左乙拉西坦与醒脑静联合重复经颅磁刺激治疗癫痫临床观察

赵红艳¹⁾  郑文权¹⁾  马建功²⁾

1)平煤神马医疗集团总医院神经内科，河南 平顶山 467099  2)河南大学第一附属医院神经外科，河南 开封 475000

基金项目：河南省教育厅科学技术研究重点项目(编号：14A320072)

作者简介：赵红艳(1980-)，女，硕士，主治医师。研究方向：癫痫、卒中、帕金森病。Email：469601160@qq.com

【摘要】  目的  探讨左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激治疗癫痫的疗效及对血清细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化的影响。方法  选取2015-09—2017-10平煤神马医疗集团总医院癫痫患者114例，以抽签法分为观察组和对照组各57例。对照组采取左乙拉西坦与醒脑静注射液治疗，观察组采取左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激治疗，均治疗4周。统计2组临床效果、不良反应发生率，并对比2组治疗前、治疗4周后的认知功能评分(MoCA)、脑电图情况(尖波时程、尖波数量)以及血清ICAM-1、TNF-α水平。结果  观察组治疗4周后总有效率高于对照组(P＜0.05)；2组治疗前MoCA评分对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，2组治疗4周后MoCA评分升高，且观察组高于对照组(P＜0.05)；2组治疗4周后脑电图尖波时程及尖波数量降低，且观察组低于对照组(P＜0.05)；2组治疗4周后血清ICAM-1、TNF-α水平降低，且观察组低于对照组(P＜0.05)；观察组不良反应发生率与对照组对比，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论  癫痫患者给予左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激治疗可有效提高临床效果，改善其脑电图及认知功能状况，降低血清ICAM-1、TNF-α水平，安全性高。

【关键词】  癫痫；左乙拉西坦；醒脑静注射液；重复经颅磁刺激；ICAM-1；TNF-α；认知功能评分

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)05-0491-05  DOI：10.12083/SYSJ.2018.05.126

ZHAO Hongyan¹⁾，ZHENG Wenquan¹⁾，MA Jiangong²⁾

1)Department of Neurology，General Hospital of Pingmei Shenma Medical Group，Pingdingshan 467099，China；2)Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the curative effect of Levetiracetam and Xingnaojing injection combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with epilepsy and its effect on levels changes of serum Intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) and tumor necrosis factor-α(TNF-α)．Methods  A total of 114 cases of epileptic patients in our hospital from September 2015 to October 2017 were selected and divided into the observation group and the control group by the drawing method，57 cases in each group.The control group took levetiracetam and Xingnaojing injection，and the observation group took levetiracetam and Xingnaojing injection combined with repetitive transcranial magnetic stimulation.Both groups were treated for 4 weeks.The clinical effects and the incidence of adverse reactions of two groups were recorded.The cognitive function score (MoCA) and electroencephalogram (the time of sharp wave，the number of sharp waves) and the levels of serum ICAM-1 and TNF-α in the two groups before and 4 weeks after treatment were compared.Results  The total effective rate of the observation group after 4 weeks was 96.49%，higher than that of the control group (80.70%)(P＜0.05)．There wasn’t any statistical difference in MoCA score between the two groups before the treatment(P＞0.05)．The MoCA score increased after 4 weeks of treatment in the two groups，and the observation group was higher than the control group(P＜0.05)．The time of sharp wave and the number of sharp waves of electroencephalogram decreased after 4 weeks of treatment in the two groups，and the observation group was lower than the control group(P＜0.05)．The levels of serum ICAM-1 and TNF-α in the two groups decreased after 4 weeks of treatment，and the observation group was lower than the control group(P＜0.05)．There were insignificant differences in the incidence of adverse reactions between the observation group 15.79% and the control group 26.32%(P＞0.05)．Conclusion  Levetiracetam and Xingnaojing injection combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with epilepsy can effectively improve the clinical effect，improve the electroencephalogram and cognitive function，and reduce the level of serum ICAM-1 and TNF-α.Besides，it has high safety.

