神经免疫在阿尔茨海默病中的作用研究进展

井初雅¹⁾ 井长信²⁾ 方 杰¹⁾ 刘曼青¹⁾ 马琪林^1)△

1)厦门大学附属第一医院神经内科，福建厦门 361000  2)榆林市第一医院内分泌科，陕西榆林 719000

基金项目：厦门市重大疾病急救技术研究及急救网络体专项-脑卒中综合诊疗技术研究及救治网络建设(2017-2020)(编号：3502Z20171005-20170801)

作者简介：井初雅，Email：jingchuya@163.com

△通信作者：马琪林，Email：qilinma@yeah.net

 

【摘要】 近年来随着对阿尔茨海默病研究的深入，发现神经免疫在AD的发病机制中起着不可忽视的作用，多种细胞因子、趋化因子均参与其中，这为今后治疗AD提供了新的思路。本文对该领域的最新研究做一概述。

【关键词】 阿尔茨海默病；痴呆；神经免疫；细胞因子；驱化因子

【中图分类号】  R749.1^＋6    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2019)03-0330-07  DOI：10.12083/SYSJ.2019.03.060

 

JING Chuya¹⁾，JING Changxin²⁾，FANG Jie¹⁾，LIU Manqing¹⁾，MA Qilin¹⁾

1)Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361000，China；2)Department of Endocrinology，Yulin First Hospital，Yulin 719000，China

【Abstract】  In recent years，with the further research on Alzheimer's disease，scholars have found that neuro immunity plays an important role in the pathogenesis of AD，and lots of cytokines and chemokines are involved in it.This provides a new way for us to treat AD in the future.This paper makes a summary of the latest research in this field.

【Key words】  Alzheimer's disease；Dementia；Neuroimmunity；Cytokines；Chemokine

 

        痴呆是目前面临的新型公共卫生问题^[1]。据估计，到2050年，全世界痴呆患者将会超过1.5亿。痴呆最常见的原因是阿尔茨海默病(AD)，其是一种以渐进性的认知功能障碍与记忆丧失为特征的致命性疾病。传统观念认为，神经细胞外淀粉样蛋白的沉积、神经细胞内纤维蛋白的缠结、神经突触的功能丧失及神经元细胞的异常死亡是导致AD发病的主要病理学特征^[2]。然而，近十几年来的研究发现，神经免疫同样参与到AD的病理过程中，并加剧AD的病理过程^[3]，这很有可能为治疗提供新的思路。基于以上背景，本文将近年来国内外关于神经免疫参与AD发病机制的研究及治疗进展做一综述。

 

1．1  细胞因子 小胶质细胞和星形胶质细胞是阿尔茨海默病中产生细胞因子的主要来源^[4]。细胞因子几乎影响神经炎症的每一个过程，包括促炎过程、抗炎过程、神经损伤、趋化过程和小胶质细胞对Aβ沉积的反应过程。

        NLRP3炎症小体是NOD样受体家族中的重要成员，在AD的免疫应答中发挥了重要作用。NLRP3参与调节半胱天冬-1的催化活性，可介导前体IL-1β成为具有生物活性的细胞因子。研究发现AD患者和AD小鼠的大脑内半胱天冬酶-1活性均较对照组增高。相反，NLRP3或半胱天冬-1基因突变则可减缓AD小鼠的病理进程^[5]。另一项研究发现，敲除APPSWE小鼠中的NLRP3可导致IL-1B的减少，同时也导致Aβ沉积的减少，并改善空间学习能力和认知损害^[5]。以上研究均表明NLRP3、半胱天冬酶1、和IL-1β可加速AD的疾病进程。

        研究发现细胞因子IL-12和IL-23同样参与AD的疾病进展。IL-12和IL-23已被证明在AD或MCI患者的脑脊液中显著增加^[6]。IL-12和IL-23的共同亚基p40，也被证明在AD和MCI患者的血浆中表达增高。在转基因AD小鼠中，敲除IL12、IL-23、p40导致小胶质细胞增生减少，小胶质细胞向M2抗炎表型分化，Aβ沉积减少^[7]。APPSWE/PS1ΔE9小鼠通过脑室内注射抗P40抗体同样发现Aβ斑块沉积的减少和空间认知能力损害的减少^[6]。在SAMP8小鼠中使用P40干扰RNA得到相同的结果^[8]。这些研究表明IL-12和IL-23同样可加速AD的疾病进程。

