小剂量氯氮平治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效观察

张 敏¹⁾ 朱海清¹⁾ 鲍智颖¹⁾ 胡 军¹⁾ 张志广¹⁾ 钟东文¹⁾ 饶贵优²⁾

韶关市第一人民医院  1)神经内一科  2)心理科，广东 韶关 512000

基金项目：广东省韶关市科技项目(编号：2015sgsyy15)

作者简介：张敏(1982-)，硕士。研究方向：帕金森病。Email：zmcq_82@163.com

【摘要】 目的 观察小剂量氯氮平治疗帕金森病患者睡眠障碍的临床疗效和安全性。方法 将60例患者按随机、双盲法分为治疗组和对照组各30例，治疗组给予小剂量氯氮平12.5～50 mg/d，睡前服用；对照组给予艾司唑仑1～2 mg/d，睡前服用。疗程均为1个月。通过Epworth嗜睡量表(ESS)、帕金森病睡眠量表(PDSS)比较2组治疗前后的疗效及观察不良反应。结果 2组治疗后ESS、PDSS评分均较治疗前明显改善(P＜0.05)，但治疗组较对照组改善明显(P＜0.05)。治疗过程中未见明显不良反应。结论 小剂量氯氮平能有效改善PD患者的睡眠障碍，安全性好。

【关键词】 氯氮平；艾司唑仑；帕金森病；睡眠障碍；临床疗效

【中图分类号】  R742.5    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)01-0062-03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.01.015

ZHANG Min，ZHU Haiqing，BAO Zhiying，HU Jun，ZHANG Zhiguang，ZHONG Dongwen，RAO Guiyou

Department of Neurology，the First People's Hospital of Shaoguan，Shaoguan 521000，China

【Abstract】  Objective  To observe the clinical efficacy and safety of low dose of clozapine in the treatment of sleep disorders in patients with Parkinson's disease.Methods  60 cases of patients were divided into treatment group and control group，with 30 cases in each group，the treatment group was treated with clozapine at low doses(12.5-50mg)/d before sleep；the control group was treated with estazolam before sleep.The treatment lasted for 1 month.We observed the efficacy of the two groups of patients before and after treatment by Epworth sleepiness scale (ESS) and Parkinson's disease Sleep Scale (PDSS)，The adverse reactions in the two groups were also recorded.Results  The ESS and PDSS scores of the two groups were significantly improved than before treatment(P＜0.05)，but the treatment group improved significantly compared with the control group(P＜0.05)．There was no obvious adverse reaction during the treatment.Conclusion  Low doses of clozapine can safely and effectively improve sleep disorders in PD patients.

【Key words】  Clozapine；Estazolam；Parkinson's disease；Sleep disorders；Clinical efficacy

      帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，以运动障碍为主要表现，其非运动症状也逐渐引起重视。常见的非运动症状有感觉障碍、睡眠障碍、精神障碍、自主神经功能障碍等，其中以睡眠障碍最为显著，通常为其首发症状^[1]，发生率为65%～95%^[2]，严重影响患者的生活质量^[3]。其睡眠障碍的表现形式多样^[4-6]，包括夜间睡眠问题和白天睡眠问题，前者包括失眠、快速眼动睡眠期行为障碍、睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍，后者包括白天过度嗜睡、睡眠发作等，这些表现均可严重影响患者的生活质量。因氯氮平对帕金森病的异动症、精神障碍、认知功能障碍均有治疗作用，在临床应用中我们发现小剂量氯氮平对帕金森病的睡眠障碍亦有明显的改善作用，且有一定的抗焦虑、抑郁效果，无苯二氮卓类药物的“依赖”现象。因此，为了解氯氮平和艾司唑仑治疗PD睡眠障碍的疗效、不良反应等方面的差异，本研究进行了对照研究。

1．1  一般资料 选取2014-06—2016-07韶关市第一人民医院门诊及住院的PD睡眠障碍患者60例，随机分为治疗组30例，男18例，女12例；年龄(62.5±9.1)岁，病程(7.3±2.9)a。对照组30例，男17例，女13例；年龄(60.8±8.7)岁，病程(7.1±3.2)a。2组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  纳入与排除标准 纳入标准：所有病例符合英国PD协会脑库制定的PD临床诊断标准；H&Y分期评分≤Ⅲ期；符合中国成人失眠诊断标准；知情同意。排除标准：帕金森综合征及帕金森叠加综合征；伴有痴呆、精神病及其他认知功能障碍者；药物或酒精依赖者；合并肿瘤或癫痫者；心脏病者；肝肾功能异常者；并近3个月未使用麻醉及精神药品。

1．3  治疗方法 将PD睡眠障碍的患者随机分为2组，在帕金森病的常规治疗的基础上，治疗组口服小剂量氯氮平12.5～50 mg/d，起始剂量为12.5 mg/d，睡前服用，根据患者的治疗反应，逐渐加量，最大剂量不超过50 mg/d。对照组口服艾司唑仑1～2 mg/d，根据患者的具体情况调整剂量，最大不超过2 mg/d，睡前服用。疗程均为1个月。

