血清γGGT水平与卒中后认知功能相关性研究进展

梅  雨  侯典宾  吴洪亮  任  超^△  孙旭文^△

青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科，山东 烟台 264001

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81501185)；山东省重点研发计划项目(公益类专项2017GSF218043)；山东省医药卫生发展计划项目(2017 WS168)

△通信作者：孙旭文(1961－)，硕士研究生，主任医师。研究方向：脑血管病。Email：sunxuwen@sohu.com

△通信作者：任超(1986－)，神经病学博士在读。研究方向：脑血管病与神经变性疾病。Email：renchaotg@126.com。

【摘要】  脑梗死是神经科最常见疾病，已得到人们足够重视，但脑梗死后的认知功能问题一直未予以足够重视，以致很多患者脑梗死后逐渐出现认知功能障碍，而未能及时处理，最终发展为痴呆，严重影响患者的生活质量，给患者心灵带来了巨大的伤害，同时加重了患者家庭负担，并为社会发展带来了巨大考验。因此，需早期对脑梗死后认知功能进行评估，进行早期干预，争取做到早发现、早诊断、早治疗，提高患者预后，从而提高患者生活质量，为家庭和社会减轻负担。因此我们需要寻找一个生物学指标既与脑梗死有关，又与认知功能相关，来预测脑梗死后患者认知水平，γ-谷酰转肽酶(γGGT)正是其中候选者之一，本文将对其进一步阐述。

【关键词】  γ-谷氨酰转移酶；脑梗死；认知能力；氧化应激；动脉粥样硬化；研究进展

【中图分类号】  R743.9    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)08-0922-03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.233

        卒中后认知功能障碍(poststroke cognitive impairment，PSCI)：卒中这一临床事件发生以后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征。包括了从卒中后认知障碍非痴呆(poststroke cognitive impairment non-dementia，PSCIND)至卒中后痴呆(Poststroke dementia，PSD)的不同程度的认知障碍。很早之前，国内外都重视脑梗死后患者肢体功能的恢复，而忽略了脑梗死后认知功能的恢复，从而错过了脑梗死后认知功能恢复的最佳时期，其导致的后果不亚于肢体残疾，给患者的心灵带来了巨大的伤害，给家庭及社会带来了巨大的负担。因此临床上迫切需要一个常见的、易获得的且经济的生物学指标来预测、评估PSCI，这种指标理论上应该既与脑梗死有关，又与认知功能相关。本文通过对γGGT与脑梗死及老年性痴呆相关性研究进展的综述分析表明γGGT正是其中候选者之一，从而猜想γGGT可以作为临床上早期识别PSCI的重要指标。

        γGGT中文名为γ-谷酰转肽酶，是人体内种类繁多的酶类的一种，主要催化γ-谷氨酰基的转移，是谷胱甘肽代谢重要环节——γ谷氨酰循环在细胞内生化反应继续下去的关键酶，由此维持着谷胱甘肽和半胱氨酸的动态平衡，而此平衡不仅是细胞内源性抗氧化系统的重要组成部分，亦对细胞的增殖和凋亡起到平衡作用。遗传及环境因素均对γGGT活力有所影响。生理条件下，细胞γGGT活性可由血清γGGT水平反应。γGGT存在于全身各种器官、组织中，包括肝胆、心、脑、肾、胰腺等器官的细胞膜中，但因为糖基的不同，只有肝脏里的γGGT可以在血清中被检测出来，但其血清水平升高不仅提示肝胆疾病，也见于肝脏以外的疾病，如急性胰腺炎、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病，甚至神经系统疾病。因此，γGGT和心脑血管等疾病的相关研究越来越多。

        γGGT很早就被作为肝胆疾病诊断与鉴别诊断的重要指标，除肝胆疾病以外，血清γGGT在其他疾病中的应用常被忽略。既往研究表明：γGGT与2型糖尿病^[1]、代谢综合征^[2]等疾病的发生与发展有着密切的关系。近来众多研究表明，血清γGGT水平与冠状动脉病变及其严重程度密切相关^[3-5]。更有研究表明，γGGT在动脉粥样硬化的发病及病程进展中有着重要的作用^[6]，而动脉粥样硬化是心脑血管病的重要危险因素，其中缺血性脑血管病70%以上和脑动脉粥样硬化有关。几个前瞻性的研究证明了γGGT在脑血管病的血管性与非血管性因素中占有巨大的风险预测作用^[7]。LEE等^[8]报告血清 γGGT升高可以预测心血管疾病和脑卒中的发生，其价值优于血脂等生化指标。近年来，研究证实高血脂、脂类代谢紊乱是动脉粥样硬化形成的危险因素^[9-10]，大量的γGGT被检测出存在于动脉粥样硬化中，且其与氧化型的LDL分布相同，γGGT通过离子依赖途径产生活性氧，参与LDL的氧化，促进和加速形成动脉粥样硬化，LDL携带γGGT进入硬化斑块产生一系列氧化应激反应，导致细胞损害性凋亡，斑块稳定性下降，斑块破裂，激活血小板产生血栓，引起血管栓塞^[11-12]。越来越多的研究表明，γGGT通过氧化应激过程促进动脉粥样硬化的临床演化，已经逐渐成为一种独立的危险因素，其在动脉粥样斑块中主导金属蛋白酶激活、低密度脂蛋白转移、细胞增殖及活化等变化，参与心脑血管疾病的发病机制。由此我们可以得知：γGGT与脑卒中具有密切的关系。

