癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测

孙立军

福建医科大学附属第一医院儿科，福建 福州 350000

基金项目：福建卫生厅青年课题基金，编号：2013-1-35

作者简介：孙立军，男，硕士，主治医师。研究方向：小儿神经。Email：29761320@qq.com

【摘要】  目的  监测癫痫儿童血浆丙戊酸钠浓度，以供临床参考。方法  采用均相酶放大免疫法测定413例癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度，并对结果进行分析。结果  共检测413例癫痫儿童丙戊酸钠血浆药物浓度，低于有效浓度(＜50 mg/L)组125例(30.3%)，达到有效浓度(50～100 mg/L)组268例(64.9%)，高于有效浓度(＞100 mg/L)组20例(4.8%)，＜3岁年龄组丙戊酸钠血药浓度(52.16±22.35)mg/L较3～6岁年龄组(61.45±22.11)mg/L、＞6岁年龄组(63.40±23.83)mg/L血药浓度降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论  丙戊酸钠血药浓度检测结果具有个体差异性，不同年龄组用药剂量应适当调整。检测丙戊酸血药浓度有助于个体化用药，指导增加疗效、控制不良反应。

【关键词】  癫痫；儿童；丙戊酸钠；血药浓度；基因多态性

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)05-0488-03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.05.125

SUN Lijun

Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350000，China

【Abstract】  Objective  To monitor the concentration of plasma with sodium valproate in children with epilepsy，and provide clinical reference.Methods  We used the homogeneous enzyme immunoassay for amplification in 413 children with epilepsy to detect serum concentration of sodium valproate，and the results were analyzed.Results  125 cases had less effective concentration of ＜50mg/L group (125/413，30.3%)，268 cases had effective concentration of 50-100mg/L group (268/413，64.9%)，20 cases had higher than the effective concentration of ＞100mg/L group (20/413，4.8%)．The serum concentration of sodium valproate in patient under 3year old group (52.16±22.35) waslowerthan that of the 3-6 years oldgroup (61.4±22.11) and ＞6 years old group (63.40±23.83)，the differenceswere statistically significant (P＜0.05)．Conclusion  Blood concentration of sodium valproate varies indifferent individuals，the dosageshould be adjusted in different age groups.Detection of blood concentration of sodium valproate in children with epilepsy can help individual medication，increase the curative effect，so as to guide the control of adverse reactions，with practical clinical significance.

【Key words】  Epilepsy；Children；Sodium valproate；Blood concentration；Gene polymorphism

      癫痫是儿童时期最常见的神经系统疾病之一。丙戊酸钠可用于治疗全身性或部分性癫痫，是儿科临床中应用广泛的抗癫痫药物^[1-2]。但不同个体对丙戊酸钠的敏感性存在较明显差异，故临床应用中应根据实际疗效、不良反应及血药浓度确定丙戊酸钠的最佳剂量^[3-5]。

 

1．1  一般资料  收集2013-05—2015-06于福建医科大学附属第一医院诊断癫痫并使用丙戊酸钠进行治疗的儿童癫痫患者共413例为研究的对象，均符合2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)关于癫痫发作类型的规定；并且未合并严重疾病；无中枢神经系统进行性病变。其中男263例，女150例，年龄4个月～13岁。丙戊酸钠用法用量：20～30 mg/(kg·d)，婴幼儿适当加大剂量至40 mg/(kg·d)。

1．2  检测方法  试验仪器为西门子Viva-E血药浓度监测系统设备，丙戊酸钠监测试剂(酶放大免疫测定法)由西门子医学诊断产品上海有限公司提供。患儿服用丙戊酸钠5～6个半衰期后，达到一定的稳态血药浓度后，利用均相酶放大免疫法行丙戊酸钠血浆浓度水平的测定。血标本采集选择在早晨第一次服药前，即体内药物的谷浓度。血药浓度的参考值为50～100 mg/L，用药过程中进行临床监测。

1．3  统计学方法  应用SPSS 19.0统计学软对数据进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