        研究发现，AD患者血浆和脑脊液中TNF-α水平明显升高，且AD患者大脑内Aβ斑块附近有大量的TNF-α因子，说明TNF-α在AD中发挥的重要作用^[9]。一项动物实验研究发现，在APP转基因小鼠中敲除TNF-α受体1，小鼠大脑皮质和海马中CD11b＋ve阳性的小胶质细胞减少，M2型小胶质细胞合成增加，斑块沉积减少和认知损害减轻，暗示TNF-α是诱导M1型小胶质细胞生成和神经退行性变的重要因素^[10]。另一项研究中，在12个月大的小鼠脑内注射抗TNF-α抗体英夫利昔，导致大脑皮质内CD11b＋ve阳性的小胶质细胞增加，Aβ_1-42沉积和斑块减少^[11]。此外，有研究发现TNF-α除可以加剧Aβ的沉积，还可以通过改变神经元的细胞周期而导致神经元的损伤，从而加速AD的病程^[12]。然而，另一项实验中在TgCRND8小鼠中使用AAV病毒表达TNF-α似乎有利于斑块的清除，具体原因尚不清楚^[7]。

        以往研究认为，IL-4和IL-10可增加小胶质细胞对Aβ的清除作用，抑制IL-6、TNF-α等致炎因子^[13]。研究发现，在APPSWE/PS1ΔE9小鼠中使用AAV重组过表达细胞因子IL-4和IL-10，可明显减少胶质细胞的增生和改善小鼠记忆损伤，并使得M1型小胶质细胞向具有清除Aβ作用的M2型小胶质细胞转变^[14]。然而，最近的研究使用TgCRND8和Tg2576(APPSWE)小鼠证明，使用AAV在海马中过表达IL-10反而加剧了斑块沉积和认知损害，且在TgCRN8小鼠模型中这种有害影响更加明显。对比两项研究发现，TgCRND8小鼠注射AAV2/1-IL-10是在小鼠的在新生儿阶段，而APPSWE/PS1ΔE9小鼠使用病毒表达是在小鼠的3～8个月时^[15]。这两个研究之间的差异提示，在免疫治疗AD中干预的时机发挥至关重要的作用。

        转化生长因子β1(TGFβ1)是一个重要的调节细胞因子，可抑制小胶质细胞激活，在AD小鼠的血浆、脑脊液和大脑中的浓度均升高^[16-17]。AD转基因小鼠中过表达TGFβ1可通过促进小胶质细胞对Aβ的清除而减少Aβ沉积^[18]，从而起到减缓AD病程的作用。然而，在AD转基因小鼠模型中，阻止TGFβ1和下游SMAD2-SMAD3信号尤其在CD11c阳性的小胶质细胞上也减少Aβ沉积，但这种效应似乎是由于实验过程增加了外周髓细胞的流入，而不是调节小胶质细胞的激活^[16]。目前对于TGFβ1的研究尚不完善，今后仍需进一步完善实验方式。

1．2  趋化因子 趋化因子是固有免疫中的重要介质，可调节小胶质迁移到神经炎症存在的区域，从而提高AD中的局部炎症反应。已有研究发，AD患者活化小胶质细胞上趋化因子CCL2、CCR3、CCR5表达上调。培养这些患者的原始小胶质细胞发现，在可溶性Aβ刺激后趋化因子CXCL8、CCL2和CCL3表达同样上调^[19]。

        巨噬细胞炎症蛋白-1α( MIP-1α)为趋化因子CC家族成员，其受体为CCR5主要表达于小胶质细胞和星形胶质细胞上。研究发现MIP-1α可下调炎症小体的活性而增加星形胶质细胞的吞噬作用，进而减少淀粉样蛋白沉积和认知障碍^[20]。而 MIP-1α表达下调，可促使星形胶质细胞活化，导致Aβ寡聚体增加。另一项研究表明，MIP-1α受体CCR5的缺陷会增加星型胶质细胞的活性、Aβ沉积的增加并加剧小鼠记忆功能损伤^[21]。可见MIP-1α在AD中起到保护作用。

        单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，即CCL2)为分泌性炎性分子，由星型胶质细胞在Aβ和 TNF-α等刺激后产生^[22]。大量研究发现，AD患者血清和脑脊液中MCP-1明显增加^[23]。MCP-1可诱导小胶质细胞、单核细胞向炎症部位迁移。一项研究证明，在APPSWE(Tg2576)小鼠中敲除MCP-1受体CCR2可减少小胶质细胞的迁移而加剧Aβ的病理过程^[24]。

