencephaly and Ambiguous Genitalia (XLAG)，非综合征性精神发育迟滞等疾病有密切关系^[2－3]。2002年STRMME等^[4]首先报道该基因异常与X连锁遗传婴儿痉挛症(X－linked Infantile Spasms Syndrome，ISSX)有关，使其成为ISs的第一个候选基因。该基因定位于Xp21.3－p22.1上，是一对同源配对基因，含5个外显子及4个丙氨酸重复序列，在神经元前体细胞及抑制中间神经元中选择性地表达，其编码的转录因子在神经元的增殖、移行及分化中起着至关重要的作用^[2，5]。STRMME等对主要临床表现为精神发育迟滞的9个家系(共50例男性患者)研究，发现有4个合并婴儿痉挛症的家系存在ARX基因突变，有两个家系突变表现为第2外显子的GCG重复性插入了7个丙氨酸[333－334 ins(GCG)7]，另外两个家系分别为GCG重复复制了24个碱基[428－451 dup(24bp)]及第4内含子到部分第5外显子出现1517碱基缺失(IVS4－816_EX5701del/R483fs)^[4]。此后，散发性及家族性的ISs中均不断有新的ARX突变的报道，WOHLRAB等在一个West综合征家系中发现在第1个丙氨酸序列有重复性扩张Arx((GCG)10＋7)^[6]；GUERRINI等在115例男性隐源性ISs中同样发现有6例患儿的ARX基因在第1个丙氨酸重复序列有重复性扩张(c.333_334ins[GCG]7)^[5]。MOEY等报道了2例早发型ISs患儿均有[c.34G＞T (p.(E12*)]突变，使ARX基因转录提前终止，然而该突变使下游的AUG密码子(c.121－123 (p.M41)再启动翻译合成具有相同终端的蛋白，虽然其表达的水平较低，但比ARX基因功能完全缺失所致的患儿临床表型相对更轻^[3]。ARX基因异常所致的临床表型多种多样，与ISs关系密切，第一个丙氨酸重复序列比第二个丙氨酸重复序列的异常和ISs的关系更为密切，且该基因异常所致的ISs主要为男性患儿^[7]；已有不少ARX相关的ISs动物模型的报道，对ISs的发病机制及治疗方面等提供了新的认识，OLIVETTI等用ISs的动物模型Arx((GCG)10＋7)小鼠研究发现，早期的雌二醇治疗能有效控制痉挛发作，但对青春期后的小鼠则无效^[8－9]。

      CDKL5基因之前被命名为丝氨酸/苏氨酸激酶9(serine/threonine protein kinase 9，STK9)，2003年KALSCHEUER等报道2例女性ISSX患儿有X染色体平衡易位，使STK9基因结构破坏致其功能缺失，该发现使STK9成为ISSX的另一个重要的候选基因，然而与ARX基因不同，CDKL5基因所致的ISs为女性患儿^[10]。该基因位于Xp22上，编码由1 030个氨基酸组成的具有蛋白激酶活性的磷酸化蛋白，含有1个催化结构区及长的C延长端；该基因与脑发育及神经元的成熟有关，但其具体功能仍未完全清楚^[11－12]。到目前为止，有关CDKL5基因异常的报道已超过200多种，包括错义突变、无义突变、框移突变、大片段缺失以及复杂重排，然而并未发现该基因突变的热点^[11，13]。SCALA等^[14]对Rett综合征合并ISs患者中未发现与Rett综合征相关的MECP2(Methyl－CpG－binding Protein 2) 基因异常，但发现患者CDKL5基因存在移码突变 (分别为c.163_166delGAAA，c.2635_2636delCT)。MECP2 基因在90%以上的典型Rett综合征存在异常，而CDLK5基因产物可影响MECP2 基因的磷酸化，这解释了CDKL5基因与ISs及Rett综合征的密切关系^[12－13]。JDILA等^[11]在3个West综合征患者中发现他们的CDKL5基因存在c.616G＞A突变，并且合并有另外1至2个其他位点的突变，同一基因突变与其他不同的基因突变之间组合的多样基因型导致了多样的表现型。

