视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠相关问题的研究进展

侯晓丹  刘晓加^△

南方医科大学南方医院，广东 广州 510515

△通信作者：刘晓加(1959－)，女，硕士，主任医师，教授。研究方向：失语症的神经心理学研究，社会心理因素与神经系统疾病的关系。Email：xiaojialiu07@126.com

【摘要】  视神经脊髓炎谱系疾病是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘性疾病，一般认为是体液免疫性疾病。血液循环中针对水通道蛋白4的自身抗体(AQP4－IgG)是其重要的生物标记物。妊娠期女性体内激素的变化对体液免疫产生较大影响，成为该病的好发人群。因此，对女性视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠期间及妊娠前后的一段时期应给予高度重视。本文就妊娠与视神经脊髓炎谱系疾病的相互影响与可能机制，以及女性视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠时机的选择和妊娠期间药物的选择作一综述。

【关键词】  视神经脊髓炎谱系疾病；妊娠；免疫；治疗；综述

【中图分类号】  R744.5^＋2    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673－5110(2018)03－0344－05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.088

      视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘性疾病，核心临床特征为视神经炎(optic neuritis，ON)、长节段横贯性脊髓炎(longtitudinallu extensive transverse myelitis，LETM)和极后区综合征等。血液循环中针对水通道蛋白4(water channel protein aquaporin 4，AQP4)的自身抗体(AQP4－IgG)是其重要的生物标记物^[1]。NMOSD在女性和男性中的发病率3：1～10：1之间，AQP4－IgG阳性的患者中女性的比例更高。NMOSD发病平均年龄34－43岁，正处于女性适孕年龄^[2]。一般认为NMOSD是一种体液免疫性疾病，妊娠期女性体内激素的变化将对体液免疫产生较大影响。因此，对于年轻女性NMOSD患者，对其妊娠期间及妊娠前后的一段时期应给予高度重视。

      已有很多研究表明妊娠使NMOSD患者疾病复发率增加，病情恶化。一项来自巴西的研究^[3]回顾分析了17例NMOSD女性患者的妊娠经历，在妊娠前第一期(妊娠前6～9个月)、妊娠前第二期(妊娠前3～6个月)、妊娠前第三期(妊娠前0～3个月)、妊娠期第一期(妊娠期0～3个月)、妊娠期第～期(妊娠期3～6个月)、妊娠期第三期(妊娠期6～9个月)、产后第一期(产后0～3个月)、产后第二期(产后3～6个月)、产后第三期(产后6～9个月)这9个时期中，产后第一期的复发率最高，其他时期的复发率均无显著性差异。患者妊娠前EDSS评分(1.33±1.60)分，产后1 a EDSS评分(3.01±1.83)分，产后1 a的EDSS评分与妊娠前相比显著增高。KIM等^[4]研究显示，女性患者NMOSD的年复发率在妊娠期与妊娠前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，而产后第一期和产后第二期年复发率则分别较妊娠前增加5.3倍和3.7倍，并发现77%的妊娠会导致产后疾病复发，但EDSS评分未见升高。BOURRE等^[5]的一项回顾性研究共纳入20例患者的25次妊娠，在妊娠期第一期和第二期年复发率下降，产后第一期和产后一年总的年复发率增高，EDSS评分产前(1.5±1.7)分，产后则上升至(2.6±1.9)分。上述研究结果提示，分娩后3个月内是NMOSD复发的高危期。

2．1  抗体  胞苷脱氨酶(AID)基因可以影响抗AQP4抗体不同类型间的转化，性激素影响该基因的转录^[6]，高水平雌激素增加AID表达，促进免疫球蛋白的分化^[7－8]。其中，在鼠B细胞中，雌激素可以增加IgM向IgG转化^[6]。而孕激素对免疫球蛋白的产生虽然也有作用，但在不同的研究中，孕激素对免疫球蛋白的产生是抑制作用还是促进作用尚无定论。另外，免疫球蛋白是糖蛋白，其功能受糖基化类型调节，抗AQP4抗体如若被去糖基化会降低其致病力^[9]。性激素在抗体糖基化修饰中起重要作用^[10]。但到目前为止，AQP4－IgG糖基化类型的改变及其与妊娠女性NMOSD活动性的关系尚未见报道。

2．2  细胞  虽然目前认为NMOSD是有特异性抗体NMO－IgG参与的体液免疫性疾病，但NMO－IgG是T细胞依赖性的抗体，因此T细胞介导的细胞免疫亦参与NMOSD的病理过程中。

