合并自限性抗CASPR2脑炎的Morvan综合征1例报告
李陶乐1) 许 虹1)△ 张林明1) 姚发元2)
1)昆明医科大学第一附属医院神经内科，云南 昆明 650032 2)昭通市中医院内科，云南 昭通 657000
基金项目：云南省联合基金资助项目(2017FE467)；云南省联合基金资助项目(2015FB044)
△通信作者：许虹(1961-)，女，博士，一级主任医师，博士生导师。研究方向：神经电生理与癫痫。Email：xuhongkm@hotmail.com
【关键词】 莫旺综合征(Morvan syndrome)；抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体；抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体；脑炎；自身免疫反应
【中图分类号】 R742.8＋9 【文献标识码】 D 【文章编号】 1673-5110(2018)05-0564-03 DOI：10.12083/SYSJ.2018.05.145
莫旺综合征(Morvan syndrome)是一种罕见的免疫介导性神经系统疾病，其机制是自身免疫反应所形成的以抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体为主的抗神经元表面抗原抗体所导致的病变[1]。Morvan综合征可累及中枢神经、周围神经及自主神经系统，尤其可合并自身抗CASPR2免疫性脑炎[2]。本文报告昆明医科大学第一附属医院神经内科收治的1例合并自限性抗CASPR2脑炎的Morvan综合征患者，以期为该病的临床诊治提供参考。
1 病例资料
1．1 入院前病史 患者 女，43岁，以“双下肢肌肉疼痛2月余”收入我科。患者于入院前2个月无明显诱因出现双下肢肌肉疼痛，伴酸胀不适感并阵发性肌束颤动，严重时出现双下肢活动受限。于当地医院以“腰椎病”收治1周，症状未改善。患者于1个月前无明显诱因发作性意识丧失1次，伴双下肢不自主抽动，持续7～8 min后缓解恢复。至我院行心电图检查提示正常窦性心律，头颅MRI(平扫＋增强＋DWI)未见明显异常，5 h视频脑电图未见痫性放电，遂回当地医院住院治疗，半月前患者诉双下肢疼痛加重，伴头昏、心悸及气促感并大量出汗，复查头颅MRI平扫提示左侧海马区出现异常斑片状高信号病灶(图1)，遂以脑炎(病毒性？自身免疫性？)转入我科。患者自发病以来，精神状态差，反应迟钝，易烦躁激惹，伴频繁失眠及便秘，体质量下降3 kg。
1．2 入院后体格检查与辅助检查 入院生命体征：体温36.5 ℃；脉率及心率均为61次/min，律齐；呼吸22次/ min，音清，未闻及干湿性啰音；血压148/121 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。体格检查：神志清楚，精神状态较差，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分12分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分9分，言语流利，语速较快，定向力正常，反应力稍差，记忆力减退，计算力差，简易精神状态检查量表(MMSE)评分18分；脑神经未见异常；可见双下肢肌肉颤搐，无肌萎缩，双下肢肌力Ⅳ级，双上肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常；双下肢针刺痛觉过敏，深感觉未见异常；深浅反射正常，病理反射未引出；颈软，无抵抗，脑膜刺激征(-)。血尿便常规、肝肾功、电解质均在正常范围内。人类免疫缺陷病毒抗体及梅毒螺旋体检测均为阴性。红细胞沉降率32 mm/h。磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)26.3 IU/L，乳酸脱氢酶(LDH)288 IU/L，α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)259 IU/L。风湿免疫全套示：抗核抗体(ANA)阳性，补体C4升高至0.42 g/L，类风湿抗体谱、抗磷脂谱及ANCA检测均未见异常。入院后第2天再行头颅(平扫＋增强＋MRA＋MRV)及全脊髓MRI检查，发现双额叶皮层下少许白质脱髓鞘改变，海马区未见强化(图2)；脊椎退行性改变；L3-5水平马尾神经根强化，炎性待排。行双下肢血管超声未见血栓形成。行四肢肌电图及神经传导速度未见神经源性及肌源性损伤。行腰椎穿刺术，脑脊液有核细胞数4个/mm3，蛋白0.23 g/L，糖4.54 mmol/L，氯化物128.7 mmol/L，需氧厌氧培养、抗酸染色、墨汁染色均未见异常，脑脊液中未检出肿瘤细胞。同时送检血与脑脊液自身免疫性抗体，血自身免疫性抗体回报显示，抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体IgG(＋＋)1∶32；抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体IgG(＋)1∶10(北京海思特临床检验所检测)，脑脊液自身免疫性抗体未检出。血肿瘤标志物检测示，细胞角蛋白19片段(CA211)升高至7.93 ng/mL，胃泌素释放肽前体升高至125.4 pg/mL。行心、肺、纵隔及胸腺增强CT检查均未见明显异常。
