心房颤动相关性脑梗死超早期rt-PA静脉溶栓治疗临床研究

李美英 凤兆海 苏建华 汤华萍 郑颖炜 徐 竞 陶开香 周 曾 李志德

马鞍山市人民医院神经内科，安徽 马鞍山 243000

基金项目：马鞍山市科技局项目(编号：2013-Y-06)

作者简介：李美英，Email：limeiying2010@yeah.net

【摘要】 目的 观察急性脑梗死合并房颤患者超早期rt-PA静脉溶栓的疗效及安全性。方法 选择神经内科急性脑梗死进行溶栓患者104例，根据有无房颤分为房颤组和非房颤组，其中房颤组42例，非房颤组62例，比较2组患者溶栓前后NIHSS评分、日常生活活动能力(ADL量表评分)，以及颅内出血、死亡等不良结局情况。结果 房颤组和非房颤组患者在入院时NIHSS评分、入院时的ADL评分、溶栓时间(发病至开始溶栓的时间)、糖尿病患者占比等差异均无统计学意义(均P＞0.05)，但平均年龄、高血压占比差异均有统计学意义(均P＜0.05)。非房颤组溶栓前、溶栓后24 h及7 d时NIHSS评分比较差异有统计学意义(P＝0.000)，ADL评分差异有统计学意义(P＝0.000)。房颤组溶栓前、溶栓后24 h、7 d时NIHSS评分比较差异有统计学意义(P＝0.003)，ADL评分比较差异有统计学意义(P＝0.000)。房颤组溶栓后患者颅内出血转化11例，症状性颅内出血2例，不良结局6例，而非房颤组颅内出血转化为3例，无症状性颅内出血，不良结局2例，2组颅内出血转化差异有统计学意义(P＝0.001)，症状性颅内出血(P＝0.076)及不良结局(P＝0.078)差异无统计学意义(P＞0.05)。多因素回归分析提示房颤患者是颅内出血转化的独立危险因素(P＝0.009)。结论 房颤相关性卒中患者溶栓后虽明显增加颅内出血转化风险，但不增加症状性颅内出血及不良结局的风险。

【关键词】 急性脑梗死；心房颤动；阿替普酶；静脉溶栓；出血转化

【中图分类号】 R743.33  【文献标识码】 A  【文章编号】 1673-5110(2018)18-1991-07 10.12083/SYSJ.2018.18.441

Clinical study of early rt-PA intravenous thrombolytic therapy for atrial fibrillation-related cerebral infarction

LI Meiying，FENG Zhaohai，SU Jianhua，TANG Huaping，ZHENG Yingwei，XU Jing，TAO Kaixiang，ZHOU Zeng，LI Zhide

Department of Neurology，Ma'anshan People's Hospital，Ma'anshan 243000，China

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of ultra-early rt-PA intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction complicated with atrial fibrillation.Methods 104 patients with thrombolysis were enrolled in patients with acute cerebral infarction.The patients were divided into atrial fibrillation group and non-atrial fibrillation group according to the presence or absence of atrial fibrillation.Among them，42 patients in the atrial fibrillation group and 62 patients in the non-atrial fibrillation group.Symptoms (NIHSS score) improvement，improvement in activities of daily living (ADL scale score)，and adverse outcomes such as intracranial hemorrhage and death.Results There were no significant differences in NIHSS scores，ADL scores at admission，time to thrombolysis (time to onset of thrombolysis)，and proportion of diabetic patients in the atrial fibrillation group and non-atrial fibrillation group (all P＞0.05)，but the mean age and the proportion of hypertension were statistically significant (P＜0.05)．There were significant differences in NIHSS scores between the non-atrial fibrillation group before thrombolysis and 24 h and 7 d after thrombolysis (P＝0.000)．The difference in ADL scores was statistically significant (P＝0.000)．There were significant differences in NIHSS scores between the atrial fibrillation group before thrombolysis and 24 h and 7 d after thrombolysis (P＝0.003)．The difference in ADL scores was statistically significant (P＝0.000)．In the atrial fibrillation group，11 patients had intracranial hemorrhage，2 patients had symptomatic intracranial hemorrhage，6 patients had adverse outcomes，3 patients had intracranial hemorrhage in non-atrial fibrillation group，3 patients had asymptomatic intracranial hemorrhage，and 2 patients had adverse outcomes.There was a statistically significant difference in the conversion of intracranial hemorrhage (P＝0.001)，and there was no significant difference between symptomatic intracranial hemorrhage (P＝0.076) and adverse outcome (P＝0.078) (P＞0.05)．Multivariate regression analysis suggested that patients with atrial fibrillation were independent risk factors for intracranial hemorrhage (P＝0.009)．Conclusion Patients with atrial fibrillation-related stroke significantly increased the risk of intracranial hemorrhage after thrombolysis，but did not increase the risk of symptomatic intracranial hemorrhage and adverse outcomes.