2．2.1  浆细胞：浆细胞作为B细胞活化状态，是直接产生抗AQP4抗体的细胞。妊娠期间，在外周免疫耐受检查站，雌激素能够通过上调抗细胞凋亡分子(如Bcl－2和CD22)，减少B细胞的凋亡^[11－12]。

2．2.2  记忆B细胞：CD19＋CD27＋记忆B细胞能够产生多种细胞因子促进炎症反应，使得自身免疫性疾病恶化。对NMOSD患者使用利妥昔单抗后，记忆B细胞减少，患者临床症状有所减轻^[13]。而雌二醇则能够使外周血记忆B细胞显著增加^[14]。

2．2.3  调节性B细胞：CD19＋CD24hi CD38hi B细胞是调节性B细胞中最主要的一种，它能够分泌IL－10从而抑制免疫反应。NMOSD患者该细胞分泌IL－10的能力下降。但妊娠期调节性B细胞如何变化，尚待进一步研究^[15]。

2．2.4  Th1和Th2细胞：Th细胞可分为分泌IL－2和IFN－γ的Th1细胞(负责细胞免疫)和分泌IL－4、IL－5、IL－13的Th2细胞(负责体液免疫)。已有较多研究表明，妊娠期间Th2介导的免疫占主导，Th1介导的免疫受到抑制，这主要是因为妊娠期为了保证母婴之间的免疫耐受，雌激素会作用于Th0细胞表面的雌激素受体，使得Th1/Th2免疫轴向Th2偏移，Th1比例降低，Th2比例升高，这一变化在母胎界面尤其明显^[16]。

2．2.5  Th17和Treg细胞：Th17和Treg细胞都属于CD4＋T细胞，IL－6的调节使得它们处于平衡状态，当T细胞向Th17细胞分化偏倚时将导致炎症，而向Treg偏倚时则导致免疫耐受。NMOSD患者外周血中Th17细胞增多^[17]。 然而雌二醇和大剂量的孕激素使Th17细胞表达的IL－17减少^[18－19]，而使用雌激素和孕激素的小鼠Treg细胞则会增加^[20－21]，这或许与妊娠期免疫耐受有关。

2．3  细胞因子  NMO患者脑脊液中Th2相关的细胞因子(例如IL－10、IL－13)和Th17相关的细胞因子(例如IL－6、IL－8、G－CSF)增多，血清中IL－6、IL－17和IL－23也明显升高^[22－23]。妊娠期Th2相关的细胞因子也增多。另外，B细胞激活因子(B－cell－activating Factor of the TNF Family，BAFF)是促进B细胞发育、分化、成熟的关键细胞因子，BAFF表达的增加会导致体液免疫主导的自身免疫性疾病恶化^[24]。研究表明，在小鼠骨髓细胞中雌激素能够刺激BAFF大量产生^[25]。妊娠期间BAFF的增加也许对NMOSD患者疾病复发起着重要的作用。妊娠期间NMOSD复发率并未增高，而分娩后3个月内复发率显著增高，这可能是妊娠期存在免疫耐受，在一定程度上抑制了免疫反应，而产后免疫耐受减退所致^[26]。

3．1  流产  一项来自英国牛津大学的回顾性研究显示，NMO－IgG阳性的女性，其流产率为13%，如果除去那些妊娠早于NMOSD发病1 a以上的患者，其流产率将上升为33%^[27]。流产可能是因为NMO－IgG结合胎盘滋养层所致。胎盘滋养层细胞表达数种水通道蛋白，包括AQP4^[28]。SAADOUN等^[27]进行的一项实验表明，NMO－IgG会破坏鼠的胎盘并导致胎儿死亡，但需要同时具备AQP4、NMO－IgG、补体，缺少任何一项均不会导致胎盘炎症。在鼠模型中，NMO－IgG结合胎盘合体滋养层细胞，激活补体经典途径，胞膜上的C5b－9降解，合体滋养层破坏，AQP4丢失，中性粒细胞浸润胎盘，释放弹性蛋白酶和其他的蛋白酶，导致胎盘进一步破坏，胎儿死亡。AQP4在人类胎儿20周时已在中枢神经系统表达^[29]，但是在鼠和兔20周时脑和脊髓中AQP4表达很少^[30]，由此可得出啮齿类动物NMO－IgG不是直接作用于20周前胎儿的中枢神经系统，但在人类中却不能排除NMO－IgG直接作用于胎儿中枢神经系统导致胎儿死亡。NMO－IgG对胎盘炎症和胎儿死亡起重要作用，那么NMO－IgG阴性的患者流产率应低于NMO－IgG阳性的患者，因此为了避免流产，在妊娠期间保持NMO－IgG持续低水平是很重要的。新型弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat^[31]和aquaporumab^[32](一种非致病性的单克隆抗体)，能与NMO－IgG竞争性结合AQP4，减少NMO－IgG致流产的风险。Sivelestat在鼠和人类中对胎儿发育及母体的健康均没有不良反应，并且在日本已经准许上市应用于临床。Aquaporumab还未在人群中做过临床试验，但是其专门针对NMO－IgG起作用的治疗机制决定其较广泛的免疫抑制剂不良反应更少。

