氯吡格雷联合瑞舒伐他汀对缺血性脑血管病患者颈动脉狭窄程度的影响

氯吡格雷联合瑞舒伐他汀对缺血性脑血管病患者颈动脉狭窄程度的影响
刘建锋 胡亚梅^△ 李 刚 李书剑 向 莉 靳培军 罗之云
郑州大学人民医院（河南省人民医院）神经内科，河南 郑州 450003
doi：10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.007
基金项目：河南省医学科技攻关计划项目（2014031817）
△通信作者：胡亚梅，本科，主任医师。研究方向：脑血管病基础与临床。Email：dhuyamei2013@163．com
【摘要】 目的 探讨氯吡格雷联合瑞舒伐他汀对缺血性脑血管病患者颈动脉狭窄程度及P-选择素表达的影响。方法 选取由颈动脉狭窄所导致的缺血性脑血管病（包括缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作）住院患者120例，随机分为2组（A、B组），每组60例，A组给予氯吡格雷+辛伐他汀治疗，B组给予氯吡格雷+瑞舒伐他汀治疗，选取健康体检人员30例为对照组；采用酶联免疫吸附测定法测定治疗前后各组患者血浆P-选择素的表达，采用颈动脉超声检测治疗前后各组患者的责任病灶侧颈动脉斑块积分、管腔狭窄率。结果 与治疗前相比，治疗12周后，2组血浆P选择素表达、斑块积分、管腔狭窄率均出现显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后B组上述指标均低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 氯吡格雷联合瑞舒伐他汀及氯吡格雷联合辛伐他汀均能有效抑制血小板活化，减轻患者动脉硬化程度，且前者作用更加显著。
【关键词】 缺血性脑血管病；氯吡格雷；瑞舒伐他汀；辛伐他汀；P-选择素；脑卒中
【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110（2017）24-0032-04
Effect of combination of clopidogrel with rivastatin on the stenosis degree of carotid artery in patients with ischemic cerebrovascular disease
LIU Jianfeng，HU Yamei，LI Gang，LI Shujian，XIANG Li，JIN Peijun，LUO Zhiyun
Department of Neurology，People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China
【Abstract】 Objective To determine the effect of combination of clopidogrel with rivastatin on the stenosis degree of carotid artery and the expression of P-selectine in patients with ischemic cerebrovascular disease．Methods Totally 120 hospitalized patients with ischemic cerebrovascular disease caused by carotid stenosis (including ischemic stroke and transient ischemic attack) were selected．These patients were randomly divided into group A and group B，each group had 60 cases．Group A was treated with clopidogrel and simvastatin，and group B was treated with clopidogrel and risuvastatin．30 healthy people were selected as the control group．Both at the beginning and the end of the trial，enzyme-linked immunosorbent assay method was used to detect the expression of P-selectine，and the carotid artery ultrasound was used to test the intima-media thickness，plaque integral and the stenosis rate of luminal of the responsibility carotid artery．Results Compared with that at the beginning of the treatment，the expression of P-selectine，the intima-media thickness，plaque integral and the stenosis rate of luminal of the responsibility carotid artery were all reduced significantly both in group A and group B after the 12-week treatment（P＜0.05）．Meanwhile，compared with group A，the indexes of group B were much lower，and the differences were significant statistically （P＜0.05）．Conclusion Both the combination of clopidogrel with rivastatin and combination of clopidogrel with simvastatin could inhibit the activation of platelet and improve the degree of atherosclerosis，the combination of clopidogrel with rivastatin is more significant．
【Key words】 Ischemic cerebrovascular disease；Clopidogrel；Rivastatin；Simvastatin；P-selectine；Stroke

