帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是黑质多巴胺能神经元变性引起的一种神经退行性疾病，在中老年人群中发病率较高。PD运动症状临床表现中四大主症是运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍。近年来非运动症状，如神经精神症状、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍也逐渐被大家认识。其中膀胱功能障碍是自主神经功能障碍中最常见的症状之一，严重影响PD患者的生活质量[1]，越来越受到关注。本文对近年有关PD的膀胱功能障碍的研究做一陈述。
帕金森病膀胱功能障碍的研究进展
周玉霞 卢 宏△
郑州大学第一附属医院，河南郑州 450052
作者简介：周玉霞，Email：1536088476@qq.com
△通信作者：卢宏，Email：snluhong@163.com
【摘要】 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是黑质多巴胺能神经元变性引起的一种神经退行性疾病，在中老年人群中发病率较高。PD运动症状临床表现中四大主症是运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍。近年来非运动症状，如神经精神症状、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍也逐渐被大家认识。其中膀胱功能障碍是自主神经功能障碍中最常见的症状之一，严重影响PD患者的生活质量[1]，越来越受到关注。本文对近年有关PD的膀胱功能障碍的研究做一陈述。
【关键词】 帕金森病；神经退行性疾病；多巴胺能神经元变性；膀胱功能障碍；自主神经功能障碍；下尿路症状
【中图分类号】 R742.5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2019)03-0337-06 DOI：10.12083/SYSJ.2019.03.061
Progress in research on bladder dysfunction in Parkinson's disease
ZHOU Yuxia，LU Hong
The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
【Abstract】 Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease caused by degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra.It has a high incidence in the middle-aged and elderly population.The four main symptoms in the clinical manifestations of PD motor symptoms are bradykinesia，resting tremor，myotonia and posture balance disorder.In recent years，non-motor symptoms such as neuropsychiatric symptoms，autonomic dysfunction，sleep disorders，and sensory disturbances have gradually become recognized.Among them，bladder dysfunction is one of the most common symptoms of autonomic dysfunction，which seriously affects the quality of life of PD patients，and is receiving more and more attention.This article makes a statement on the research of bladder dysfunction in PD in recent years.
【Key words】 Parkinson's disease；Neurodegenerative diseases；Dopaminergic neuron degeneration；Bladder dysfunction；Autonomic dysfunction；Lower urinary tract symptoms
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年常见的中枢神经系统退行性疾病，其病理改变为黑质多巴胺能神经元变性[1]。PD运动症状临床表现中四大主症是运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍。近年来非运动症状，如神经精神症状、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍也逐渐被大家认识。其中膀胱功能障碍是自主神经功能障碍中最常见的症状之一[2-4]，严重影响PD患者及其照料者的生活质量[5-6]，越来越受到关注。
