空气污染一直被认为与呼吸系统和心血管系统疾病相关，近年来研究表明。空气污染也是中枢系统(CNS)疾病的来源，中风、老年痴呆和帕金森病都和空气污染有关。近期研究表明，空气污染中的颗粒可以到达脑部，影响肺部循环和心血管疾病也会对中枢神经系统产生影响。空气污染不同成分所引发的中枢神经系统疾病的机制现在还不被人们广泛知晓，本文对空气污染物不同成分中枢神经系统毒性作用作一综述。
空气污染物不同成分对中枢神经系统毒性作用研究进展
王 威1) 赵 典2) 唐 伟3)△
1)大连大学附属中山医院，辽宁 大连 116001 2)阜新市中心医院神经内科，辽宁 阜新 123000 3)大连大学附属新华医院，辽宁 大连 116021
作者简介：王威，Email：ww19791010@aliyun.com
△通信作者：唐伟，Email：1191447970@qq.com
【摘要】 空气污染一直被认为与呼吸系统和心血管系统疾病相关，近年来研究表明。空气污染也是中枢系统(CNS)疾病的来源，中风、老年痴呆和帕金森病都和空气污染有关。近期研究表明，空气污染中的颗粒可以到达脑部，影响肺部循环和心血管疾病也会对中枢神经系统产生影响。空气污染不同成分所引发的中枢神经系统疾病的机制现在还不被人们广泛知晓，本文对空气污染物不同成分中枢神经系统毒性作用作一综述。
【关键词】 空气污染；中枢神经系统；致病性；组成成分
【中图分类号】 R741 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2019)04-0454-05 DOI：10.12083/SYSJ.2019.04.135
The toxic effect of different components in air pollution on the central nervous system
WANG Wei1)，ZHAO Dian2)，TANG Wei3)
1)Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University，Dalian 116001，China；2)Department of Neurology，Fuxin Center hospital，Fuxin 123000，China；3) Affiliated Xinghua Hospital of Dalian University，Dalian 116021，China
【Abstract】 Air pollution has been regarded as respinatory and cardiovasular system diseases.In recent years，studies have shown that is a chronic source of central nervous system(CNS) disease.Stroke incidence and Alzheimer's and Parkinson's disease pathology are linked to air pollution.Recent reports reveal that air pollution components reach the brain；systemic effects that impact lung and cardiovascular disease also impinge upon CNS health.While mechanisms driving air pollution-induced CNS pathology are poorly understood，We review the toxicity of air pollutants on the central nervous system.
【Key words】 Air pollution；Central nervous system(CNS)；Pathogenicity；Component
一直以来空气污染都被认为与呼吸系统[1]、心血管、生殖[2]、糖尿病[3]等疾病相关 。近期研究表明，空气污染与中枢神经系统疾病密切相关，空气污染物中的颗粒可以到达脑部，引起一系列中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和脑血管病。空气污染物成分复杂，化学和物理特性多样。本文对空气污染物具有中枢神经系统毒性作用成分进行综述，分析空气污染物对中枢神经系统的影响的各种病理变化。