1．4  疗效观察 根据帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)，观察服药前及服药1个月后的评分，比较症状改善情况；治疗过程中随时观察记录不良反应，治疗前及治疗后2周、1个月查血常规、肝肾功能、心电图。

1．5  统计学方法 所有数据采用SPSS 13.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前后ESS、PDSS评分比较  2组治疗后ESS评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组治疗前后ESS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2组治疗后PDSS评分均较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组治疗前后PDSS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1  2组治疗前后ESS、PDSS评分比较  (x±s，分)

组别	n	ESS			PDSS
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
治疗组	30	8.72±2.26	5.06±2.18		118.54±15.36	135.06±15.96
对照组	30	8.68±2.09	7.05±2.23		119.36±14.74	125.32±16.32
P值		＞0.05	＜0.05		＞0.05	＜0.05

2．2  安全性评估 2组患者治疗前后2周、1个月查血常规、肝肾功能、心电图检查均无明显异常。治疗组出现头昏、乏力1例，便秘1例，发生于治疗早期，适当减药即可耐受，不需特殊处理。对照组出现嗜睡2例，头昏、乏力2例，亦见于治疗初期，患者逐渐适应并可耐受。

      睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一，文献指出^[7-8]PD睡眠障碍其发生发展与神经元变性、PD运动症状、情感障碍、药物治疗和非药物治疗方案、老龄化等相关。其发病机制可能与颅内脑干、中缝核、孤束核、蓝斑核、丘脑等部位发生解剖改变，以及神经递质和褪黑素的异常变化有关^[9-10]。有关生理研究表明^[11]，中缝核头部5-羟色胺(5-HT)能神经元参与产生、维持非快眼动睡眠(NREM)，而蓝斑核尾部去甲肾上腺素(NE)能神经元及低位脑干被盖部乙酰胆碱能神经元在中缝核尾部5-HT能神经元触发下，产生REM睡眠，这3种神经递质交互作用并维持动态平衡，形成正常的觉醒与睡眠周期性变化。当上述递质失衡时，导致觉醒睡眠周期障碍。研究发现PD患者1期睡眠时间均增加，3、4期和REM期睡眠均减少^[12]。PD患者睡眠障碍不仅严重影响其生活质量，也会对帕金森病的预后产生不利影响^[13]。2002年英国CHAUDHURI等^[14]设计了一个专门用来评估PD常见睡眠问题的量表-PD睡眠量表(Parkinson disease sleep scale，PDSS)，该量表共包含15项PD睡眠障碍的相关问题，大致从睡眠总体质量、入睡和睡眠维持情况、不宁腿综合征、夜间运动及精神状况、夜尿情况、睡眠后精神恢复情况、白天过度嗜睡(EDS)情况等方面评估患者。该量表涉及的PD睡眠障碍类型较全面，对睡眠问题量化的临床有效性和可靠性也得到了验证，是个实用性比较强的临床筛查工具，但在评估EDS方面作用有限，因此本研究结合Epworth嗜睡量表(ESS)，其是目前国际公认的评估白天过度嗜睡问卷，用于评定白天嗜睡情况。PDSS及ESS评分常被用来评价患者的睡眠质量^[15]。

      PD睡眠障碍的治疗方法多样^[16]，2014年中国PD治疗指南^[17]建议加用左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或COMT抑制剂则会有效。但这类药存在白天嗜睡的不良反应^[18]。若上述药物调整无效，可考虑给予镇静催眠药物如苯二氮卓类药物或新型非苯二氮卓类药物，用药剂量需个体化，尽量使用最低有效剂量^[19]。如本研究所选取的对照药物艾司唑仑，其可缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长总睡眠时间，但其有日间倦困、认知和精神运动损害、长期使用易产生依赖性，并可能造成失眠反弹等不良反应。另有使用抗精神病药物改善睡眠的相关报道，如多虑平可改善入睡困难和睡眠维持障碍，明显提升夜间睡眠质量^[20]。JURI等^[21]发现喹硫平在治疗帕金森病患者的幻觉及其他心理症状的同时，对睡眠也有较好的改善作用。近年来，有小剂量氯氮平治疗失眠的文献报道^[22]，其疗效得到了肯定。在临床工作中，我们发现氯氮平对帕金森病的睡眠障碍、异动症、精神障碍、认知功能障碍均有治疗作用，且无苯二氮卓类药物的“依赖”现象，不损害次日的认知及精神运动功能，不易产生耐受性，停药后失眠反弹现象少。本研究结果显示，2组患者治疗前后ESS、PDSS评分均较前改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，与对照组相比，治疗组治疗前后ESS、PDSS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。因此，小剂量氯氮平可明显改善PD患者睡眠障碍，提高患者生活质量。但氯氮平的不良反应为人们所担忧，本研究显示小剂量氯氮平还是较安全可靠的，使用期间注意监测血常规、肝功能、心电图等。

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(收稿2017-01-05 修回2017-12-29)

本文编辑：关慧