鼠神经生长因子对老年痴呆的疗效及血清细胞因子的影响

王新华  刘恒方^△  张  敏

郑州大学第五附属医院神经内科，河南 郑州 450052

基金项目：河南省科技厅科技攻关项目，编号：132102310092

△通信作者：刘恒方(1965—)，博士，主任医师。研究方向：脑血管病和神经电生理。Email：1986189864@qq.com

作者简介：王新华(1982—)，女，研究生，主治医师。研究方向：癫痫与脑血管病，神经变性病。Email：374856570@qq.com

【摘要】  目的  分析鼠神经生长因子对老年痴呆患者临床疗效及血清细胞因子的影响。方法  郑州大学第五附属医院收治的120例老年痴呆患者为研究对象，随机法分为对照组和实验组，实验组除常规治疗外，施以肌内注射鼠神经生长因子，共治疗8周，以相关量表和方法评估患者疗效及血清细胞因子含量。结果  与对照组相比，实验组患者认知功能、日常生活自理能力、生活质量均出现显著提升(P＜0.05)；血清中相关细胞因子IL－1β、IL－6、CRP、TNF－α 水平均出现显著下降(P＜0.05)。结论  鼠神经生长因子有可能通过对部分有害细胞因子的抑制，从而改善患者的认知功能和日常生活能力，缓解痴呆症状。

【关键词】  老年痴呆；鼠神经生长因子；生活能力；血清细胞因子；认知功能

【中图分类号】  R743    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673－5110(2018)03－0258－03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.066

 

WANG Xinhua，LIU Hengfang，ZHANG Min

Department of Neurology，the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou  450052，China

【Abstract】  Objective  To explore effects of rat nerve growth factor on the efficacy，viability and serum cytokines in patients with Alzheimer 's disease.Methods  A total of 120 cases of senile dementia patients admitted to our hospital were selected as the object of study.The patients were divided into control group and experimental group by digital randomization.Except for routine treatment，the patients were treated with intramuscular injection of nerve growth factor for 8 weeks.The efficacy，living ability and serum cytokines were evaluated by correlation scale and method content.Results  Compared with the control group，the cognitive function，the degree of dementia，the daily life self－care ability and the quality of life were significantly improved (P＜0.05)．The levels of IL－1β，IL－6，CRP and TNF－α in serum were significantly decreased (P＜0.05)．Conclusion  The injection of nerve growth factor can inhibit some serum cytokines，thus improve the patient's cognitive function and daily living ability and alleviate the clinical symptoms of dementia.

【Key words】  Rat nerve growth factor；Senile dementia；Living ability；Serum cytokines；Cognitive function

        老年痴呆又称阿尔茨海默症(Alzheimer 's disease，AD)，是老年人的常见病、多发病之一^[1]，，该病给社会和家庭带来了沉重的负担。患者临床症状主要为慢性记忆力减退、语言功能障碍、认知能力下降等^[2]。临床上，AD分为轻度、中度和重度三个等级^[3]。AD的治疗药物发展很快，从传统的脑代谢改善药、乙酰胆碱酯酶抑制剂发展到抗氧化剂、抗炎药、金属鳌合剂等^[4－5]。近年来，临床上在对轻、中度AD患者进行常规治疗的同时，另加入神经生长因子对其进行辅助治疗的效果显著，本研究拟阐明其对AD患者临床疗效及细胞因子的影响。

1．1  一般资料  将2015－06—2017－06郑州大学第五附属医院收治的120例AD患者为研究的对象。参照《精神科疾病临床诊断与治疗方案》^[6－8]对AD的诊断标准。按照治疗方式不同，将患者以数字随机法分成对照组(60例)和实验组(60例)。对照组男22例，女38例，轻度AD 31例，中度AD 29例，年龄(68.2±6.4)岁。实验组(鼠神经生长因子注射组)男23例，女37 例，轻度AD 28例，中度AD 31例，年龄(67.3±4.9)岁。2组患者在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  方法  对照组进行认知、记忆功能和日常生活活动能力训练，并常规给予脑蛋白水解物、维生素C等常规治疗。实验组在对照组的基础上肌内注射鼠神经生长因子20 μg，1次/d，共8周。在对2组患者进行对症治疗的同时，对其进行饮食护理、认知能力训练、心理疏导及日常生活能力训练等，以提高其疗效。

1．3  观察指标  分别于疗程前、疗程结束1个月后评定以下相关指标：(1)临床痴呆评定量表^[9](CDR)评价2组患者痴呆程度，CDR总分51分，得分越高表示痴呆程度越严重；(2)简易智能精神状态检查量表^[10](MMSE)评价患者的认知能力，MMSE总分为30分，患者得分越高认知能力越强；(3)日常生活能力量表^[11](ADL)评价2组患者生活自理能力，总分为80分，得分越高生活自理能力越差；(4)采用生活质量量表^[12](QOL评价患者的生活质量，总分为10分，得分越高表示其生活质量越高；(5)采用ELISA法测定血清 IL－1β、IL－6、CRP、TNF－α水平，检测按照试剂盒说明书进行^[13－14]。