        Fractalkine(FKN)的特异性受体CX3CR1缺乏在多个AD小鼠中已被证明可以促进小胶质对Aβ的吞噬作用，减少斑块沉积和神经毒性^[25]。其机制可能是通过调节Aβ构象以防止Aβ诱导的神经毒性^[26]。

        脑脊液中趋化因子CXCL10的水平与AD患者认知能力衰退的严重程度有密切的关系。最近的一项研究表明，敲除APPSWE/PS1ΔE9小鼠中的CXCL10受体，可改善淀粉样变和认知减退^[27]。在这些老鼠中小胶质细胞和星型胶质细胞增生均减少，小胶质细胞表达趋向于M2型并促进对Aβ的吞噬和清除。

        趋化因子在小鼠AD模型中的调节表明，趋化因子信号在把小胶质募集到Aβ沉淀的地方和随后的炎症活动中至关重要。此外，研究表明小胶质细胞招募到Aβ斑块的数量及其活化表型是AD疾病进展的速度的一个关键决定因素。

 

2．1  免疫治疗的时间 神经免疫在体内的研究表明，炎症可在在淀粉样蛋白沉积之前或淀粉样蛋白不能被检测之前即在轻度认知功能障碍(MCI)受试者体内发现。全基因组关联研究发现的新基因表明，炎症在神经退行性疾病和其继发影响中起着始动因素。从神经病理学研究同样得到支持，小胶质细胞在疾病的早期阶段即可激活，表明炎症可能发生在疾病早期并独立于淀粉样蛋白沉积^[28]。此外，尽管迄今为止临床试验没有产生结论性的结果，流行病学研究表明，一些AD患者早期服用消炎药可延迟疾病的发展，提示调节炎症反应的潜在作用^[29]。以上来自不同领域的研究均证明炎症发生在AD病程的早期阶段，也提示早期干预神经免疫是未来治疗AD的一个重要方向。

2．2.1  非甾体抗炎药：流行病学研究表明，持续使用非甾体抗炎药可以降低AD发病的风险高达80%。多个研究表明，非甾体类抗炎药可以减少AD小鼠模型的病理学损害，其机制可能是因AD小鼠皮质海马内环氧化物酶II的mRNA和蛋白表达上调，而非自体抗炎药可以抑制这种表达^[30]。一项关于AD小鼠模型的研究表明，使用布洛芬可减少淀粉样斑块的沉积和星形胶质胞及小胶质细胞的激活，减少海马中淀粉样蛋白沉积激活和tau蛋白磷酸化^[31]。流行病学实验和动物实验的成功使人们把目光投向了临床研究，结果似乎并不乐观。使用非甾体抗炎治疗轻度至中度AD患者在大规模试验中似乎没有显著作用(表1)。另一项研究发现，非甾体抗炎药可加重重度AD患者的病理损伤和临床表现，而在临床症状发生前的2～3 a，使用非甾体抗炎药预防给药可减少AD的发病率^[32]。提示临床上使用非甾体抗炎药治疗AD患者，药物使用的时间十分重要。

2．2.2  过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)激活剂：研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)的激活可显著降低促炎因子的产生，从而起到抗炎作用^[43]。常见的PPARγ激活剂包括恶唑烷二酮类化合物和部分非甾体抗炎药。其中恶唑烷二酮类中的吡格列酮、罗格列酮均已被证明在抑制小胶质细胞的激活，减少Aβ的沉积和改善认知障碍中发挥重要作用^[44]。

2．2.3  米诺环素：米诺环素是四环素衍生物，具有强大的抗炎和抗凋亡作用。米诺环素被证明可以降低caspase-3的活化和BACE1在小鼠中的水平，从而阻碍Aβ的沉积。当给予ALS小鼠模型米诺环素时，M1型小胶质细胞的表达似乎是在疾病进展阶段减少，而M2表型的表达似乎不受影响，提示该药物选择性靶向作用于小胶质细胞表型^[45]。