3．2  胎儿症状  研究^[33]发现，刚出生的新生儿抗AQP4抗体阳性，但几个月后，便测不出抗体，且没有任何神经损害。对于NMOSD母亲生产的婴儿，即使血清AQP4阳性，也暂时没有必要采取特殊的治疗预防NMOSD的发病，但是需要密切观察是否有神经系统受损症状。胎儿的AQP4异常可能导致脑脊液平衡的破坏，理论上会导致胎儿脑水肿。在MATTHEW等^[34]报道，1例胎儿因严重的脑水肿致永久的神经破坏，但未得到病理证实脑水肿确因AQP4－IgG介导所致，所以胎儿脑水肿与AQP4－IgG的关联仍然难以确定。

      SHIMIZU等^[33]研究认为，妊娠前疾病活动性越高，发生妊娠相关性复发的可能性越大，足量的免疫抑制剂治疗可以预防妊娠相关的复发，妊娠期间无维持药物较有维持药物者，疾病一旦复发程度会更严重，因此推荐NMOSD患者，尤其是近一年有疾病复发者，备孕时需至神经科随诊，并在孕期和产后采取适当的免疫抑制剂治疗，如泼尼松龙或硫唑嘌呤^[35]。

5．1  急性发作期  (1)糖皮质激素：大剂量的静脉注射糖皮质激素会导致胎儿低出生体质量，还会导致早产、出生时身长、头围低于正常^[36]。因此，若妊娠期间疾病急性发作，糖皮质激素冲击治疗并不推荐。(2)丙种球蛋白和血浆置换：静脉输注丙种球蛋白、血浆置换用于治疗妊娠期免疫疾病均安全^[37]，因此必要的时候也是可行的^[38]。

5．2  缓解期维持治疗  由于妊娠使得产后疾病复发率明显升高，且疾病复发后症状严重，因此即使妊娠前疾病稳定、妊娠期暂未发作，采取预防性药物仍非常必要^[4]。

5．2.1  糖皮质激素：妊娠期间维持治疗通常会选择最小有效剂量的糖皮质激素，因为糖皮质激素对母体及胎儿的副作用最小^[39]。泼尼松龙可以被胎盘代谢，在小于20 mg/d的剂量时只有10%进入胎儿的血液循环，因此其为首选^[40]。但糖皮质激素的不良反应仍要引起重视。一些研究证实，妊娠第一期若胎儿暴露于糖皮质激素，可能会增加唇腭裂的风险^[41]。妊娠期糖尿病、血压升高、尿路感染、早产的风险亦增加^[42]。妊娠期间应定期监测促肾上腺皮质激素水平。糖皮质激素在哺乳期也可以继续使用，没有证据表明胎儿在子宫中暴露于糖皮质激素或婴儿在母乳中暴露于糖皮质激素会导致其肾上腺功能抑制。

5．2.2  硫唑嘌呤：尽管硫唑嘌呤被被美国FDA认定为D级药物，但在妊娠期及哺乳期使用硫唑嘌呤仍相对安全，因胎儿未成熟的肝脏不能表达肌苷焦磷酸化酶，无法将硫唑嘌呤转化为其活性形式。如果在妊娠期间开始服用硫唑嘌呤，建议通过查巯基嘌呤甲基转移酶来确定用药的合适剂量^[39]。

5．2.3  吗替麦考酚酯：吗替麦考酚酯的致畸性会导致胎儿一系列的临床综合征，包括指甲发育不全、第五指缩短、膈疝、小颌畸形、唇腭裂、先天性心脏病等^[43]，因此，在育龄期女性强烈不推荐其作为治疗NMOSD的一线用药。至少在受孕前3个月，应更换为更加安全的免疫抑制剂如硫唑嘌呤。部分患者只有吗替麦考酚酯能够稳定其病情，应充分告知患者吗替麦考酚酯在妊娠期间服用的致畸风险^[39]。