1．4  统计学处理  所有数据均采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料应用均数±标准差(x±s)表示，比较采用独立样本t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前后CDR、MMSE、ADL、QOL评分比较  结果显示，在注射鼠神经生长因子后，CDR、ADL出现显著性下降(P＜0.05)，MMSE、QOL出现显著上升(P＜0.05)，疗效显著。见表1。

表1  2组治疗前后CDR、MMSE、ADL、QOL评分比较  (x±s)

项目	对照组			实验组
	治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
CDR	30.99±4.01	24.19±3.13		30.08±4.31	17.89±2.01*#
MMSE	17.08±2.01	19.01±2.11		17.11±1.98	21.07±2.31*#
ADL	40.07±3.99	38.81±7.54		40.21±4.34	33.17±7.74*#
QOL	3.33±0.56	5.32±0.97		3.49±0.41	7.89±1.01*#

注：实验组治疗后与对照组治疗后比较，^*P＜0.05；表示实验组组内治疗前后比较，^#P＜0.05

2．2  2组治疗前后血清细胞因子水平比较  2组患者在治疗前，疗程结束1个月后测量血清 IL－1β、IL－6、CRP、TNF－α 水平，结果显示，2组差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前后血清细胞因子水平比较  (x±s) 

项目	对照组			实验组
	治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
IL－1β(ng/L)	23.31±6.52	20.19±6.75		23.08±6.85	17.99±4.01*#
CRP(ng/L)	7.08±2.51	6.01±1.01		7.11±1.87	5.47±0.91*#
TNF－α(ng/L)	44.27±9.99	38.71±7.83		44.21±9.65	35.57±6.64*#
IL－6(ng/L)	25.35±10.54	20.56±6.57		25.49±9.96	17.84±4.53*#

注：实验组治疗后与对照组治疗后比较，^*P＜0.05；实验组组内治疗前后比较，^#P＜0.05

        随着我国人口老龄化进程加快，AD的发病率逐年攀升，而本次实验，采用最新提出的鼠神经生长因子作为主要治疗药物，探究其对AD的影响。

        AD患者的行为失常主要是由于特定的神经元数目减少^[15]。许多神经营养因子具有促进胆碱能神经元的存活和分化作用。动物实验表明 NGF能防止轴突损伤的基底前脑胆碱能神经元变性、死亡，当胆碱能神经元向海马的投射因轴突中断而受损时，脑室内注射NGF可防止这些神经元退化。神经生长因子(NGF)是最早被发现的神经营养因子类物质，在神经系统中，神经生长因子主要由海马和额叶皮层为主的靶区脑组织产生，通过胆碱能神经元的轴突末梢摄取后，经轴浆逆向运输至胞体所在的神经节，是基底前脑、隔区胆碱能神经元的主要营养因子^[16]；此外，神经生长因子还可以提高基底前脑胆碱能神经元乙酰胆碱的释放及胆碱乙酰基转移酶的活性^[17]。研究认为基底前脑、隔区等区域的病变可导致以上区域的胆碱能神经元活性降低，进而淀粉样蛋白沉积，最终导致老年痴呆^[18]。具体到分子水平上，NGF 能与神经细胞膜上的多个受体结合，其中一类称高特异性 NGF 受体，另一类为低特异性受体。高特异性受体的特点是与 NGF 结合具有较低的分离率，而低特异性受体与此相反，具有高分离率^[19－21]。最近研究证实高特异性受体基因是原位癌基因家族成员之一，这个原位癌基因编码一个酪氨酸激酶，此酶被认为与传递NGF信号有关，而这种信号传导可能作为AD的病因之一。因而，作为治疗AD的潜在因子，NGF受到了极大的关注。

        本研究显示，在注射鼠神经生长因子后，CDR、ADL出现显著性下降，MMSE、QOL出现显著上升，说明鼠神经生长因子能够改善患者的认知功能和日常生活能力，缓解痴呆的临床症状。2组患者在治疗前，疗程结束1个月后测量血清 IL－1β、IL－6、CRP、TNF－α水平，实验组血清 IL－1β、IL－6、CRP、TNF－α水平显著低于对照组，说明鼠神经生长因子对血清细胞因子的抑制作用显著优于常规治疗，可能是注射用鼠神经生长因子对AD的作用机制之一。总之，利用鼠神经生长因子进行治疗对AD患者具有显著功效，适合在临床中推广使用。由于客观条件限制，还需大样本临床试验、临床相关指标检测的进一步探讨。

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(收稿2017－08－16  修回2018－01－18)

本文编辑：王喜梅