1 空气污染的定义
所谓 “空气污染 ”是指空气中含有一种或多种污染物，其存在的量、性质及时间给人类、植物及动物的生命带来伤害，有一定财物损害或干扰舒适的生活环境，给人们的正常生活造成诸多不便[4]。空气污染物质是颗粒物(ambient air particulate matter，PM)、气体(如地表臭氧、一氧化碳、硫氧化物、氮氧化物等)和金属(如钒、镍和锰)的混合体[5]。
空气污染是通过多种途径对神经系统产生损伤，可引起神经炎性反应、氧化应激和神经元死亡、凋亡等[6]，从而导致神经退行性病变，如阿尔茨海默病、帕金森病、运动神经元病[7]。在空气污染物质成分中，颗粒物和臭氧对人体健康危害最大。
PM与中枢神经系统疾病最为紧密，其以固体颗粒物和液态微滴混合物的形式存在。PM中直径2.5～10 μm称为粗糙颗粒，直径＜2.5 μm称为颗粒物，而直径＜0.1 μm称为微尘(纳米颗粒)。不论PM是随风漂浮的颗粒还是微尘都对人类生理造成影响。我们常提到的PM 2.5是指大气中直径≤2.5 μm的颗粒物，也称可入肺颗粒。PM 2.5粒径小，富含大量的有毒、有害物质，且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大[8-10]。
2 微尘和颗粒物
微尘和颗粒物是空气污染中最常见的组成部分，其能够穿过肺部组织到达毛细血管和循环细胞(如红细胞)[11]。实验表明，啮齿类动物通过呼吸道或鼻腔吸入的微尘会被运输到全身循环系统和大脑[12]。通常认为鼻腔是呼吸路径入侵的主要来源，吸入的微尘通过鼻腔到达三叉神经、脑干和海马[13]。最近在严重污染地区的调查对象身上，其大脑中发现纳米颗粒物物质存在。特别是在人类的嗅球旁神经元中发现有微尘物质，在额叶与三叉神经节毛细管的管腔内红细胞中同样也发现了的直径＜0.1 μm的纳米颗粒[14]。 PM可聚集在嗅球和三叉神经通路毛细血管上，通过嗅神经和三叉神经的轴突到达大脑，激活大脑的促炎症反应、细胞凋亡信号传导链，引起中枢神经系统炎症[15-18]。 上述研究结果均表明空气污染的颗粒物可以进入大脑深部组织。微尘进入中枢神经系统，其毒性与微尘的物理和化学组成特性有关。PM2.5具有粒径小、表面积相对大特点，更易携带空气中的有毒重金属，如锰、镍和钒、酸性氧化物、有机污染物、细菌和病毒等[19]，这也就解释了为什么微尘可以通过肺部屏障和血脑屏障，以及为什么在神经元和红细胞中能够发现PM[20-22]。
另一种理论认为，微尘通过电荷和蛋白质总量的积累[23]，刺激大脑的内部免疫系统，产生大量炎性因子。模式识别受体可以在大脑的免疫细胞、小胶质细胞中存在，并且可以识别病原体相关分子。实验表明，处于微尘环境中大鼠嗅球可产生促炎症细胞因子，如白细胞介素-1(IL1-β)、肿瘤坏死因子(TNFα)和干扰素-γ(IFN-γ)，促使神经炎性斑块(NP)和神经纤维缠结(NFP)形成，这也是阿尔茨海默病(AD)主要的病理过程[24]。 呼吸道上皮炎症反应细胞和小神经胶质细胞对PM的炎症反应与微尘物质的物理化学属性，如表面电荷有关[25]。在体外的高浓度微尘可活化小神经胶质细胞，提高促炎性细胞因子的mRNA的表达[26]。
空气污染严重的城市居民比在低空气污染的居民在额叶皮层和海马有更多的神经元环氧化酶(cyclooxygenase，COX)同工酶 COX2的表达，星形胶质细胞中有更多β-淀粉样蛋白(Aβ)片断Aβ1-42的沉积，在嗅球中也观察到COX2表达增加和Aβ1-42的积累，表明暴露于严重的空气污染与大脑炎症各Aβ1-42积累相关，这两个原因导致的神经功能障碍，早于神经炎斑块和神经原纤维缠结，是阿尔茨海默病的标志[27]。
空气污染物的组成颗粒在其表面有几种有毒复合物存在(如多环芳烃)，其根据PM的来源、样本收集的地理位置和季节的不同而有所不同。纳米颗粒物曾被建议用作提高药物到达中枢神经效率的理想方法[28]，空气污染物中的纳米颗粒物也有可能把各种环境毒素带入到大脑。此外，一些吸入的复合物是可溶的，并且有可能成为独立于颗粒外的有毒刺激物进入大脑，进入肺部的柴油排放颗粒(DEP)毒性和碳颗粒外部的可吸入化学物质(如金属和脂多糖)联系在一起进入中枢神经系统[29]。
3 臭氧
臭氧是光化学烟雾的主要成分，是可溶性气体，来源有很多，包括汽车尾气排放。尽管臭氧没有放射性，是活性氧和强大的氧化剂，但一旦到达肺部，臭氧就会与蛋白质和油脂相互作用，从而产生修饰蛋白/脂质、碳/氧为中心的自由基和毒性化合物[30-33]，如臭氧和油脂相互作用后产生臭氧化物和细胞毒性醛等副产品，是臭氧的肺外作用[34]。