5．2.4  利妥昔单抗：利妥昔单抗作为IgG的亚类，能够穿过胎盘，干扰胎儿和新生儿B细胞发育，导致免疫缺陷^[44]。在妊娠中期和晚期，胎儿血药浓度与母体相似，甚至超过母体^[44]。在即将受孕和妊娠早期使用利妥昔单抗是否对胎儿有害目前还不清楚，但在妊娠中期和晚期使用利妥昔单抗会导致胎儿B细胞耗竭，并且对儿童产生未知的长时间的影响^[44]。妊娠前6个月需停止使用利妥昔单抗，以免造成胎儿畸形等不利影响；如果妊娠期和产后均未使用利妥昔单抗，那么产后对新生儿可以母乳喂养^[45]。有病例报道对NMOSD患者使用小剂量利妥昔单抗(100 mg/d)至妊娠前7个月停止使用，产后2 d继续使用，整个妊娠及产后患者病情能够保持平稳，并且在随后24个月的随访中，新生儿未出现任何神经系统及其他方面的损害。

      目前，对于分娩时麻醉的方式对NMOSD患者疾病的影响研究较少，多为个案或小组研究。有病例报道描述了蛛网膜下腔麻醉后NMO发病^[46]，但这并不能说明两者之间一定有因果关系。另GUNAYDIN^[47]报道，1例患者生产时接受了硬膜外麻醉，产后并未出现疾病复发；另1例患者曾在接受硬膜外麻醉后2个月出现了一过性的神经系统症状，本次生产时接受了全麻，产后未出现疾病复发^[48]。一项针对20例NMO患者25次妊娠的回顾性研究发现，使用硬膜外麻醉和未使用硬膜外麻醉并未造成病程有所区别^[49]。

      综上所述，妊娠与NMOSD互相影响，尤其是NMOSD女性患者妊娠期间流产率增加和产后NMOSD复发率增加更值得关注。因此，NMOSD女性患者，尤其是近1 a有疾病复发的患者，备孕时需至神经科随诊，并在孕期和产后采取适当的免疫抑制剂治疗。目前，对于NMOSD患者妊娠期治疗方案尚无相关指南，关于其新生儿随访的数据也很少。未来仍需要大样本多中心研究，进一步阐明性激素与免疫的相互作用、妊娠对NMOSD影响的具体机制、胎盘中AQP4的存在对妊娠并发症的影响，以及妊娠期NMOSD的治疗方案及其安全性。

[1]  WINGERCHUK D M，BANWELL B，BENNETT J L，et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]．Neurology，2015，85(2)：177－189.

[2]  JACOB A，MCKEON A，NAKASHIMA I，et al.Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders[J]．Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry，2013，84(8)：922－930.

[3]  FRAGOSO Y D，ADONI T，BICHUETTI D B，et al.Neuromyelitis optica and pregnancy[J]．Journal of neurology，2013，260(10)：2 614－2 619.

[4]  KIM W，KIM S H，NAKASHIMA I，et al.Influence of pregnancy on neuromyelitis optica spectrum disorder[J]．Neurology，2012，78(16)：1 264－1 267.

[5]  BOURRE B，MARIGNIER R，ZEPHIR H，et al.Neuromyelitis optica and pregnancy[J]．Neurology，2012，78(12)：875－879.

[6]  PAUKLIN S，SERNANDEZ I V，BACHMANN G，et al.Estrogen directly activates AID transcription and function[J]．J Exp Med，2009，206(1)：99－111.

[7]  KARPUZOGLU EZOUALI M．The multi－faceted influences of estrogen on lymphocytes：toward novel immuno－interventions strategies for autoimmunity management[J]．Clin Rev Allergy Immunol，2011，40(1)：16－26.

[8]  HSU H C，WU Y，YANG P，et al.Overexpression of activation－induced cytidine deaminase in B cells is associated with production of highly pathogenic autoantibodies[J]．J Immunol，2007，178(8)：5 357－5 365.

[9]  TRADTRANTIP L，RATELADE J，ZHANG H，et al.Enzymatic deglycosylation converts pathogenic neuromyelitis optica anti－aquaporin－4 immunoglobulin G into therapeutic antibody[J]．Ann Neurol，2013，73(1)：77－85.  

[10]  GOULABCHAND R，VINCENT T，BATTEUX F，et al.Impact of autoantibody glycosylation in autoimmune diseases[J]．Autoimmun Rev，2014，13(7)：742－750.