【Key words】 Acute cerebral infarction；Atrial fibrillation；Alteplase；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic transformation

    心房颤动是心源性脑栓塞最常见原因，其引发的脑栓塞占缺血性脑卒中的20%～25%，且心源性脑栓塞患者临床症状重、病死率高，预后更差^[1]。合并房颤的缺血性卒中更容易出现卒中并发症^[2]。急性脑梗死时间窗内早期静脉溶栓治疗能明显减少脑组织的损伤和坏死、改善患者神经功能^[3-4]。由于房颤患者导致的脑梗死颅内出血转化发生率高，故对于合并房颤患者的急性梗死早期溶栓治疗的有效性及安全性仍需进一步的临床证据。本研究通过对急性脑梗死超早期(发病4.5 h内^[5-7])rt-PA静脉溶栓治疗，通过比较溶栓后合并房颤和无房颤患者的神经功能评分、生活量表评分、不良结局以及颅内出血转化的发生率，以观察合并房颤的脑梗死早期静脉溶栓的临床疗效和安全性。

1．1 研究对象 选取2014-01—2017-12马鞍山市人民医院神经内科治疗的急性缺血性脑卒中患者104例，发病时间4.5 h以内，男59例，女45例，年龄(68.10±9.73)岁。发病至溶栓开始时间(201.53±50.10)min。其中合并房颤42例，无房颤62例，合并原发性高血压62例，合并糖尿病患者19例。入院时2组基线情况见表1。

1．2 入组标准 急性缺血性脑卒中患者，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊断标准。入组标准^[8-9]：年龄18岁以上；发病时间4.5 h内；脑梗死临床症状持续1 h，症状较严重(NIHSS评分4分以上)，急诊头颅CT无出血及大面积脑梗死征象；家属或患者签字同意。排除标准^[8]参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》。

1．3.1 溶栓药物：注射用阿替普酶冻干粉(rt-PA，商品名：爱通立，规格：50 mg)，予专用注射用水(规格：50 mL，德国Boehringer Ingelheim公司生产)，按0.9 mg/kg体质量计算，最大剂量不超过90 mg。先给予rt-PA总量的10%静脉推注(1 min内推完)，余量在60 min内微泵注入^[10]。

1．3.2 血压管理：溶栓前如患者血压＞185/105 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，控制在185/105 mmHg以下开始溶栓。溶栓开始后需多次监测血压，血压高的患者在溶栓过程中及溶栓后24 h内需控制血压在160/100 mmHg左右，溶栓后24 h内避免应用长效降压药以减少血压波动。

1．3.3 合并用药：2组早期加用依达拉奉清除自由基，灯盏细辛活血化瘀，如有糖尿病给予调控血糖(早期应用胰岛素)等治疗。溶栓24 h后复查头颅CT，如无出血，房颤组加用低分子肝素抗凝治疗，非房颤组加用阿司匹林和奥扎格雷钠抗血小板治疗。