1 临床表现和流行病学
PD的膀胱功能障碍引起的下尿路症状(LUTS)分为储存期症状(刺激症状)、排尿期症状(梗阻症状)和混合症状[7]。储存期症状有尿频、夜尿增多和伴或不伴尿失禁的尿急。排尿期症状有排尿迟疑、尿流细、膀胱排空不全、尿潴留等。MCDONALD等[8]的一篇综述中称PD患者LUTS的发生率为27%～85%。储存期症状较排尿期症状更为常见，其中夜尿增多最常见[5，8-12]，如张丽梅等[9]纳入91例PD患者，LUTS的发生率是55%，夜尿49.5%，尿频47.3%，尿急11%，排尿困难11%，尿失禁3.3%。
2 危险因素
PD的LUTS是否与年龄、性别、病程、PD的严重程度、认知障碍、抗帕金森药物的应用相关还存在争议。刘志等[13]认为年龄与残余尿量和逼尿肌过度活动相关，男性患者尤为显著。但也有研究[5，14]表明两者不相关。BENLI等[5]的研究认为性别与LUTS没有关系，张丽梅等[9]则认为男性患者更容易出现残余尿、尿频。
刘志等[13]研究表明病程与膀胱过度活动相关，也有研究认为PD的LUTS与病程无关[5，14-15]。BENJAMIN等[16]认为运动灵活性受损、震颤、步态障碍、姿势平衡障碍和注意力不集中会加重尿急和其他膀胱功能障碍。MITO等[14]则认为LUTS与强直-运动不能有关，而与震颤无关。
抗帕金森药物对LUTS的影响存在争议。BRUSA等[17]研究发现应用司来吉兰后，初感排尿体积和膀胱容积增加，残余尿量减少。张丽梅等[9]研究认为左旋多巴剂量也会增加夜尿风险。此外，认知障碍[18]、焦虑[19]及病情的严重程度[20]也会加重PD患者的LUTS。
3 病理生理机制
3．1 正常排尿的控制 下尿路包括膀胱和尿道(包括尿道内括约肌和尿道外括约肌)两种结构，其功能有尿液的储存和尿液的排出。储尿期腹下神经(交感神经)支配膀胱逼尿肌和尿道内括约肌，引起逼尿肌舒张和尿道内括约肌收缩。存储功能主要依赖于骶神经自主反射，位于脑桥排尿中枢(PMC)腹外侧的脑桥储尿中枢促进尿液的储存[8，21]。另外，在膀胱充盈时，在额叶扣带回、左回脑回上、左中央区、右脑岛、脑干和丘脑与皮质下灰质核交界处检测到激活[22]。排尿期盆神经(副交感神经)支配膀胱逼尿肌，引起逼尿肌收缩，脊髓S2-4的骶髓尿道神经元(Onuf核团)发出的阴部神经(躯体神经)支配尿道外括约肌，引起尿道外括约肌的舒张。排尿功能依赖于脊髓延髓反射，还涉及中脑两侧的导水管周围灰质(PAG)和PMC，前额叶与下丘脑和中脑导水管周围灰质有直接的纤维联系[21，23]。PAG被认为介导从储尿到排尿的转换。PMC位于或毗邻蓝斑，发出含有谷氨酸盐的下行纤维，可以激活骶髓膀胱节前神经元。PMC也发出投射至骶髓中间神经元的下行纤维，这种纤维有GABA和甘氨酸抑制性神经递质，可以抑制Onuf核团[8，21]。
3．2 PD病人的基底节通路和多巴胺 基底节对排尿反射有抑制作用[8，21，24]。功能影像学研究发现，有LUTS的PD患者较没有LUTS的PD患者纹状体多巴胺转运体的生物利用度降低[25]。丘脑底部电刺激可以改善LUTS[26]。
额叶皮质被认为是排尿的较高中心(主要抑制膀胱活动)，其病变会导致逼尿肌过度活动。KITTA等[27]研究发现，健康成人的功能影像学显示膀胱充盈过程中前额叶处于激活状态，岛叶和扣带前回(ACC)与膀胱感觉和这些中枢的共同激活有关，而在PD患者膀胱充盈期没有看到这些区域的激活。电刺激PD模型大鼠的ACC能抑制排尿反射，提示ACC对排尿反射有抑制作用[28]。
黑质致密部神经元释放多巴胺后，激活多巴胺D1-GABA能直接通路，从而抑制基底节的输出和排尿反射。PD患者由于黑质多巴胺能神经元变性，导致这条通路的破坏可能导致逼尿肌过度活动而有尿急尿频[23]。此外，OGAWAL等[29]认为进展期PD可能有其他神经递质信号通路的损害，如5-羟色胺和去甲肾上腺素通路，然而这是否会导致LUTS还未有人研究。另有研究证实，除PD患者的基底节对排尿反射的抑制作用减弱外，PD患者的膀胱局部收缩功能也发生了改变[30]。
4 PD患者膀胱功能障碍的诊断
4．1 PD病人膀胱功能障碍的诊断 PD病人膀胱功能障碍的诊断没有统一的标准。笔者认为包括三个方面：(1)符合英国脑库诊断标准或2015年MDS版PD诊断标准或2016年中国PD诊断标准；(2)有LUTS；(3)排除其他疾病。
4．2 辅助检查
4．2.1 超声：美国泌尿协会/学会的尿流动力学及女性泌尿学指南建议神经性膀胱功能障碍的患者(PD和多系统萎液)，无论有无症状，周期性评估残余尿量可作为一项监测标准(证据等级B)[31]。
4．2.2 尿动力学：尿动力学检查侵入性较小，可精确评估PD患者膀胱功能障碍[16，32-33]。膀胱镜或影像尿动力学检查可排除其他膀胱病理和评估膀胱及膀胱出口解剖。美国泌尿协会/学会的尿流动力学及女性泌尿学指南建议，对于神经源性膀胱的患者(PD和多系统萎液)，如果药物治疗或疾病进展使得膀胱功能障碍加重应考虑行尿动力学检查(证据级别C)[31]。
逼尿肌过度活动和膀胱容量较少是PD患者储存期尿动力学的主要异常。PD患者逼尿肌过度活动率45%～93%[34]。研究发现，PD患者自由尿流后残余尿量＜150 mL[37-38]。PD患者中最常见的排尿期尿动力学异常是逼尿肌无力。SAKAKIBARA等[29]发现仅有6%～16%的PD患者逼尿肌收缩减弱，与PD患者储尿期症状更常见相吻合。
