血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是痴呆的第二大病因，具有病因复杂、异质性强等特点，其在神经精神特征上与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)存在很大重叠，但执行功能受损更突出，常规的简易精神状态评价量表对VaD的筛查不敏感。目前VaD尚缺乏有效治疗，因此早期诊断与干预尤为重要。本文对VaD的流行病学与危险因素、病理生理机制、临床症状、影像学表现及关联基因等相关进展进行综述。
血管性痴呆的研究进展
廖张元
天津医科大学总医院神经内科 天津市神经病学研究所，天津 300052
基金项目：国家重点研发计划项目(编号：2017YFC1308401)
作者简介：廖张元，Email：liaozy@tmu.edu.cn
【摘要】 血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是痴呆的第二大病因，具有病因复杂、异质性强等特点，其在神经精神特征上与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)存在很大重叠，但执行功能受损更突出，常规的简易精神状态评价量表对VaD的筛查不敏感。目前VaD尚缺乏有效治疗，因此早期诊断与干预尤为重要。本文对VaD的流行病学与危险因素、病理生理机制、临床症状、影像学表现及关联基因等相关进展进行综述。
【关键词】 血管性痴呆；阿尔茨海默病；皮质下缺血型血管性痴呆；认知障碍；脑小血管病；基因
【中图分类号】 R749.1＋6 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2019)02-0224-04 DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.044
Progress in research on vascular dementia
LIAO Zhangyuan
Department of Neurology，General Hospital of Tianjin Medical University/Tianjin Institute of Neurology，Tianjin 300052，China
【Abstract】 Vascular dementia (VaD) is the second most common cause of dementia.It has complex etiology and heterogeneity.It has neuropsychiatric features and Alzheimer's disease (AD)．Very large overlap，but the impaired executive function is more prominent，the conventional simple mental state evaluation scale is not sensitive to VaD screening.At present，VaD lacks effective treatment，so early diagnosis and intervention are particularly important.This article reviews the epidemiology and risk factors，pathophysiological mechanisms，clinical symptoms，imaging findings and related genes of VaD.
【Key words】 Vascular dementia；Alzheimer's disease；Subcortical ischemic vascular dementia；Cognitive impairment；Cerebral small vessel disease；Gene
血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是痴呆的第二大病因，根据病因分类，包括危险因素相关性、缺血性(大血管性、小血管性、低灌注性)、出血性、其他脑血管病性(如脑静脉窦血栓形成、脑动静脉畸形等)、脑血管病合并阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等，具有病因复杂、异质性强等特点[1]。本文就VaD的流行病学、发病机制、临床症状、影像学及生物学标志物、关联基因、治疗等相关研究进展进行综述。
1 流行病学和危险因素
目前关于VaD的流行病学研究较少，但动脉硬化、脑血管病变在75岁以上的人群中普遍存在，并且与认知障碍相关[2-3]。随着年龄增长，VaD的风险每5.3 a增高1倍，略低于AD(每4.5 a增加1倍)[4]。对＞75岁的脑卒中患者长期随访并尸检，在AD高危组中，＞75%痴呆患者的病因是血管因素而不是退行性病变[5]。
脑小血管病是VaD的主要病因，导致VaD的比例为36%～67%，大部分在MRI上表现为白质高信号性病变[6]。导致脑小血管病的主要危险因素包括高龄、原发性高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、高纤维蛋白原血症、吸烟等[7]，还有一些其他因素，如阻塞性睡眠呼吸暂停、充血性心力衰竭和体位性低血压等，也可以导致脑小血管病，出现认知功能障碍[8-9]。此外，有研究显示，有子癫前期病史的女性在晚年发生痴呆的风险高，尤其VaD(HR 3.46，95%置信区间1.97～6.1)[10]。
2 病理学特征和病理生理机制
VaD的病理生理机制包括低灌注、氧化应激和炎症等，出现内皮细胞损伤、血脑屏障破坏、初始免疫激活，导致脑细胞功能受损[11]。
皮质下缺血型血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)是VaD的主要病因，具有良好的一致性，常用于临床研究病例的选择。SIVD主要包括两种病理改变。首先，由于小动脉硬化导致小动脉管腔闭塞，腔隙性梗死灶形成；其次，严重的多发性穿支动脉狭窄和低灌注导致深部白质不完全性梗死，临床表现为Binswanger’s病。这些联合作用导致血流阻力增加，自身调节储备功能受损，低灌注和深部白质的不完全梗死[12]。研究发现，Binswanger患者脑血流量CBF和脑的氧代谢速率下降(与正常脑组织比较，灰质下降20%～30%，白质下降30%～40%)，而且Binswanger病患者白质病变的严重程度与穿支动脉粥样硬化导致的狭窄程度成正比[13-14]。