        老年性痴呆症(又称阿尔茨海默病，Alzheimer disease，AD)是最常见的老年性神经退行性疾病，全球患病率预计将从2010年的3 000万上升到2050年的1亿600万，其已成为一个巨大的公共卫生问题，但其发病机制尚不完全清楚。有许多途径参与其中，特别是炎症和氧化应激。病理学上，AD患者的大脑具有广泛的突触和神经元细胞的丢失，以及神经原纤维缠结和老年斑的出现，这些改变和广泛的氧化应激损伤相关^[13]。氧化应激主要是活性氧的产生，导致蛋白质氧化、DNA氧化，脂质过氧化，糖基化终末产物，羰基蛋白、丙二醛和过氧亚硝基阴离子^[14]。γGGT参与谷胱甘肽的合成，活性γGGT增加细胞抗氧化作用，其作为氧化应激的指标已经在各种实验和临床研究得到认可，且逐渐被推荐作为氧化应激早期、敏感的指标^[8]。有研究发现γGGT与一般男性人群中痴呆的未来风险独立相关^[15]。亦有研究表明：血中γGGT水平在AD患者中会升高，同时性别、血清中ALT、总胆固醇等也与γGGT一样与AD具有密切的联系，γGGT水平被证明有着显著地增高在AD患者与对照组^[16]，但在同一研究中没有发现MMSE评分和γGGT水平之间存在显著的相关性。此外，如上述γGGT升高的与动脉粥样硬化相关，而动脉粥样硬化也被认为是一个潜在的痴呆风险因素^[17]，提示血清γGGT水平升高对老年认知功能障碍有潜在的相关性。这就进一步验证了血γGGT与AD具有密切的联系。

        受教育程度与认知功能有一定相关性，已经证实，老年患者受教育程度越高，脑卒中后发生认知损害的概率越低，认知功能障碍程度越轻，并具有更长的生存期^[18]。1型和2型糖尿病均与认知损害有密切相关性，已成为血管性认知损害的一项独立危险因素^[19-20]。有学者认为，脑卒中基础上合并糖尿病可减弱神经损伤后的自我保护能力，加剧认知功能障碍^[21]。有研究显示，PSCI组患者血清糖化血红蛋白水平明显高于 PSNCI组，与 MoCA评分呈负相关，为PSCI独立危险因素。由此可见，急性脑卒中患者入院前近 3 个月的血糖控制状态与急性脑卒中后认知功能障碍密切相关^[22-23]。高水平 C反应蛋白也预示着认知功能障碍和痴呆的发生，据推测C反应蛋白可通过介导巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，诱发内皮细胞功能失调，抑制血管平滑肌细胞再生和迁移，从而导致大脑动脉粥样硬化，引起血管病变。此外，C反应蛋白还可直接引起神经元损伤，破坏额叶-皮质下神经环路，从而导致认知功能障碍和痴呆。综上所述，受教育程度低、既往糖尿病病史、持续高血糖状态、高水平超敏 C反应蛋白均为缺血性卒中后认知功能障碍的独立影响因素，并可能在PSCI的发生、发展中有一定预测作用。

        PSCI包括了从PSCIND至PSD的不同程度的认知障碍^[24]。PSCI的临床分型是参考血管性痴呆病理分型，分为以下几型：(1)多发梗死型：该类型发病率最高，主要表现为皮质及皮质下多发大小不一的梗死灶，主要由大中等管径的动脉粥样硬化引起的血栓-栓塞或心源性栓塞造成(梗死体积＞50 mL)。(2)关键部位梗死性：该型以重要功能脑区的单发或多发梗死为特点，目前认为的关键部位有丘脑、额叶-扣带回皮质、基底前脑、内侧额叶和角回、海马，临床表现与损伤的功能区高度有关，大小血管均可受累。(3)脑小血管病：该类型卒中表现为急性腔隙综合征，其特征为穿支动脉供血区域近期梗死，常伴有多发的陈旧性梗死灶和不同程度白质病变。(4)脑出血：认知障碍与脑出血的部位和血肿大小相关，也与发病年龄具有相关性，此外，脑小血管病变导致的多发微出血病灶也可能与认知障碍有关。(5)混合型及其他：以上类型的混合或伴发其他类型认知障碍，例如AD。有研究显示，脑卒中后3个月和1 a痴呆患病率分别为25%和32%，而脑卒中急性期认知功能障碍患病率可高达 70%以上^[25-26]。作为目前唯一可以防治的痴呆性疾病，PSCI的早期诊断、及时干预具有重要临床意义^[27]。现有研究表明γGGT既与脑梗死有关，又与认知功能相关，其能否像受教育程度低、既往糖尿病病史、持续高血糖状态、高水平超敏C反应蛋白一样成为可以预测脑卒中患者远期认知损害，且优于以上指标的PSCI新的标志物，仍需进一步的大规模临床研究证实。

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(收稿2018-03-17  修回2018-03-22)

本文编辑：关慧

本文引用信息：梅雨，侯典宾，吴洪亮，任超，孙旭文．血清γGGT水平与卒中后认知功能相关性研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(8)：922-924.DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.233