      共检测413例癫痫儿童丙戊酸钠血浆药物浓度，低于有效浓度(＜50 mg/L)组125例(30.3%)，达到有效浓度(50～100 mg/L)组268例 (64.9%)，高于有效浓度(＞100 mg/L)组20例(4.8%)。其中3例血药浓度为极低值＜5，未能读数。20例患儿血药浓度＞100 mg/L，7例出现恶心、呕吐、肝功能损害、头晕等不良反应，未出现其他重度不良反应，逐渐减量后症状缓解。＜3岁年龄组丙戊酸钠血药浓度较3～6岁年龄组(61.45±22.11)mg/L、＞6岁年龄组(63.40±23.83)mg/L血药浓度降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1  各年龄组丙戊酸钠血药浓度监测结果  (x±s)

年龄组	血药浓度＜50 mg/L组		血药浓度50～100 mg/L组		血药浓度＞100 mg/L组		n	浓度
	n	浓度	n	浓度	n	浓度
＜3岁	44	35.07±11.75	41	66.17±13.12	3	109.93±8.87	88	52.16±22.35
3～6岁	31	37.66±9.24	68	67.48±13.59	6	111.87±7.97	105	61.45±22.11*
6～14岁	51	31.45±14.78	159	70.16±12.73	11	113.70±11.15	221	63.40±23.83*
合计	126	34.28±12.63	268	68.96±13.5	20	112.58±9.61	414	60.51±23.46

  注：与＜3岁组比较，^*P＜0.01

      癫痫是儿科最常见的神经系统疾病之一，是一种病因复杂、反复发作性的神经功能紊乱综合征^[6]。癫痫患儿在脑发育的关键期，若未积极控制癫痫发作，严重影响患儿的生长发育。丙戊酸钠是一种广谱的抗癫痫药物，对多种类型的癫痫均有不同程度的抑制作用^[7-8]。其药物浓度窗较窄，疗效存在明显的个体差异，但药物浓度与疗效之间仍有很高的相关性^[9-11]。当血药浓度低于治疗窗时，抗癫痫的有效率降低。若药物浓度过高，尤其当＞120 mg/L时，虽然癫痫控制良好但不良反应的发生风险明显增高^[12-14]。

      儿童癫痫患者规律服药依从性差，体质量变化较快，不同年龄组药物代谢程度差异较大，因此对于儿童患者检测丙戊酸钠血浆药物浓度更具有重要的临床指导意义^[15-17]。本研究中，＜3岁年龄组出现低于有效血药浓度的比率约50%，而3～6岁组约29.5%，＞6岁组约23.1%，且＜3岁年龄组丙戊酸钠血药浓度较3～6岁年龄组、＞6岁年龄组血药浓度降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示年龄越小患儿药物代谢的能力越高，体内丙戊酸钠消除速率快，半衰期短，丙戊酸钠的血药浓度更低，说明年龄是影响丙戊酸钠血药浓度的关键因素之一，与文献报道相一致^[18-20]。因此，对于不同年龄组癫痫患儿，为达到有效的药物浓度，应根据年龄适当调整药物剂量，年龄小者可适当提高给药剂量提高临床疗效。当然丙戊酸钠的血药浓度与疗效的关系并非绝对，部分患儿血药浓度虽然低于治疗窗，仍可控制癫痫发作。因此癫痫患儿丙戊酸钠的剂量可从小剂量开始递增，若能良好控制症状可不急于增加药物剂量。

      各年龄组血药浓度分布存在差异，究其原因主要与不同年龄组药物代谢快慢不同相关^[21-22]。研究证实，细胞色素P450(CYP450)氧化酶是丙戊酸钠重要的代谢酶^[23-28]。国内外研究^[29-33]证实，CYP2C19、CYP2C9等基因多态性在成人丙戊酸钠代谢中起一定作用；而儿童CYP酶表达和活性与成人存在差异，新生儿在出生后CYP的表达在mRNA水平很快达到成人水平，但蛋白水平却至5岁才接近成人水平^[34]。而关于CYP2C19等基因多态性与儿童癫痫患者丙戊酸钠代谢的相关性分析，国内外鲜有报道，目前仍需要进一步研究。这也是本课题下一步研究的重点，研究结果可能对儿童癫痫治疗实现个体化用药提供理论依据，具有一定的临床价值。

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(收稿2018-01-21  修回2018-02-04)

本文编辑：关慧