虽然脑血管病引起病理改变和认知损害似乎是显而易见，但要找到脑血管病对认知障碍的确切影响是极其困难的，无症状白质病变的临床意义仍不明确。
3 临床特征
VaD由于皮层下血管病变常见，病变损伤前额皮质到基底神经节的联络纤维以及相应的丘脑皮质联络纤维，认知障碍以注意力、信息处理和执行功能方面为突出表现。额叶-纹状体回路的损伤导致患者出现帕金森综合征样表现，如运动减慢、短促步态、构音障碍等，另外情绪变化、尿路症状也很常见[12]。
AD和VaD在神经精神特征上存在很大重叠，两者均会出现记忆力减退、执行功能障碍、视空间障碍等。但在VaD中，有些症状如抑郁和淡漠更加明显，而妄想和幻觉则较少[15-16]。
4 筛查量表
尽管认知障碍症状与AD有相似之处，但VaD在远期记忆方面损害相对轻一些，而额叶的执行功能受损更明显[12]。
常规的痴呆筛查量表，如简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)，主要为筛查AD而设计，可能对VaD的筛查不敏感。另外一些侧重于注意力和执行功能的量表，如蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MOCA)或血管性痴呆评估量表(vascular dementia assessment scale-cog，VaDAS-cog)，更适用于VaD病人的筛查[1，12]。
5 影像学及生物学标志物
头CT和MRI是正确诊断VaD的基本条件，MRI在病变的位置、程度和范围方面显示更加精确。
VaD的影像学特征为多发腔隙灶、关键部位梗死、微出血灶、大量白质病变负荷等[17]。老年人MRI脑白质高信号常见，发生率62%～95%[12]。脑白质高信号又称脑白质疏松，多为非症状性，常见于健康老年人群及偏头痛的患者，与年龄增长、腔隙灶、高血压、心脏病、直立性低血压、吸烟以及低收入和教育程度等有关[18]。但也有研究报道，认知功能损伤和步态障碍与脑白质病变严重程度相关，在65岁以上无残疾的人群中，严重融合性脑白质病变的患者在3 a期间进展为残疾的发生率较高，白质病变是认知功能障碍出现的强烈预测因子[19]。
与常规头CT和MRI相比，功能神经影像，如质子磁共振波谱(1H-MRS)、弥散张力图像(diffusion tensor imaging，DTI)、动态增强MRI(dynamic contrast MRI，DCEMRI)、PET等能进一步显示神经轴索损伤、血脑屏障破坏、炎症浸润等病变[20]。如DTI研究显示表观正常白质的损伤与认知功能高度相关，有助于VaD的早期诊断及发病机制探索[21]。
除影像学改变外，与AD相比，VaD的血清学标志物进展有限。研究提示，有些标志物，如CRP、IL-6、α1抗糜蛋白酶、可溶性ICAM和VCAM-1等与VaD的发生风险相关，但尚需进一步验证[22]。
6 基因
VaD的遗传基础最直接的证据是单个基因的功能障碍可以导致VaD。目前关于VaD的基因研究很少，最为熟知的单基因遗传相关的疾病是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，与19号染色体上的Notch基因移码突变相关，以反复皮质下腔隙性梗死、进行性认知障碍、偏头痛等为主要表现[23]。其次是Fabry病，由于GLA基因(Xq22)突变而导致的X连锁溶酶体病，α-半乳糖苷酶活性缺失或降低，糖鞘磷脂在不同器官中的积累，出现脑卒中、肾脏疾病和心肌病等症状，是青年脑卒中的潜在原因[24]。此外，还有更为罕见的 COL4A1-A2基因相关的动脉病变、HTA1基因相关的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性动脉病(the cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)等[25]。
与单基因遗传相比，由于原发性高血压、血脂异常、吸烟等对VaD的影响，多基因遗传相关的VaD显得更为复杂。国际阿尔茨海默病基因组计划已经通过GWAS研究确定了AD的多种基因，但在VaD上进展很少，且结果不一致。一项韩国的回顾性分析(VaD 84例，对照组200例)未发现任何遗传关联[26]。但荷兰的一项前瞻性研究(VaD 221例，对照组213例)提示X染色体上雄激素受体基因附近的rs12007229变异与VaD有关[27]。
7 VaD的治疗
与AD相比，目前VaD尚无有效治疗。研究提示，VaD中亦存在胆碱能缺陷，这为抗AD的药物在VaD中的试验研究提供了基础[28]。但随后有研究表明，在纯VaD中胆碱能系统可能是完整的，在混合性痴呆中胆碱能系统的影响程度与AD的影响程度相同[29]。这可能解释了抗AD的药物多奈哌齐治疗VaD疗效欠佳的原因[30]。另外一些抗AD的药物，如美金刚、加兰他明和卡巴拉汀等，用于抗VaD的临床研究结果亦是疗效轻微[31-32]。
尽管VaD危险因素包括脑卒中、原发性高血压、高脂血症等，但单一的抗血小板药物、降压药或他汀类药物并不能预防或治疗VaD[33-34]。相比之下，采用综合治疗的方法，如FINGER研究，对高危人群进行了血管危险因素的控制、营养建议、认知训练和锻炼等综合治疗，减少了认知功能减退的发生[35]。
8 结论
虽然VaD的研究已经取得很大进展，但很多地方仍不明确。在VaD的早期诊断方面，需要进一步探索血清学、影像学标志物及关联基因在临床诊断中的作用。在预防及延缓VaD进展方面，抗AD药物对于VaD的疗效欠佳，有待进一步探索新的治疗方法。
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(收稿2018-11-20)
本文责编：夏保军
本文引用信息：廖张元．血管性痴呆的研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(2)：224-227.DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.044
Reference information：LIAO Zhangyuan.Progress in research on vascular dementia[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(2)：224-227.DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.044