臭氧可激活肺巨噬细胞，聚集嗜中性粒细胞到肺部，与氧化应激、呼吸道炎症和肺部免疫系统功能障碍等有关联[35]。因此，长期接触一定浓度的臭氧还易于继发上呼吸道感染与心肌损害[36-39]。
臭氧也与中枢神经系统影响有关。臭氧浓度过高时产生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)R浓度也较高，包括O2-、H2O2及HO2·、·OH等自由基，自由基能够到达大脑，导致氧化应激的损伤[4]。最新的动物实验表明，由急性或慢性臭氧接触所引发的氧化应激会导致大脑脂质过氧化作用、黑质的多巴胺能神经元死亡、神经元形态损伤[40]、运动缺陷和记忆力衰退，这也是阿尔茨海默病、帕金森病主要病理变化。此外，未出生大鼠的臭氧吸入会改变其成年后的神经递质表达[41]，提示对中枢神经发育有一定影响。因此，空气污染对年龄小的人或动物的中枢神经系统的炎症性损伤更明显，这些将会影响其一生[42-44]。此外臭氧还损伤脑血管，如成年大鼠的吸入臭氧会引发大脑细胞因子的产生，增加了接近毛细血管壁的星形胶质细胞中白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α的表达。另外，吸入臭氧大鼠可上调大脑的血管内皮生长因子(VEGF)的表达，被认为是一种代偿和有益的反应[45]。总之，越来越多的证据显示，臭氧可引起神经性炎症、大脑脂质过氧化作用、神经元损伤、记忆力衰退和运动失调。
由于臭氧只在很短的半衰期内保持活性，不可能完全到达大脑，至今尚未知晓臭氧引发中枢神经疾病的从肺部到脑部的途径。臭氧脂质副产物、臭氧可溶性蛋白[46]可激活的血液中单核细胞和来自于肺促炎症的细胞因子都会对中枢神经系统产生负面影响。动物臭氧实验表明，在接触过臭氧的动物全身各脏器TNFα均有所升高，可引发大脑的脂质过氧化作用，这也支持了外周反应细胞因子会对大脑产生脂质过氧化作用。然而，动物研究也表明低浓度臭氧接触不会导致全身炎症[47]。臭氧疗法对减轻人类和动物的疼痛产生了不同结果，表明臭氧接触的浓度和时间长短可能决定其影响的大小[48]。因此，尽管臭氧神经毒性是存在的，但机制还不完全清楚。
4 锰、镍和钒
锰是城市空气污染的组成成分，其浓度随着地理位置、季节和来源而改变。急性锰辐射常见于职业病，且与多巴胺能神经毒性和帕金森病症状有关[49]。工业活动是空气中锰的一种来源，因铁与金生产、钢铁制造和焦炉的排放而升高。此外，锰也来自于汽油的尾气排放，尤其是当汽油用锰类化合物作为抗爆剂的时候。锰通过直接的神经毒性，导致多巴胺能神经元死亡，还能激活小胶质细胞释放炎症因子，从而加速神经元的死亡[50]。最近，交通和环境空气污染中所含锰被认为会增加帕金森症的风险。处于更大强度污染环境下的狗则出现脑萎缩，病理表现为神经退行性变、大脑局部区域的金属堆积(镍和钒)，其中不同部位金属含量有一定差异，嗅觉黏膜＞嗅球＞额皮质[51]。
5 结语
空气污染是多方面的环境毒素，对中枢神经系统损害所引发的负性健康效应是多方面的，不容忽视，并且通过多种途径伤害中枢神经系统。空气污染的组成分对中枢神经系统毒性作用有待进一步深入研究，还需进一步采集大样本的临床流行病学资料，收集细胞毒理学实验研究方面的数据，为深入研究的空气污染中枢神经系统致病性奠定基础。
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(收稿2018-12-26)
本文责编：夏保军
本文引用信息：王威，赵典，唐伟．空气污染物不同成分对中枢神经系统毒性作用研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(4)：454-458.DOI：10.12083/SYSJ.2019.04.135
Reference information：WANG Wei，ZHAO Dian，TANG Wei.The toxic effect of different components in air pollution on the central nervous system[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(4)：454-458.DOI：10.12083/SYSJ.2019.04.135