我国卫生统计数据显示，脑血管病的发病率逐渐上升，其中约70%为缺血性脑卒中，动脉粥样硬化是其最主要的病因，有效的二级预防是减少其复发和死亡的重要手段。P-选择素是一种表达于活化的血小板及血管内皮表面的黏附分子，其可作为血小板和内皮细胞活化的分子标志^[1]。本研究选取由颈动脉硬化狭窄致缺血性脑血管病的患者，给予氯吡格雷联合瑞舒伐他汀或辛伐他汀治疗，通过观察治疗前后颈动脉斑块及外周血浆中P-选择素的变化，探讨氯吡格雷联合瑞舒伐他汀在缺血性脑血管病二级预防治疗中的效果。
1 资料及方法
1．1 研究对象 选取 2016-06－2016-12郑州大学人民医院神经内科住院的由颈动脉狭窄所导致的缺血性脑血管病（包括缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作）患者120例，男66例，女54例，年龄44～75岁，高血压98例，糖尿病 62例，高脂血症56例，吸烟史40例，睡眠呼吸暂停综合征6例。另外随机选取同期在我院进行体检的健康人员30例为对照组，男15例，女15例，年龄45～75岁。
1．2 入选标准 入组患者需符合第4届全国脑血管病学术会议修订的缺血性脑血管病的诊断标准^[2]，且所有入选患者均经颈动脉超声检查证实存在颈动脉血管狭窄，均未进行动脉溶栓及颅内支架置入术，并签署知情同意书。
1．3 排除标准 （1）入组前正在服用他汀类或抗血小板聚集、抗凝药物；（2）入组前2周内接受过外科手术、严重外伤及服用质子泵抑制剂；（3）心房颤动及室间隔缺损；（4）凝血功能异常；（5）合并结缔组织病、严重感染性疾病及肿瘤者；（6）严重肝肾功能不全；（7）主动脉夹层、肺栓塞；（8）心理性疾病。
1．4 病例分组及干预方法 将入选的120例患者按先后顺序依次编号，采用随机数字表法分为2组（A、B组），每组60例。A治疗组：给予氯吡格雷（商品名波立维，赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格75 mg）75 mg，qd+辛伐他汀（商品名舒降之，杭州默沙东制药有限公司，规格20 mg）20 mg，qn；B治疗组：给予氯吡格雷75 mg，qd+瑞舒伐他汀（商品名可定，阿斯利康制药有限公司，规格10 mg）10 mg，qn。入组患者其他危险因素控制治疗按照《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》执行。
1．5 标本采集及指标选择 （1）P-选择素：对照组患者于入选时及12周后各采集一次空腹静脉血4 mL；A、B治疗组患者于入院后 24 h内及治疗 12 周后各采集一次清晨空腹静脉血4 mL，使用2%乙二铵四乙酸二钠抗凝，离心10 min（3 000 r/min）后，分离血浆，冰冻保存。以酶联免疫吸附测定法测定P-选择素，操作步骤严格按照试剂盒说明进行。（2）颈部动脉血管检查：采用Philips-IU22彩超对责任血管进行检查，选用超宽变频探头（频率：凸阵为 2.0～5.0 MHz，线阵4.0～8.0 MHz）。计算斑块积分（即责任病灶侧颈总动脉、颈内动脉各孤立斑块厚度的总和）、以（1—残留血管截面积/血管截面积）×100%计算血管管腔狭窄率。颈部动脉斑块标准：内-中膜不连续、不均匀性增厚≥1.5 mm，并向管腔内凸出。对照组患者在入选时及12周时进行颈动脉超声检查；A、B试验组患者，于入院48 h内及治疗12周时各进行一次颈动脉超声检查。
1．6 统计学分析 采用SPSS 16.0进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示。多个样本的计量资料比较采用单因素方差分析，其组间均数比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用卡方检验；检测水准α=0.05。
2 结果
2．1 3组一般资料比较 A、B组及正常对照组年龄、性别构成、血压、糖化血红蛋白相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组一般资料比较

2．2 3组治疗前后血浆P-选择素表达比较 治疗前，A组、B组血浆P选择素表达均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但A组与B组比较，血浆P选择素表达差异无统计学意义。治疗12周后，A组、B组血浆P选择素表达均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，A、B 2组血浆P选择素表达均出现显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后B组血浆P选择素表达低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组治疗前后血浆P-选择素表达水平比较 （x±s，ng/mL）

2．3 3组治疗前后斑块积分比较 治疗前，A组、B组斑块积分均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但A组与B组比较，斑块积分差异无统计学意义。治疗12周后，A组、B组斑块积分均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，A、B 2组斑块积分均出现显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后B组斑块积分低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组治疗前后斑块积分比较 （x±s，mm）