【Key words】  Epilepsy；Levetiracetam；Xingnaojing injection；Repetitive transcranial magnetic stimulation；ICAM-1；TNF-α；Cognitive function score

      癫痫为一种由于大脑神经元突发异常放电而造成的慢性短暂脑功能失调综合征，主要症状为全身肌肉抽动、意识障碍，可伴精神、自主神经、感觉、运动症状，且具有反复发作的特点，对神经功能及生命健康造成极大损害^[1-3]。药物治疗为目前临床治疗癫痫的主要方案，左乙拉西坦为新型抗癫痫药物之一，可通过与大脑中突触囊泡蛋白2A(SV2A)相结合、阻止海马CA1区锥体神经元经过高电压激活N型钙离子通道等一系列机制发挥抗癫痫作用^[4]。醒脑静注射液为一种中药制剂，成分主要包括栀子、冰片、麝香、郁金等，能缓解脑部炎症反应，促进微循环，发挥脑保护的功效，最终缓解临床症状^[5]。同时，随着近年来神经电生理技术不断发展，重复经颅磁刺激逐渐被引入各种神经系统疾病治疗中，研究指出，其磁信号可有效透过颅骨，对大脑神经产生良性刺激，进而改善大脑神经元的放电状况，且具有无痛无创、不良反应少等优势^[6]。本研究选择114例癫痫患者，随机分为2组给予不同方案治疗，旨在分析左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激的疗效及对血清ICAM-1、TNF-α水平变化的影响。

1．1  一般资料  选取2015-09—2017-10平煤神马医疗集团总医院癫痫患者114例，以抽签法分为观察组和对照组各57例。观察组男32例，女25例；年龄19～73(47.52±11.26)岁；病程1～14(6.92±1.67)a；发作类型：局灶性起源发作(无意识障碍)11例，局灶性起源发作(有意识障碍)20例，局灶性进展为双侧强直-阵挛10例，全面性起源16例。对照组男33例，女24例，年龄21～74(48.19±10.43)岁；病程1～15(7.45±1.81)a；发作类型：局灶性起源发作(无意识障碍)10例，局灶性起源发作(有意识障碍)24例，局灶性进展为双侧强直-阵挛8例，全面性起源15例。2组性别、年龄、疾病类型、发作类型、病程等比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，且本研究经医院伦理协会批准。

1．2  纳入及排除标准  (1)纳入标准：符合《神经病学》(第7版)中癫痫相关诊断标准，且经MRI、CT、脑电图检查确诊^[7]；发作频率≥4次/2周；年龄19～74岁；患者或其家属知晓本研究并签订知情同意书。(2)排除标准：心、肝、肾等脏器功能存在严重障碍者；合并严重感染、脑血管疾病、恶性肿瘤及其他神经系统疾病者；入组前采取系统抗癫痫治疗者；依从性差，无法配合完成治疗者；存在重复经颅磁刺激治疗禁忌证及对左乙拉西坦、醒脑静注射液过敏者。

1．3  方法  对照组采取左乙拉西坦(比利时UCB Pharma S．A，批准文号：H20091019)与醒脑静注射液(无锡济民可信山禾药业股份有限公司，国药准字：Z32020564)治疗，左乙拉西坦初始剂量500 mg/次，2次/d，后每2周增加1次剂量，每次增加500 mg/d，最大剂量不超过3 000 mg/d；20 mL醒脑静注射液＋250 mL生理盐水静滴，1次/d，持续治疗4周。

      观察组采取左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激治疗。应用重复经颅磁刺激治疗仪(武汉依瑞德有限公司，YRDCCY-I)治疗，采取重复低强度(阈值90%)与高频经颅磁刺激，线圈直径14 cm；运动阈值以刺激患者头皮位置后引发其右手运动作为标准；磁刺激部位包括左右颞部、前额正中，刺激频率设定为0.5 Hz，每次治疗20 min，2次/d；左乙拉西坦、醒脑静注射液使用方法及剂量与对照组一致，持续治疗4周。