图1 入院前头颅MRI示左侧海马区异常高信号 图2 入院后复查头颅MRI示侧海马区高信号消失
1．3 诊断及治疗过程 患者慢性起病，临床主要表现为双下肢肌肉神经性疼痛并颤搐，伴多汗、便秘、血压异常等自主神经功能障碍及睡眠障碍，后症状加重并发作性意识丧失1次，出现精神与认知功能障碍。头颅MRI海马区短时间内呈现高信号，半月后复查恢复正常，血抗CASPR2抗体、LGI1抗体显示阳性。通过患者临床症状和体征及脑脊液相关自身免疫性抗体的检出，符合Morvan综合征的诊断标准，同时头颅MRI回报海马一过性受累并结合临床及脑脊液检查排除其他病因所致的边缘系统功能障碍，符合抗CASPR2脑炎的诊断标准，故最终诊断合并自限性抗CASPR2脑炎的Morvan综合征。治疗初期曾遵精神科、疼痛科会诊意见予度洛西汀、塞来昔布等对症治疗，症状未见好转，诊断明确后予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg，qd，静滴，连续冲击治疗5 d，后每5 d减半量，最后口服醋酸泼尼松60 mg，患者诉症状较前明显好转，嘱患者出院后每2周减5 mg直至减停，随访未诉复发及任何异常。
2 讨论
莫旺综合征最早由法国医学家Augustin-Marie Morvan发现并提出。由于临床病例罕见，其确切的病因及发病机制迄今不明，目前认为该病是机体自身免疫反应产生靶向作用于神经元和突触表面抗原的抗体，以CASPR2抗体和LGI1抗体为主，结合细胞表面的电压门控钾通道从而引起一系列临床症状[3]。Morvan综合征以中老年男性多见，临床上最常累及周围神经肌肉系统，通常表现为肌肉不自主运动，包括肌束颤动甚至肌肉颤搐，部分患者肌肉会出现神经病理性疼痛及神经性肌强直[4]。同时几乎所有患者均伴有自主神经功能障碍，尤以全身多汗最为常见，也有不少患者出现心律失常、血压升高，甚至心源性晕厥或膀胱、胃肠功能紊乱导致二便异常[5]。Morvan综合征可累及部分患者中枢神经系统，表现为睡眠障碍和精神行为障碍[6-7]。由于患者血液中存在CASPR2等副肿瘤性自身免疫性抗体[8-9]，故该病可合并抗CASPR2脑炎及相关肿瘤，其中以胸腺瘤和肺癌较多见[10]。诊断Morvan综合征主要依据临床病史及体征，结合血、脑脊液抗神经元表面抗体检测及头颅MRI、肌电图等最终确诊[11]。本例患者以双下肢肌肉病理性疼痛和不自主运动起病，病程中伴大汗、心悸、血压异常波动、便秘等自主神经症状，并出现失眠及焦虑、躁狂表现，符合Morvan综合征的临床表现。患者曾发作性意识丧失1次，考虑心律失常所致心源性晕厥可能性大。患者血液抗CASPR2抗体、LGI1抗体均检测阳性，故该患者Morvan综合征诊断明确。患者入院前半月曾出现症状加重，头颅MRI可见左侧海马区异常强化，入院后复查恢复正常，虽患者脑脊液抗CASPR2抗体与抗LGI1抗体滴度均较低，但结合抗CASPR2脑炎的诊断标准排除其他非特异性疾病所致[12]，考虑患者合并自限性非经典型抗CASPR2脑炎[13]。Morvan综合征在治疗方面应用常规镇静、镇痛、催眠及抗抑郁药物等仅为对症支持治疗，最根本的是应予激素或免疫抑制剂等清除体内相关的自身免疫性抗体[14]，这与自身免疫性脑炎治疗方法相似[15]。本例患者曾予度洛西汀、塞来昔布等未见起效，使用甲强龙冲击治疗后症状较前好转直至康复。
目前对Morvan综合征合并自身免疫性脑炎的研究尚少，据笔者查阅相关文献，本文首次报告了女性Morvan综合征且合并自限性抗CASPR2脑炎的患者，本例患者予胸部增强CT未见合并肿瘤。今后更应将研究重点放在对该病更多的特异性抗体的检测和相应肿瘤筛查以及其他更具优势的治疗方法上。
3 参考文献
[1] KANNOTH S，NAMBIAR V，GOPINATH S，et al.Expanding spectrum of contactin-associated protein 2 (CASPR2) autoimmunity-syndrome of parkinsonism and ataxia[J].2017 Dec 20.Doi：10.1007/s10072-017-3222-0.[Epub ahead of print]
[2] 何妮，田婧，张萍，等．以 Morvan 综合征为表现的 caspr2 抗体阳性自免脑炎 1 例报告[J]．中风与神经疾病杂志，2017，34(7)：648.