[11]  HILL L，JEGANATHAN V，CHINNASAMY P，et al.Differential roles of estrogen receptors alpha and beta in control of B－cell maturation and selection[J]．Mol Med，2011，17(3－4)：211－220.

[12]  GUBBELS BUPP M R，JORGENSEN T N，KOTZIN B L．Identification of candidate genes that influence sex hormone－dependent disease phenotypes in mouse lupus[J]．Genes Immun，2008，9(1)：47－56.

[13]  KIM S H，KIM W，LI X F，et al.Repeated treatment with rituximab based on the assessment of peripheral circulating memory B cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2 years[J]．Arch Neurol，2011，68(11)：1 412－1 420.

[14]  SOLDAN S S，ALVAREZ RETUERTO A I，SICOTTE N L，et al.Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol[J]．J Immunol，2003，171(11)：6 267－6 274.

[15]  QUAN C，YU H，QIAO J，et al.Impaired regulatory function and enhanced intrathecal activation of B cells in neuromyelitis optica：distinct from multiple sclerosis[J]．Mult Scler，2013，19(3)：289－298.

[16]  SAITO S，NAKASHIMA A，SHIMA T，et al.Th1/Th2/Th17 and regulatory T－cell paradigm in pregnancy[J]．Am J Reprod Immunol，2010，63(6)：601－610.

[17]  VARRIN－DOYER M，SPENCER C M，Schulze－Topphoff U，et al.Aquaporin 4－specific T cells in neuromyelitis optica exhibit a Th17 bias and recognize Clostridium ABC transporter[J]．Ann Neurol，2012，72(1)：53－64.

[18]  LEE J H，ULRICH B，CHO J，et al.Progesterone promotes differentiation of human cord blood fetal T cells into T regulatory cells but suppresses their differentiation into Th17 cells[J]．J Immunol，2011，187(4)：1 778－1 787.

[19]  WANG C，DEHGHANI B，Li Y，et al.Oestrogen modulates experimental autoimmune encephalomyelitis and interleukin－17 production via programmed death 1[J]．Immunology，2009，126(3)：329－335.

[20]  POLANCZYK M J，CARSON B D，SUBRAMANIAN S，et al.Cutt－ing edge：estrogen drives expansion of the CD4^＋CD25^＋ regulatory T cell compartment[J]．J Immunol，2004，173(4)：2 227－2 230.

[21]  MAO G，WANG J，KANG Y，et al.Progesterone increases systemic and local uterine proportions of CD4＋CD25＋ Treg cells during midterm pregnancy in mice[J]．Endocrinology，2010，151(11)：5 477－5 488.

[22]  UZAWA A，MORI M，ARAI K，et al.Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica：significance of interleukin－6[J]．Mult Scler，2010，16(12)：1 443－1 452.

[23]  WANG H H，DAI Y Q，QIU W，et al.Interleukin－17－secreting T cells in neuromyelitis optica and multiple sclerosis during relapse[J]．J Clin Neurosci，2011，18(10)：1 313－1 317.

[24]  FENG X，REDER N P，YANAMANDALA M，et al.Type I interferon signature is high in lupus and neuromyelitis optica but low in multiple sclerosis[J]．J Neurol Sci，2012，313(1)：48－53.

[25]  PANCHANATHAN R，CHOUBEY D．Murine BAFF expression is up－regulated by estrogen and interferons：implica－tions for sex bias in the development of autoimmunity[J]．Mol Immunol，2013，53(1/2)：15－23.

[26]  黄艳露．视神经脊髓炎谱系疾病与妊娠：临床及机制研究进展[J]．中华神经科杂志，2016，49(6)：493－495.

[27]  SAADOUN S，WATERS P，LEITE M I，et al.Neuromyelitis optica IgG causes placental inflammation and fetal death[J]．Journal of immunology，2013，191(6)：2 999－3 005.

[28]  DAMIANO A E．Review：Water channel proteins in the human placenta and fetal membranes[J]．Placenta，2011，32(Suppl 2)：207－211.

[29]  SAADOUN S，WATERS P，LEITE M I，et al.Neuromyelitis Optica IgG Causes Placental Inflammation and Fetal Death[J]．The Journal of Immunology，2013，191(6)：2 999－3 005.

[30]  WEN H，NAGELHUS E A，AMIRY－MOGHADDAM M，et al.Ontogeny of water transport in rat brain：postnatal expression of the aquaporin－4 water channel[J]．Eur J Neurosci，1999，11(3)：935－945.

