急性缺血性脑卒中患者远期预后的预测因子分析
袁水生1) 马芳杰2) 韩丽华3)
1)郑州市第九人民医院神经内科二，河南 郑州 450000 2)惠济区人民医院，河南 郑州 450000 3)河南省中医院，河南 郑州 450000
基金项目：国家自然科学基金(编号：81373610)
作者简介：袁水生，Email：1564134735@qq.com
【摘要】 目的 探讨患者的血压参数、硝酸氧化代谢产物(NOx)及肾上腺髓质素(AM)对脑卒中远期预后的预测作用。方法 纳入急性缺血性脑卒中患者82例，脑卒中后第1、2、7天抽取外周血分析血浆中NOx及AM；根据NIHSS卒中量表及Rankin量表评估患者的脑梗死体积及神经损害程度。结果 高血压患者的临床症状严重程度更加明显(NIHSS＞3，P＜0.01)，血压的变异性能够评估神经系统损害的严重程度及梗死体积的进展；脑卒中患者血浆内的NOx含量显著低于健康对照组；第7天及3个月时的NIHSS评分及3个月时的Rankin评分显示脑卒中后2 d以内的NOx水平增加对患者是相对有益的[优势比(OR)，0.91]；脑卒中患者第1天及第2天的AM水平显著高于对照组，第7天时则恢复正常；AUC曲线显示第2天AM水平＞528.3 pg/mL提示第7天神经损害严重程度增加(曲线下面积0.716)；发病之前服用抗凝剂与抗高血压药物可一定程度上抑制梗死病灶的进一步进展。结论 急性脑卒中患者的血压特征及血浆内的NOx与AM水平能够预测患者的远期预后。
【关键词】 缺血性脑卒中；远期预后；预测因子；高血压；血浆
【中图分类号】 R743.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)18-2063-06 DOI：10.12083/SYSJ.2018.18.451
Predictive factors of long-term prognosis in patients with acute ischemic stroke
YUAN Shuisheng1)，MA Fangjie2)，HAN Lihua3)
1)Department of Neurology 2，the Ninth People's Hospital of Zhengzhou，Zhenghzou 450000，China；2)Huiji District People's Hospital，Zhengzhou 450000，China；3)Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China
【Abstract】 Objective To explore the predictive value of blood pressure parameters，nitric oxide metabolites (NOx) and adrenomedullin (AM) in the long-term prognosis of stroke.Methods Included 82 cases with the diagnosis of ”acute ischemic stroke”，collected the medical history and vital signs monitoring data；after stroke the 1st，2nd，7th day analyzed peripheral blood plasma NOx and AM level；according to the NIHSS stroke table and Rankin system to assess the cerebral infarction volume and neurological damage extent.Results The clinical symptoms were more obvious and severe among hypertension patients (NIHSS＞3；P＜0.01)，blood pressure variability could help to assess the severity of neurological damage and infarct volume in progress；the content of NOx in plasma of patients with stroke was significantly lower than the healthy control group；7th day and 3 months NIHSS score and the Rankin scores at 3 months showed stroke within two days the increase of NOx level was relatively good [odds ratio (OR)，0.91]；level of AM at the first and second day was significantly higher than that of the control group，the seventh day was back to normal；the receiver operating characteristic curve analysis shows that the 2nd day AM＞528.3 pg/mL indicated 7th days neurological severity would increase (AUC 0.716)；before the onset of stroke，anticoagulants and antihypertensive drugs can inhibit infarction further progress.Conclusion The blood pressure characteristics and plasma levels of NOx and AM in patients with acute stroke can help to predict the long-term prognosis of patients.