5 治疗
治疗原则是通过改善下尿路症状从而改善PD患者的生活质量，减少并发症[39]。
5．1 行为调节 行为调节[40]是一种多因素的管理措施，包括对患者的教育、膀胱的训练、饮水和饮食的管理、盆底肌的训练及生物反馈训练。对于有尿储留的PD患者其家人或照料者可尝试帮助其间歇导尿[41]。
5．2 药物治疗 如果行为调节无改善，需考虑药物治疗。
5．2.1 储存期症状的治疗：抗胆碱药是膀胱过度活动的二线治疗(行为调节为一线治疗)。抗胆碱药竞争性结合毒蕈碱样乙酰胆碱受体，抑制逼尿肌收缩和减少膀胱内压力，从而改善储存期尿频、尿急和尿失禁等症状。抗胆碱药治疗神经源性逼尿肌过度活动被认为既安全又有效，可长期使用。然而，这些药物可能作用于中枢的毒蕈碱样乙酰胆碱受体，引起认知的改变和便秘。目前关于抗胆碱药物治疗PD患者LUTS的疗效研究较少，且缺乏随机对照组双盲的原则。奥昔布宁[34]是一种非选择性、竞争性毒蕈碱M1/M2/M3受体拮抗剂，也是一种中等强度的肌松剂，其在有膀胱功能障碍的PD患者治疗中研究较多。PD患者推荐等级5级，推荐速释剂剂量2.55 mg，2～3次/d；控释剂5～20 mg，1次/d。主要不良反应是便秘、头痛、口干和认知障碍。
索利那新[34]是竞争性胆碱能M3受体拮抗剂，PD患者推荐等级2级，索利那新控释剂推荐剂量5～10 mg，1次/d。肝肾衰竭患者剂量较少到5 mg，1次/d。服用索利那新可能有便秘、口干、视物模糊和对热不耐受等不良反应。最近一项双盲对照研究观察23例PD患者服用索利那新后的疗效，实验组较对照组的尿失禁次数减少，这项实验并未研究认知障碍与索利那新的关系[42]。
5．2.2 排尿期症状的治疗：α-肾上腺素受体阻滞剂通过松弛前列腺、尿道和膀胱颈的平滑肌而较少排尿期膀胱流出道阻力。GOMES等[43]研究了多沙唑嗪对PD病人LUTS的作用。应用4 mg多沙唑嗪缓释片12周后，国际尿控协会问卷简短版本评分显著降低，最大尿流率显著升高。需要注意的是，α-肾上腺受体阻滞剂可能加重或导致PD患者体位性低血压。
5．2.3 其他治疗
5．2.3.1 A型肉毒素：逼尿肌内注射A型肉毒素被FDA证实可以治疗神经源性膀胱引起的尿失禁，特别是对于抗胆碱药物不敏感的患者。研究表明，逼尿肌内注射A型肉毒素治疗继发于PD的LUTS有效[44-48]。STEPHANIE等[44]将200 IU的A型肉毒素稀释至10 IU/mL，在膀胱镜引导下注射至膀胱逼尿肌和膀胱颈周围的不同位点。4个月后随访发现，术后与术前对比24 h内排尿次数和尿失禁次数显著减少，尿动力检查发现膀胱过度活动较术前减少(共纳入10例患者，术前9例有膀胱过度活动，术后降低至2例)和膀胱最大容积增加[术前(196.2±88.29)mL，术后(332.6±135.45)mL]，未发现下尿路感染和血尿和尿潴留。
5．2.3.2 经皮胫后神经刺激：经皮胫后神经刺激治疗PD患者LUTS既安全又有效[49-50]。KABAYD等[49]评估了胫后神经刺激后对临床症状和尿动力学参数的影响，47例PD患者接受胫后神经刺激，12周后初感排尿膀胱容积和最大膀胱容积显著增加，而且尿频、急性尿失禁、夜尿次数明显较少，排尿量平均增加92.6 mL。
5．2.3.3 脑深部电刺激(DBS)：DBS已被确立为PD病人运动症状的外科治疗方法。DBS包括底丘脑深部电刺激(STN-DBS)和苍白球内侧部深部电刺激(GPi-DBS)。然而，DBS对PD患者LUTS的疗效存在争议。研究表明，STN-DBS可以改善PD患者的膀胱功能障碍[26，51-53]，KURCAVA等[51]发现STN-DBS术后第1个月显著改善下尿路症状，而术后4个月则无差别。WITTE等[54]发现STN-DBS对PD患者的尿失禁和尿频有显著改善，对夜尿增多无改善，且与性别无关，而GPi-DBS对LUTS则无明显改善。
6 总结及展望
膀胱功能障碍是帕金森病的非运动症状之一，发生率较高，严重影响PD患者的生活质量。尿频、尿急、夜尿增多和尿失禁等储存期症状较排尿期症状常见。PD患者膀胱功能障碍主要机制是多巴胺D1-GABA能直接通路受损，导致高级中枢对排尿反射抑制作用减弱，从而使逼尿肌过度活动。抗帕金森药物对LUTS的疗效仍存在争议。对于这些患者首先给予行为调节，抗胆碱药物仍占主导地位。肉毒素、胫后神经刺激、DBS等仍有待大样本、随机对照双盲多中心研究评估疗效和安全性。
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(收稿2018-07-25)
本文责编：夏保军
本文引用信息：周玉霞，卢宏．帕金森病膀胱功能障碍的研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(3)：337-342.DOI：10.12083/SYSJ.2019.03.061
Reference information：ZHOU Yuxia，LU Hong.Progress in research on bladder dysfunction in Parkinson's disease[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(3)：337-342.DOI：10.12083/SYSJ.2019.03.061