1．4  血清指标测定  采集受检者清晨空腹血4 mL，离心提取血清，以酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平，试剂盒均购于天津锐尔康生物科技有限公司，相关操作严格按照试剂盒说明书进行。

1．5  临床效果评价标准  治疗4周后患者脑电图情况显著改善，癫痫发作频率下降＞75%为显效；脑电图情况有所改善，癫痫发作频率下降50%～75%为有效；脑电图情况无明显好转，癫痫发作频率较治疗前下降＜50%为无效。总有效率＝(显效＋有效)/病例数×100%^[8]。

1．6  观察指标  (1)临床效果；(2)治疗前后认知功能状况，以蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行评价，总分30分，分值越低认知功能越差^[9]；(3)治疗前后脑电图情况(尖波时程、尖波数量)；(4)治疗前后血清ICAM-1、TNF-α水平；(5)不良反应。

1．7  统计学处理  以SPSS 18.0分析数据，计数与计量资料分别用百分率(%)、均数±标准差(x±s)表示，行χ²、t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  临床效果  观察组治疗4周后总有效率高于对照组(P＜0.05)。见表1及图1。

2．2  MoCA评分  2组治疗前MoCA评分对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，2组治疗4周后MoCA评分升高，且观察组高于对照组(P＜0.05)。见表2。

2．3  脑电图情况  2组治疗前脑电图尖波时程及尖波数量相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗4周后2组脑电图尖波时程及尖波数量降低，且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表1  2组临床效果比较  [n(%)]

组别	n	显效	有效	无效	总有效
观察组	57	41(71.93)	14(24.56)	2(3.51)	55(96.49)
对照组	57	30(52.63)	16(28.07)	11(19.30)	46(80.70)
Z/χ2值			2.132		7.033
P值			0.033		0.008

 

表2  2组MoCA评分比较  (x±s，分)

组别	n	治疗前	治疗4周后	t值	P值
观察组	57	19.21±1.59	25.64±2.19	17.938	0.000
对照组	57	18.87±1.40	23.27±2.05	13.382	0.000
t值		1.212	5.965
P值		0.228	0.000

表3  2组脑电图情况比较  (x±s)

组别	n	尖波时程(ms)		t值	P值	尖波数量(个)		t值	P值
		治疗前	治疗4周后			治疗前	治疗4周后
观察组	57	5 004.59±1 706.40	3 078.74±1 239.25	6.895	0.000	40.73±11.65	29.51±9.46	5.645	0.000
对照组	57	5 037.81±1 692.62	4 026.86±1 314.71	3.561	0.000	41.48±12.07	36.16±10.29	2.532	0.013
t值		0.104	3.962			0.338	3.592
P值		0.917	0.000			0.736	0.000

2．4  血清ICAM-1、TNF-α水平  2组治疗前血清ICAM-1、TNF-α水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗4周后2组血清ICAM-1、TNF-α水平降低，且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表4。

2．5  不良反应  观察组不良反应发生率与对照组对比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5及图2。

表4  2组血清ICAM-1、TNF-α水平对比  (x±s)

组别	n	血清ICAM-1(ng/mL)		t值	P值	血清TNF-α(ng/L)		t值	P值
		治疗前	治疗4周后			治疗前	治疗4周后
观察组	57	37.26±5.13	29.07±3.25	10.182	0.000	5.53±1.04	2.04±0.51	22.748	0.000
对照组	57	38.09±5.40	33.59±3.71	5.186	0.000	5.71±0.96	2.89±0.67	18.186	0.000
t值		0.841	6.919			0.96	7.621
P值		0.402	0.000			0.339	0.000

表5  2组不良反应发生率对比  [n(%)]

组别	n	情绪低落	嗜睡	头痛	总发生率/%
观察组	57	4(7.02)	3(5.26)	2(3.51)	15.79
对照组	57	7(12.28)	4(7.02)	4(7.02)	26.32
χ2值					1.900
P值					0.168