1．4 治疗效果评价 观察溶栓后(溶栓24 h、7 d时)神经功能改善情况(NIHSS评分变化)，2组入院时及7 d时的生活质量改善情况(ADL评分)变化，并观察溶栓后颅内出血转化(症状性出血是指临床症状加重，NIHSS评分＞4分，头颅CT可见颅内出血，出血是神经功能恶化的主要原因)的风险和预后情况，不良结局为患者死亡或NIHSS评分增加4分以上(自动出院患者纳入死亡中计算)。溶栓过程中如有神经系统症状加重随时复查头颅CT，以了解有无颅内出血情况。

1．5 统计学方法 使用SPSS 17.0软件包。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，多数据间比较应用ANOVA。计数资料采用频数或频率表示，比较采用χ²检验或Fisher精确检验。预后因素相关分析采用Logistic多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1 一般资料 房颤组和非房颤组溶栓前NIHSS评分、ADL评分、发病至溶栓的时间比较差异无统计学意义，但年龄、高血压占比差异有统计学意义。房颤组年龄大于非房颤组，非房颤组中合并高血压的比例明显高于房颤组(表1)。

2．2 2组溶栓后24 h、7 d时NIHSS评分、ADL评分比较 房颤组和非房颤组溶栓前、溶栓后24 h、7 d时NIHSS评分比较差异均有统计学意义(表2)。2组溶栓后评分均明显改善，差异有统计学意义(表2)。

2．3 2组颅内出血转化、不良转归情况比较 根据脑梗死后出血转化分型^[11]，房颤组中出现11例颅内出血转化，其中PH-1型2例，HI-2型9例，未见其他出血转化类型。PH-1型2例患者临床症状加重明显，NIHSS评分增加＞4分。其他出血转化的患者虽有出血，但NIHSS评分仍明显改善。非房颤组中3例出血患者，均为HI-2型。2组比较差异有统计学意义(P＝0.001)。房颤组中不良结局6例，非房颤组中不良结局3例，2组比较差异无统计学意义(P＝0.078)。

2．4 颅内出血多因素相关分析 单因素分析提示，溶栓前高龄、高血压及心房颤动与溶栓后颅内出血转化相关；多因素回归分析发现，房颤为溶栓后出血的独立危险因素(P＝0.009)。

Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups

组别	n	年龄(岁)(x±s)	NIHSS评分(x±s)	高血压例数(n)	糖尿病例数(n)	溶栓时间(x±s)	ADL评分(x±s)
房颤组	42	71.02±8.07	14.66±6.93	18	9	200.16±58.16	27.61±17.11
非房颤组	62	66.33±10.19	12.50±8.29	42	10	204.40±5.63	26.15±19.81
t值		2.511	1.399	107	4	-0.421	0.306
P值		0.014	0.165	0.000	0.261	0.675	0.760

表2 2组溶栓前后NIHSS、ADL评分比较 (x±s，分)

Table 2 Comparison of NIHSS and ADL scores between 2 groups before and after thrombolysis (x±s，score)

溶栓时间	房颤组			非房颤组
	NIHSS评分	ADL评分		NIHSS评分	ADL评分
溶栓前	13.75±6.44	27.61±17.11		11.86±8.39	26.15±19.81
溶栓后24 h	10.39±6.00	43.91±19.24		5.97±5.32	47.59±19.03
溶栓后7 d	8.81±5.69	63.70±28.37		4.59±4.81	65.92±22.06
F值	6.268	15.35		21.31	31.98
P值	0.003	0.000		0.000	0.000

表3 2组颅内出血转化、不良结局比较 (n)

Table 3 2 groups of intracranial hemorrhage conversion and adverse outcomes were compared (n)

组别	n	颅内出血	症状性颅内出血	不良结局
房颤组	42	11	2	6
非房颤组	62	3	0	3
χ2值		10.443	3.154	3.097
P值		0.001	0.076	0.078

Table 4 Multivariate regression analysis of intracranial hemorrhage in patients with thrombolysis

变量	回归系数	标准误	P值	OR值	95% CI
年龄	0.033	0.039	0.397	1.033	0.958～1.114
血压	0.031	0.616	0.960	1.031	0.308～3.449
房颤	1.854	0.710	0.009	6.382	1.589～25.638