[31]  SAADOUN S，WATERS P，MACDONALD C，et al.Neutrophil protease inhibition reduces neuromyelitis optica－immunoglobulin G－induced damage in mouse brain[J]．Ann Neurol，2012，71(3)：323－333.

[32]  TRADTRANTIP L，ZHANG H，SAADOUN S，et al.Anti－aquaporin－4 monoclonal antibody blocker therapy for neuromyelitis optica[J]．Ann Neurol，2012，71(3)：314－322.

[33]  SHIMIZU Y，FUJIHARA K，OHASHI T，et al.Pregnancy－related relapse risk factors in women with anti－AQP4 antibody positivity and neuromyelitis optica spectrum disorder[J]．Mult Scler，2016，22(11)：1 413－1 420.

[34]  NOUR M M，NAKASHIMA I，COUTINHO E，et al.Pregnancy outcomes in aquaporin－4－positive neuromyelitis optica spectrum disorder[J]．Neurology，2016，86(1)：79－87.

[35]  NORWOOD F，DHANJAL M，HILL M，et al.Myasthenia in pregnancy：best practice guidelines from a U．K.multispecialty working group[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85(5)：538－543.

[36]  NORBERG H，STALNACKE J，DIAZ HEIJTZ R，et al.Antenatal corticosteroids for preterm birth：dose－dependent reduction in birthweight，length and head circumference[J]．Acta Paediatr，2011，100(3)：364－369.

[37]  Nguyen T，Alraqum E，RAZZAQUE AHMED A．Positive clinical outcome with IVIg as monotherapy in recurrent pemphigoid gestationis[J]．Int Immunopharmacol，2015，26(1)：1－3.

[38]  KRONBICHLER A，BREZINA B，QUINTANA L F，et al.Efficacy of plasma exchange and immunoadsorp－tion in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome：A systematic review[J]．Autoimmun Rev，2016，15(1)：38－49.

[39]  NORWOOD F，DHANJAL M，HILL M，et al.Myasthenia in pregnancy：best practice guidelines from a UK multispecialty working group[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85(5)：538－543.

[40]  BENEDIKTSSON R，CALDER A A，EDWARDS C R，et al.Pla－cental 11 beta－hydroxysteroid dehydrogenase：a key regulator of fetal glucocorticoid exposure[J]．Clinical endocrinology，1997，46(2)：161－166.

[41]  CARMICHAEL S L，SHAW G M，MA C，et al.Maternal corticosteroid use and orofacial clefts[J]．Am J Obstet Gynecol，2007，197(6)：683－684.

[42]  LASKIN C A，BOMBARDIER C，HANNAH M E，et al.Predni－sone and aspirin in women with autoanti－bodies and unexplained recurrent fetal loss[J]．N Engl J Med，1997，337(3)：148－153.

[43]  PEREZ－AYTES A，LEDO A，BOSO V，et al.In utero expo－sure to mycophenolate mofetil：a characteristic phenotype？[J]．Am J Med Genet A，2008，146A(1)：1－7.

[44]  KLINK D T，VAN ELBURG R M，SCHREURS M W，et al.Rituximab administration in third trimester of pregnancy suppresses neonatal B－cell development[J]．Clin Dev Immunol，2008，2008(1)：1－6.

[45]  PHAM T，FAUTREL B，GOTTENBERG J E，et al.Rituximab (MabThera) therapy and safety manage－ment.Clinical tool guide[J]．Joint Bone Spine，2010，75(Suppl 1)：1－99.

[46]  FACCO E，GIORGETTI R，ZANETTE G．Spinal anaesthesia and neuromyelitis optica：cause or coincide－nce？[J]．Eur J Anaesthesiol，2010，27(6)：578－580.

[47]  GUNAYDIN B，AKCALI D，ALKAN M．Epidural anaesthesia for Caesarean section in a patient with Devic's Syndrome[J]．Anaesthesia，2001，56(6)：565－567.

[48]  SADANA N，HOUTCHENS M，FARBER M K．Anesthetic management of a parturient with neuromyelitis optica[J]．Int J Obstet Anesth，2012，21(4)：371－375.

[49]  BOURRE B，MARIGNIER R，ZEPHIR H，et al.Neuromyelitis optica and pregnancy[J]．Neurology，2012，78(12)：875－879.

(收稿2017－09－15  修回2018－01－20)

本文编辑：张喜民

本文引用信息：侯晓丹，刘晓加．视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠相关问题的研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：344－348.