      钠离子通道由1个较大的α亚单位和1－2个起调节作用的β亚单位组成，参与动作电位的形成与传导；目前，在人类已发现9种α亚基，SCN1A基因位于染色体2q24上，编码α1亚单位，是婴儿严重肌阵挛性癫痫、全面性癫痫伴热性惊厥附加症等的主要致病基因^[15－18]。2003年WALLACE等^[17]对23例ISs患儿进行SCN1A基因进行基因检测，首次发现1例患儿存在点突变，使其编码的第1 957处的谷氨酸由甘氨酸替代，导致钠离子通道功能发生异常。有研究对113例ISs患儿及122例年龄配对的健康者发现，SCN1A基因的变异不仅与ISs相关，而且与目前使用的一线药物ACTH治疗ISs的疗效有一定关系，该基因上的单核苷酸多态性rs13397210的等位基因G所致的ISs风险更高，CAGC是最常见的单体型，纯合的CAGC比杂合的以及不含CAGC的患儿对ACTH的治疗更敏感^[15]。SCN2A基因编码α2亚单位，是婴儿家族性良性癫痫等的主要致病基因，同样有报道该基因的异常与ISs关系密切^[19]。NAKAMURA等^[18]在150例West综合征患儿中发现1例SCN2A基因存在错义突变。SCN2A基因异常与海马神经元的低兴奋性有关，Sundaram^[20]也报道了1例ISs患儿SCN2A基因异常，并且PET检查显示该患儿双侧颞叶存在葡萄糖低代谢，提示海马可能为癫痫灶。这些发现提示钠离子通道在ISs的发病机制中起着一定的作用，应对ISs患儿进行钠离子通道相关的基因检测。

      STXBP1基因位于9q34.11上，编码的蛋白与神经元上的突触融合蛋白结合，对突触囊泡的胞吐功能起着关键作用，研究发现该基因异常可引起大田原综合征等婴儿早发型癫痫性脑病，约75%的大田原综合征患者后期可转变为West综合征，OTSUKA等2010年首次发现1例West综合征患者STXBP1基因存在点突变，但患者早期并没有大田原综合征的相关表现，说明STXBP1基因突变不仅可导致大田原综合征，而且可导致West综合征^{[16，21－23]}。随后，MIGNOT等^[22]报道了2例新的STXBP1基因突变及1例STXBP1基因缺失，患儿均表现为ISs合并全面性震颤；BARCIA等^[24]报道了1例合并呼吸链复合体IV部分功能障碍的晚发型ISs患儿STXBP1基因发生无义突变(c.585C＞G/p.Tyr195X)。STXBP1基因与ISs的密切关系提示对ISs患儿同样应进行该基因的检测。

      15号染色体的变异与多种癫痫综合征相关，包括儿童失神性癫痫、Angelman综合征等，目前，也有众多与ISs相关的研究报道；CONANT等通过调查问卷研究发现在83例15号染色体同型双着丝点变异的癫痫患者中，ISs占42%^[25]。研究显示^[26－27]，存在15q13.3微缺失的ISs患儿经氨己烯酸或ACTH的治疗后疗效显著，预后良好。BINGHAM等^[28]1996年报道1例ISs患儿15号染色体长臂近端存在反向重复畸形，并发现重复片段越大，临床表型的异常则越明显。TIWARI等^[29]报道了1例15q11－13重复畸形的ISs患儿，其父母未发现有相应的异常；RIIKONEN等^[30]首次报道了1个存在15q11.2q13.1重复畸形的家系，母亲及女儿表现为ISs，儿子表现为孤独症，15q重复畸形如果由母亲遗传的后代往往表现为癫痫、孤独症、认知功能障碍等症状，而由父亲遗传的后代则无明显症状，其中的机制有待进一步研究。

      除了上述基因及染色体异常外，还有MAGI2、GRIN1、 GRIN2A、KCNQ2、FOXG1、RARS2、SLC1A4、NR2F1、CACNA2D1、BRWD3、GRIN2B、WDR45、KPNA7等基因突变以及染色体1p36缺失、2q23.1缺失、7q11.23缺失、17p13缺失等染色体异常与ISs有一定关系，但所报道的病例数较少^{[1，31－37]}。存在这些基因或染色体异常的患者可以由其他早发型癫痫性脑病转化为ISs，或者再转化为其他癫痫综合征，ISs可能是早发型癫痫性脑病的过渡阶段的特殊类型，所以ISs存在众多与基因及染色体的异常以及有丰富多样的表现型并不足为奇^[1]。随着遗传学检测技术的不断发展及对相关基因功能的研究，对ISs的发病机制可提供新的思路，对该病诊断以及治疗等均有重大帮助。

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(收稿2017－10－12  修回2018－01－08)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：谢麒麟，曹洁．婴儿痉挛症的遗传学研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：340－343.