 

      癫痫发病机制尚不明确，可能与神经胶质细胞增生、神经递质失衡、离子通道异常、免疫功能紊乱、氧化应激损伤等多种因素有关，长期癫痫发作可造成患者中枢神经系统神经元发生病理性改变，损害其认知功能，严重威胁其生命健康和生活质量^[10-11]。流行病学调查显示，我国癫痫的总体发病率约7.0‰，活动性癫痫发病率(1 a中有发作)约4.6‰，且有逐步升高趋势^[12]。寻找安全、有效治疗方案成为临床关注焦点。

      目前，药物治疗为临床治疗该病的首选方案，左乙拉西坦属新型抗癫痫药物之一，其与大脑中SV2A亲和力较强，同其结合后，能有效阻止神经元异常放电；可阻止海马CA1区锥体神经元通过高电压激活N型钙离子通道，进而缓解癫痫症状；能解除负性变构剂对于甘氨酸能神经元及γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的抑制，间接强化中枢抑制作用；可降低大脑皮质中GABA受体含量，并将其滞留在海马中，进而增强GABA对神经元回路抑制作用，最终发挥抗癫痫效果^[13]。有关研究指出，左乙拉西坦可明显改善患者认知功能，促进患者病情转归，且安全性较高^[14]。醒脑静注射液属一种中药制剂，主要成分包括栀子、郁金、冰片、麝香等，可有效清除自由基，减少脑脊液中的内源性致热原，减轻脑水肿，抑制因缺血再灌注造成的脑神经细胞衰亡，进而缓解脑部炎症反应，改善脑循环，起到脑保护作用，有效缓解患者临床症状^[15-16]。

      随神经电生理技术不断进步，重复经颅磁刺激逐渐用于治疗癫痫中，其可通过流经线圈高强度电流形成一个磁场，由该磁场透过颅骨于脑组织中引发电流，实现深部脑刺激，有效调节神经细胞电活动，控制其抑制或兴奋的平衡，进而促使异常放电神经细胞恢复到正常状态，发挥治疗癫痫的作用^[17-18]。其还具有操作简单、创伤小、价格低、安全性高等特点^[19]。本研究显示，治疗4周后观察组总有效率、MoCA评分高于对照组，脑电图尖波时程及尖波数量低于对照组，说明采取该方案治疗可有效提高临床效果，改善患者脑电图及认知功能状况。

      近年来，有研究显示，炎症反应及免疫功能异常在癫痫发生、发展中起重要作用，而TNF-α为一种重要炎性细胞因子，可促使B、T及单核巨噬细胞活化，促进白细胞介素-6、白细胞介素-2等其他炎性细胞因子表达，并加速抗原提呈细胞分泌人白细胞Ⅱ类抗原，从而参与癫痫发生、进展^[20]。ICAM-1为一种免疫球蛋白，可通过与其受体相结合，促使内皮细胞骨架重组，加速血管内皮细胞与白细胞黏附，引发级联反应，致使白细胞骨架重排及白细胞活化，促进炎症发生、进展，进而造成神经细胞损伤，引发脑细胞水肿，致使患者病情进一步恶化^[21]。本研究显示，治疗4周后观察组血清ICAM-1、TNF-α水平低于对照组，表明左乙拉西坦与醒脑静注射液联合重复经颅磁刺激可降低血清ICAM-1、TNF-α水平，缓解机体炎症反应，从侧面证实其治疗有效性。本研究中，2组不良反应较接近，提示该治疗方案安全性较高。本研究所选样本量少，结果有无代表性，仍需临床多渠道和多中心选择样本以扩大样本量进一步观察。

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(收稿2017-09-06  修回 2018-01-06)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：赵红艳，郑文权，马建功．左乙拉西坦与醒脑静联合重复经颅磁刺激治疗癫痫临床观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(5)：491-495.