 3 讨论

    脑卒中尤其缺血性脑卒中的发病率目前有逐年上升的趋势，有很高的致死率，位于中国所有死亡原因的第一位^[12]。但中国的溶栓率远远低于发达国家^[13]。随着中国人口的老年化，房颤相关性脑卒中患者越来越多^[14]，由于房颤性相关性脑卒中的颅内出血转化的风险高，故对于此类患者静脉溶栓治疗争议较多。许多医院尤其基层医院未仍开展该项治疗，从而延误了缺血性脑血管病的急性期治疗，增加了此类脑卒中患者的病死率和残疾程度，严重影响其预后，也增加了家庭和社会的负担。

    1995年美国国立神经病和卒中研究所(NINDS)的研究结果说明，在发病3 h内rt-PA静脉溶栓安全有效，能改善脑梗死患者3个月后的神经功能和生活质量^[3]。ECASS-3研究^[5]、国际卒中实验-3(IST-3)^[15]结果显示，延长时间窗至4.5～6 h给与静脉溶栓仍可能有效。现3～4.5 h内仍然是公认的溶栓时间窗。目前许多研究表明，脑梗死急性期rt-PA静脉溶栓治疗安全、有效^[16-23]。研究显示，rt-PA静脉溶栓治疗明显提高急性脑梗死的临床疗效，显著改善神经缺损功能及日常生活能力^[24-26]。应用rt-PA静脉溶栓后12个月无残疾或轻度残疾的比例显著高于安慰剂组，表明静脉溶栓明显改善后期神经功能^[27]。对于严重卒中静脉溶栓也安全和有效^[28]，且不同年龄脑梗死患者均可从静脉溶栓中获益^[29-34]，静脉溶栓后患者长期预后也显著改善^[35]。 本研究中，2组NIHSS评分在入院后24 h、溶栓后7 d均明显低于溶栓前，且溶栓后生活功能量表评分也显著改善，表明脑梗死早期rt-PA静脉溶栓能明显改善患者神经功能状态和生活功能。研究认为，房颤患者发生急性脑梗死静脉溶栓，24%左右患者24 h后才出现血管再通从而加重神经功能损害^[36]，颅内出血转化风险高，预后差^[37]。也有研究认为合并房颤不影响溶栓后远近期预后^[38-39]。但多数研究认为，rt-PA静脉溶栓治疗能显著改善脑梗死合并房颤患者症状^[40-43]；无论3 h内还是4.5 h内，房颤患者溶栓均安全、有效^[44]。但有研究认为，合并心房颤动虽能改善3个月的神经功能状态 ，但如溶栓时间增加至3～4.5 h，PH型颅内出血转化风险增加^[45]。合并房颤的急性脑梗死患者3 h内给予溶栓治疗可以改善短期神经功能，而>3 h可能会增加出血风险^[46]。另有研究显示，在重症脑梗死严重程度同等情况下，房颤患者溶栓效果优于非房颤溶栓患者^[47]。rt-PA静脉溶栓治疗能显著改善脑梗死合并房颤患者症状，其中症状重(NIHSS≥10分)、溶栓时间≤3 h的患者从中获益较多^[48]。本研究中房颤患者通过静脉溶栓后神经功能及生活质量均明显改善，也支持房颤患者发生急性脑梗死在时间窗内应积极给予静脉溶栓治疗。