2．2.4  TNF-α抑制剂：Aβ沉积可刺激小胶质细胞产生过多的TNF-α，研究发现AD患者体内TNF-α转录水平明显高于正常患者^[46]。遗传流行病学研究表明，大脑中高水平的TNF-α是导致AD发生的危险因素^[47]。这些研究使得TNF-α可能成为潜在的治疗AD的靶点。动物实验发现，当小鼠体内存在TNF-α抗体时，认知障碍的到明显缓解。TNF-α抑制剂沙利度胺似乎可以在转基因AD小鼠中减少星形胶质细胞和小胶质细胞的活化^[48]。

        最近的一项临床试验评估了TNF-α抑制剂依那西普在一项由41例轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者组成的双盲研究中的作用，管理的目标是改善长期的低度炎症，在依那西普组，尽管认知评估的分数没有明显变化，治疗上却有一个积极的好转趋势，实验过程中没有明显不良反应。今后需要进一步开展更大规模的临床试验^[49]。

 

研究者	药物	参与者	持续时间	主要终点	结果
ROGERS等[33]，1993	吲哚美辛100～150 mg/d和安慰剂	28位确诊痴呆患者	6个月	认知评分改变	积极影响(相比于安慰组提高7%，相比于安慰P＜0.003)
AISEN等[34]，2000年	强的松20 mg/d，逐渐减少为10 mg和安慰剂	138例AD患者	12个月	ADAS-Cog分数改变	主要终点为负面影响，次要终点行为学恶化，不显著
VAN GOOL等[35]，2001	羟化氯喹(200～400 mg/d，根据体质量)和安慰剂	168例AD患者	18个月	ADAS-Cog分数改变和行为学改变	没有明显作用
AISEN等[36]，2003	普奈生钠220 mg，2次/d或罗非考昔25 mg，1次/d和安慰剂	351例轻中度AD患者(MSE13-26)	12个月	ADAS-Cog分数改变	没有明显改变
REINES等[36]，2003	罗非西考25 mg，1次/d和安慰剂	692例轻中度患者	12个月	ADAS-Cog，CIBIC＋	趋向于不良反应
THAL等[37]，2005	罗非西考25 mg/d和安慰剂	1 457例认知障碍患者	3.5 a	从认知障碍过度为痴呆	罗西非考组加快AD进程
ADAPT研究组[38-39]，2007和2008	塞来昔布100 mg，2次/d或普奈生钠220 mg，2次/d和安慰剂	2528例有家族AD遗传病史的健康患者	1～3 a	有AD表现	有负面影响
FELDMAN等[40]，2010	阿托伐他汀80 mg/d	640例轻中度AD患者(MSE13-25)	72周	ADAS-Cog，CIBIC＋(共同初选)	没有明显作用
HARRINGTON等[41]，2011	罗格列酮2 mg/d或8 mg/d	2 981例轻中度AD患者	48周	ADAS-Cog，临床痴呆评分综合	没有明显影响
ADAPT研究组[42]，2013	塞来昔布100 mg，2次/d或普奈生钠220 mg，2次/d和安慰剂	1 537例AD患者	5～7 a	有AD表现	没有明显影响

 注：ADAS-Cog：阿尔茨海默病评估量表-认知部分；CIBIC＋：基于临床医生访谈的变化加上照料者的评估；ADAPT：AD抗炎预防实验(由美国国立老年研究所资助)

 

        最近的研究清楚表明了炎症因子在阿尔兹海默病中疾病进程中的作用。一系列针对Aβ和Tau的药物均因未能满足主要终点而失败。这似乎提示今后单一靶点药物的治疗可能难以奏效，联合用药会是未来治疗AD的方案。考虑到AD中各类因子发挥的重要作用，今后针对细胞因子、趋化因子以及炎症信号通路的靶向治疗是一个方向，且在正确的时间干预对治疗效果至关重要。

        目前免疫治疗阿尔茨海默病的研究尚不完善，多数仍停留在摸索阶段^[50-51]，且结论似乎也互相矛盾。今后的研究仍需更加详尽地了解阿尔茨海默病中的神经免疫通路和分子机制，从而达到进一步治疗疾病的目的。仔细研究健康人的神经免疫系统是如何调节认知表现的，也能实现通过免疫治疗而改善疾病症状的目的。

 

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(收稿2019-02-26)

本文责编：夏保军

本文引用信息：井初雅，井长信，方杰，刘曼青，马琪林．神经免疫在阿尔茨海默病中的作用研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(3)：330-336.DOI：10.12083/SYSJ.2019.03.060