【Key words】 Ischemic stroke；Long-term prognosis；Predictive factors；Hypertension；Plasma
急性脑卒中患者中80%为缺血性脑卒中，严重影响患者的生活质量[1-4]。WHO数据显示，全球范围内每年500万患者永久丧失运动功能和生活自理能力[5-10]。血管内皮产生的低浓度NO有助于控制局部血管的舒张，但高浓度的NO能够导致大量自由基的产生。目前研究显示，脑缺氧时NO的生成显著增加，临床样本中仅能检测NOx[11-18]。AM是由中枢神经系统及周围组织诸多区域产生的血管舒张肽，其通过缺氧诱导型因子-1途径的激活在缺氧条件下表达上调[19]。因此，本研究检测急性脑卒中患者的血压、外周血NOx及AM水平，探讨其与脑梗死体积、神经损害严重程度及功能的关系。
1 资料与方法
1．1 研究对象 2013-12—2016-12至郑州市第九人民医院就诊的急性缺血性脑卒中82例患者，纳入标准：经MRI检查明确诊断的急性缺血性脑卒中，病程24 h内，排除严重系统性疾病患者。本研究所有操作及相关内容均经我院伦理委员会及患者本人或家属知情同意。82例患者中男44例，女38例，年龄(74.2±11.8)岁；27例(32.9%)为动脉粥样硬化血栓性脑卒中，29例(35.4%)为心源性脑卒中，26例(31.7%)为腔隙性脑卒中。入院时平均NIHSS评分3分，平均梗死病灶体积3.95 cm3。选取年龄匹配的健康者40例为对照组，男24例，女16例；年龄(73.8±12.6)岁。
1．2 资料的采集与评估 收集患者的一般资料与住院后的生命体征监测数据；入院当天、24 h后、1周及3个月的神经损害严重程度评估；3个月时的功能预后Rankin量表评估；此外，第1天、第2天和第7天采集血浆样品，定量分析NO和AM在外周循环中的含量，通过MRI捕获的图像比较第1～7天脑卒中区域的进展情况。
1．2.1 NOx含量检测：通过使用基于臭氧化学发光的检测方法，测定血浆中的NOx含量间接反映NO的表达水平，血浆样品于0.8 mol/L NaOH和16% ZnSO4溶液(比例1/0.5/0.5，Sigma-Aldrich)内脱蛋白处理；室温下10 000×g离心5 min后除去所得上清液，用于NO分析仪(GE Analytical)中的化学发光选项进行分析；通过与标准的硝酸钠溶液对比获得NOx浓度，最终NOx数值单位为μmol/L。
1．2.2 AM表达水平检测：按照产品的使用说明书，通过放射免疫测定(RIA)试剂盒(Phoenix Europe GmbH)进行测定。将1 mL样品稀释于等体积0.1%碱处理的酪蛋白磷酸盐缓冲盐水，去除AM结合蛋白及补体因子H；通过C-18基质及3 mL 80%异丙醇洗脱出肽链部分，然后通过RIA测定冻干提取物中的AM含量。
1．3 统计学分析 采用SPSS 21.0软件，单变量分析采用Pearson卡方检验，连续变量采取Student's检验，多变量采取二元Logistic回归分析，受试者工作特征曲线分析评估潜在的预测性，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2．1 血压水平变异性 血压变异性与患者神经损害的严重程度及梗死区域相关，入院时所有患者的收缩压(SAP)和舒张压(DAP)(162.5±32.6)mmHg和(86.2±19.5)mmHg，60例有高血压史；入院时及治疗后第1天、第2天女性患者的SAP显著高于男性(P＜0.05)，但第3天后无显著差异；DAP未观察到性别差异，且与高血压史无关；治疗后第1天患者的SAP与DAP均显著降低，且第1～2天SAP呈进一步降低趋势(P＜0.05)；24 h时通过NIHSS量表评估患者的神经功能缺损程度，并与血压进行关联分析显示，NIHSS评分＞3的患者SAP水平更高(入院P＝0.003；第1天P＝0.01；第2天P＝0.007)。几乎所有的变异性参数在女性患者内更高，同时NIHSS量表评估显示的24 h及7 d内神经功能缺损程度较高的患者，血压的变异性亦较为显著；梗死病灶范围分析显示，7 d内病灶进展患者的血压变异性高于梗死病灶未进展者(P＜0.05)。
2．2 NOx表达水平检测 脑卒中后前2 d与正常人群相比，脑卒中患者的NOx水平显著降低，健康人群内NOx 14.8 μmol/L(11.6～16.8)，且女性显著高于男性，脑卒中患者中未观察到性别差异；NOx水平与神经损伤严重程度进行关联分析显示，第1天NIHSS≤3的患者在第2天具有更高的NOx值(图1)。
2．3 AM表达水平检测 脑卒中后前2 d患者的AM水平显著高于健康对照组，后者的表达水平平均392.5 pg/mL，未观察到性别及年龄组的差异；卒中患者于第7天时基本与对照组水平一致，女性患者的AM水平显著高于男性；若患者脑卒中之前服用过抗凝药或他汀类药物，第2天检测AM水平显著偏低。
有高血压史患者的AM水平自第1～7天的下降速率显著较快；入院时AM水平与神经损伤水平之间无显著关联；然而第1天具有较高NIHSS评分(＞3)的患者在第2天AM水平显著更高；第7天测量的NIHSS值与治疗后第1天和第2天获得的AM值存在类似的关联；ROC曲线分析表明，AM水平的最佳阈值528.3 pg/mL，曲线下面积0.716(95%置信区间0.574～0.817)，灵敏度68.5%，特异性56.2%(图2)。
注：*P＜0.05
图1 脑卒中患者与健康人群NOx表达水平比较及与神经损伤严重程度的关联分析
Figure 1 Comparison of NOx expression levels between stroke patients and healthy people and correlation analysis with severity of nerve injury