    溶栓并发症是部分患者放弃早期静脉溶栓的主要原因之一，其中溶栓后颅内出血是重要并发症^[49]，并认为是影响预后，尤其导致死亡的因素。有研究显示rt-PA静脉溶栓的出血转化风险为9.5%^[18]，而有研究认为出血转化风险只有1.5%^[50]。溶栓后症状性颅内出血临床症状重、预后差，病死率非常高^[51]。脑梗死急性期静脉溶栓后出现颅内出血转化有一系列因素^[52]。多数研究认为，血压高、糖尿病、基线NIHSS评分高是出血转化的危险因素^[53-55]。因此高龄、糖尿病、溶栓前HIHSS评分高于18分、超过3 h后给与溶栓的患者预后较差^[56-57]。尽管时间的延长可能增加出血的风险^[58]，但在发病4.5 h内尽早给予溶栓治疗，能减少院内病死率、减少颅内出血风险^[59]。房颤可能是早期静脉溶栓后颅内出血转化危险因素^[53-55，60]。急性脑梗死合并房颤患者静脉溶栓治疗可以有效改善早期神经功能，但出血风险增加^[41]。李燕^[61]研究显示，风湿性心脏病与静脉溶栓后出现无相关性。房颤是中度急性脑梗死患者溶栓后颅内出血转化的独立危险因素^[62]。王娟等^[63]通过对中文文献Meta分析显示，rt-PA静脉溶栓治疗可显著改善脑梗死后患者的神经功能和生活能力，但出血的风险增加。房颤患者静脉溶栓后增加颅内出血风险的原因可能与基线收缩压高、NIHSS评分高等因素相关^[64]。王琛等^[65]研究认为，入院时NIHSS评分高、收缩压高是溶栓后出血转化的重要因素。 也有研究认为血压过高、高低均可影响患者预后^[66]。有研究认为，心房颤动患者行静脉溶栓的颅内出血及死亡风险高于非心房颤动患者，但心房颤动不是溶栓后死亡的独立危险因素，且并不增加症状性颅内出血风险^[67]。高龄脑梗死患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗不增加出血^[68]。也有研究显示，年龄是脑梗死静脉溶栓后颅内出血转化的危险因素，而房颤并未增加静脉溶栓后出血转化的风险^[69]。心房颤动可能是增加溶栓后脑出血转化的危险因素^[70]。周佳君等^[71]Meta分析显示，心房颤动会减少缺血性脑卒中患者溶栓后3个月的良好神经功能结局，但不影响溶栓后死亡风险，会增加溶栓后颅内出血转化风险及症状性出血风险。一项Meta分析显示，房颤相关性急性脑栓塞溶栓后存在不良预后，房颤组症状性颅内出血转化率增加^[57]。因此，房颤可以增加溶栓后出血风险，但对于是否增加病死率，是否增加症状性颅内出血风险仍有不同的结果。

    本研究显示，合并房颤和无房颤患者发生急性缺血性脑卒中、早期静脉rt-PA溶栓后颅内出血转化比例有明显差异，房颤组明显高于非房颤组，说明早期静脉rt-PA溶栓增加房颤患者溶栓后颅内出血风险，与既往相关研究一致。房颤是急性缺血性脑卒中溶栓后颅内出血转化的独立危险因素，但不增加症状性颅内出血风险，也不增加患者不良结局。本研究未发现血压是颅内出血的危险因素，可能与在溶栓过程中严格控制血压有关。本研究也显示，房颤组和非房颤组溶栓后症状性颅内出血和死亡等不良结局无明显差异，且溶栓后患者出现死亡等不良结局与颅内出血转化无相关性，与尤寿江等^[67]研究相同。因此，房颤相关性缺血性脑卒中早期rt-PA静脉溶栓安全有效，房颤并不增加急性脑梗死溶栓后症状性颅内出血的风险，也不增加溶栓后患者死亡率。因此对于合并房颤的急性脑梗死也应早期积极给与溶栓治疗。

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(收稿2018-07-08 修回 2018-08-20)

本文引用信息：李美英，凤兆海，苏建华，汤华萍，郑颖炜，徐竞，陶开香，周曾，李志德．心房颤动相关性脑梗死超早期rt-PA静脉溶栓治疗临床研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(18)：1991-1997.DOI：10.12083/SYSJ.2018.18.441

Reference information：LI Meiying，FENG Zhaohai，SU Jianhua，TANG Huaping，ZHENG Yingwei，XU Jing，TAO Kaixiang，ZHOU Zeng，LI Zhide.Clinical study of early rt-PA intravenous thrombolytic therapy for atrial fibrillation-related cerebral infarction[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(18)：1991-1997.DOI：10.12083/SYSJ.2018.18.441.