[3] BAIARDI S，PROVINI F，AVONI P，et al.Immunotherapy of oneiric stupor in Morvan syndrome：Efficacy documented by actigraphy[J]．Neurology，2015，84(24)：2 57-2 59.
[4] 吴恒趋，李建萍，张瑛．莫旺综合征：1例报道及文献复习[J]．神经病学与神经康复学杂志，2016，12(3)：168-172.
[5] ABOU-ZEID E，BOURSOULIAN L J，METZER W S，et al.Morvan syndrome：a case report and review of the literature[J]．J Clin Neuromuscul Dis，2012，13(4)：214-227.
[6] ABGRALL G，DEMERET S，ROHAUT B，et al.Status dissociatus and disturbed dreaming in a patient with Morvan syndrome plus myasthenia gravis[J]．Sleep Med，2015，16(7)：894-896.
[7] DODICH A，CERAMI C，IANNACCONE S，et al.Neuropsychological and FDG-PET profiles in VGKC autoimmune limbic encephalitis[J]．Brain Cogn，2016，108：81-87.
[8] JOUBERT B，SAINT-MARTIN M，NORAZ N，et al.Characterization of a subtype of autoimmune encephalitis with anti-contactin-associated protein-like 2 antibodies in the cerebrospinal fluid，prominent limbic symptoms，and seizures[J]．JAMA Neurol，2016，73(9)：1 115-1 124.
[9] COUTINHO E，JACOBSON L，PEDERSEN M G，et al.CASPR2 autoantibodies are raised during pregnancy in mothers of children with mental retardation and disorders of psychological development but not autism[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2017，88(9)：718-721.
[10] MACARON G，EL RASSY E，KOUSSA S．Morvan syndrome secondary to thymic carcinoma in a patient with systemic lupus erythematosus[J]．Case Rep Neurol Med，2016，2016：9142486.
[11] FREUND B，MADDALI M，LLOYD T E．A case of Morvan syndrome mimicking amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal dementia[J]．J Clin Neuromuscul Dis，2016，17(4)：207-211.
[12] JAMMOUL A，SHAYYA L，MENTE K，et al.Clinical utility of seropositive voltage-gated potassium channel-complex antibody[J]．Neurol Clin Pract，2016，6(5)：409-418.
[13] PODEWILS F，SUESSE M，GEITHNER J，et al.Prevalence and outcome of late-onset seizures due to autoimmune etiology：A prospective observational population-based cohort study[J]．Epilepsia，2017，58(9)：1 542-1 550.
[14] ONG E，VIACCOZ A，DUCRAY F，et al.Dramatic improvement after rituximab in a patient with paraneoplastic treatment-refractory Morvan syndrome associat-ed with anti-CASPR2 antibodies[J]．Eur J Neurol，2013，20(7)：e96-e97.
[15] 秦灵芝，黄月，李玮，等．自身免疫性脑炎临床鉴别诊断及治疗研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(23)：43-44.
(收稿2018-01-19 修回2018-02-12)
本文编辑：夏保军
本文引用信息：李陶乐，许虹，张林明，姚发元．合并自限性抗CASPR2脑炎的Morvan综合征1例报告[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(5)：564-566.