2．4 3组治疗前后管腔狭窄率比较 治疗前，A组、B组管腔狭窄率均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但A组与B组比较，管腔狭窄率差异无统计学意义。治疗12周后，A组、B组管腔狭窄率均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，A、B 2组管腔狭窄率均出现显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后B组管腔狭窄率低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 3组治疗前后管腔狭窄率比较 （x±s，%）

3 讨论

大动脉粥样硬化型脑梗死是最常见的缺血性脑血管病，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是其发病的最根本原因。动脉血管内皮损伤及脂质的沉积是AS始动因素^[3]，其病理过程如下：血管内皮细胞受高血压、高血脂等因素的刺激发生损伤，其渗透性增高，脂质在内皮下沉积。随后单核细胞沿内皮损伤处进入内皮下，吞噬脂质后成为泡沫细胞，形成脂肪斑块。血小板也逐渐聚集并黏附于损伤处，其与吞噬细胞、内皮细胞释放生长因子，这些生长因子能够介导平滑肌细胞进入内膜下，进而增生并合成胶原纤维，脂肪斑随之演变为纤维斑块。上述过程不断进展，纤维帽逐渐变薄并演变为不稳定型斑块。不稳定型斑块可发生裂缝、糜烂或破裂，在此基础上形成血栓，最终导致心脑血管事件发生^[4-5]。研究表明，P-选择素参与了动脉粥样硬化血栓的形成，P-选择素是一种富含半胱氨酸的蛋白，可分为可溶性P-选择素和膜P-选择素，前者为存在于血浆中的可溶解状态，不含跨膜区；后者主要存在于血小板及内皮细胞上^[6-7]。通常情况下，P-选择素贮存于静息的血小板α颗粒和内皮细胞的棒状小体内，在凝血酶、氧自由基、肿瘤坏死因子、组胺、高血糖等刺激下，血小板被激活，发生脱颗粒反应，颗粒膜与细胞膜融合，使膜P-选择素表达于细胞膜上；可溶性P选择素释放到血浆中，因此P-选择素可以作为血小板活化和释放的最特异标志物。动脉硬化发生过程中，内皮下的胶原、纤维连接蛋白等通过P-选择素配体与血小板表面受体结合，从而促进血小板黏附、聚集和活化，造成血小板血栓形成^[8-9]。

目前国内外缺血性脑血管病的二级预防指南均强调干预危险因素^[10-11]，包括高血压、脂代谢异常、糖代谢异常和糖尿病等，对非心源性的缺血性脑血管病推荐抗血小板聚集治疗。抗血小板常用药物有阿司匹林和氯吡格雷，脂代谢异常推荐给予高强度他汀类药物长期治疗。氯吡格雷是一种噻吩吡啶类化合物，其可选择性抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与血小板膜ADP受体结合，进而抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板活化，减少血小板P-选择素释放^[12]。Klinkhar-dt等^[13]报道，氯吡格雷可以通过抑制P-选择素表达来预防动脉粥样硬化性血栓的发生和发展。他汀类药物可选择性抑制肝脏内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，使肝脏脂蛋白合成减少，LDL-C受体表达增加，并能使抗动脉粥样硬化的 HDL-C增加；血浆脂质的降低，可减少内膜下脂质的蓄积，降低内膜肥厚程度。在缺血性脑血管病的二级预防中，选择何种抗血小板聚集及他汀类药物组合，从而取得最佳的抗动脉粥样硬化效果，需要我们进一步探讨。本研究发现，氯吡格雷联合辛伐他汀以及氯吡格雷联合瑞舒伐他汀均能降低颈动脉狭窄性缺血性脑血管病患者的血浆P-选择素表达水平，减少斑块积分、改善血管狭窄程度；且氯吡格雷联合瑞舒伐他汀治疗组患者上述指标的下降程度较氯吡格雷联合辛伐他汀组更加明显。本研究结果提示，氯吡格雷联合瑞舒伐他汀能更加有效的抑制缺血性脑血管患者血小板的活化，抑制血栓形成，减轻患者动脉粥样硬化程度，这将对缺血性脑血管病患者的二级预防治疗方案的选择具有一定的指导意义。

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（收稿2017-07-12）
本文编辑：关慧

引用信息：刘建锋，胡亚梅，李刚，等．氯吡格雷联合瑞舒伐他汀对缺血性脑血管病患者颈动脉狭窄程度的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20（24）：32-35．