注：*P＜0.05
图2 脑卒中患者与健康人群AM表达水平比较及与神经损伤严重程度的关联分析
Figure 2 Comparison of AM expression levels between stroke patients and healthy people and correlation analysis with severity of nerve injury
2．4 抗凝剂与抗高血压药物的保护作用 之前服用抗凝剂与抗高血压药物可一定程度上抑制梗死病灶的进一步进展，仅先前使用抗高血压药或抗凝剂治疗患者的梗死病灶未出现显著进展；入院或24 h评估NIHSS评分＞3与病灶进展存在线性关联，同时大血管闭塞的患者病灶继续进展的可能性更高(P＝0.03，表1)。
表1 单变量分析与脑卒中病灶范围进展的相关因素
Table 1 Correlation factors between univariate analysis and progression of stroke foci
| 参数 |
病灶区域扩大 |
P值 |
| 是 |
否 |
| 性别/女 |
18(47.4) |
20(52.6) |
0.086 |
| 年龄/岁 |
71.48±13.41 |
73.52±12.88 |
0.165 |
| 高血压 |
15(32.6) |
31(67.4) |
0.75 |
| 糖尿病 |
6(25.0) |
18(75.0) |
0.12 |
| 血脂异常 |
12(38.7) |
19(61.3) |
0.52 |
| 缺血性心肌病 |
3(30.0) |
7(70.0) |
0.48 |
| 房颤史 |
10(47.6) |
11(52.4) |
0.53 |
| 服用抗高血压药物 |
13(28.3) |
33(71.7) |
0.03 |
| 服用他汀类药物 |
9(30.0) |
21(70.0) |
0.08 |
| 服用抗凝药物 |
5(20.0) |
20(80.0) |
0.01 |
| 基础NIHSS评分 |
7(2～12) |
2(1～4) |
0.008 |
| 脑卒中后24 h NIHSS评分 |
5(1～6) |
1(0～3) |
0.01 |
| 体温升高 |
9(64.2) |
5(35.8) |
0.09 |
| 大血管闭塞 |
12(75.0) |
4(25.0) |
0.03 |
| NOx持续升高 |
1.5(0～8.2) |
6.2(2.1～13.5) |
0.04 |
| 动脉粥样硬化性脑卒中 |
8(26.7) |
22(73.3) |
|
| 心源性脑卒中 |
10(30.3) |
23(79.7) |
|
| 腔隙性脑卒中 |
6(46.1) |
7(53.9) |
|
3 讨论
目前研究报道，住院期间服用药物可以明显降低缺血性脑卒中的病死率[20-22]。研究之前女性患者的SAP高于男性，尽管具有类似的危险因素，但这种性别上的差异亦可见于其他已有的报道[23-27]。高血压患者在脑卒中后24 h内神经损害严重程度评分相对更高，表明降低血压是减轻脑损伤的有效策略之一。大部分研究证实，高血压与临床预后差异有相关性[28-30]。高血压可诱导脑水肿及出血性转化，而低血压则有助于梗死区域内半暗带的转化。抗高血压治疗的介入研究表明，在急性期降低血压相对安全，且可明显降低3个月内的病死率。本研究中具有较高NIHSS评分的女性患者的血压变异性明显增加，提示血压的变异性一定程度上能够反映患者的临床结局。
脑卒中患者的外周NOx浓度显著低于健康对照组，部分研究中其水平升高，可能原因为测量NOx的方法不同或由于内皮功能障碍导致L-精氨酸途径的代谢异常所致，同时还应考虑非依赖NOS所产生的NO的相关影响[31-33]。本研究中患者在脑卒中后1周NOx水平逐渐恢复正常水平，脑卒中后2 d内的水平升高是相对具有保护意义的，可以辅助预测7 d～3个月时神经及功能恢复的可能结果，而第3天开始的水平升高则提示脑梗死区域扩大化，因此体现了NO的血管舒张效应[19]。
脑卒中患者体内的肾上腺髓质素表达水平升高，与已有的文献报道一致[34-37]，脑卒中后2 d内的表达水平升高程度与1周及3个月时的神经功能缺损程度相关，ROC曲线亦证实AM值升高幅度越大患者的预后越差。有研究表明，脑室内注射AM可导致缺血性损伤加重，这种有害作用主要通过免疫系统的调节介导，脑卒中患者的白细胞内可见AM 的过量表达，其与脑卒中的严重程度相关[38-41]。尽管AM在梗死的组织内具有一定的神经保护作用，临床观察提示AM表达水平可能是卒中严重程度的体现。本研究表明，脑卒中前服用抗凝集药物或他汀类药物的患者第2天检测AM水平偏低，后者是大家所熟悉的降脂药物，同时亦具备一定的抗氧化及细胞保护作用[42-46]。
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(收稿2017-04-05 修回2018-04-21)
本文引用信息：袁水生，马芳杰，韩丽华．急性缺血性脑卒中患者远期预后的预测因子分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(18)：2063-2068.DOI：10.12083/SYSJ.2018.18.451
Reference information：YUAN Shuisheng，MA Fangjie，HAN Lihua.Predictive factors of long-term prognosis in patients with acute ischemic stroke[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(18)：2063-2068.DOI：10.12083/SYSJ.2018.18.451.
