坦度螺酮与帕罗西汀治疗癫痫并发焦虑抑郁对比研究

夏俊博¹⁾  吴玉彬¹⁾  吴  瑾¹⁾  冯玉龙¹⁾  范军朝²⁾

1)河南省职工医院神经内科，河南 郑州 450002  2)河南大学第一附属医院，河南 开封 475000

基金项目：河南省科技攻关项目(142102310246)

作者简介：夏俊博(1982-)，男，硕士，主治医师。研究方向：脑卒中、血管性痴呆、癫痫、脑卒中后遗症。Email：xiajunbo@163.com

【摘要】  目的  分析坦度螺酮和帕罗西汀治疗癫痫并发焦虑抑郁的疗效及安全性。方法  选取70例并发抑郁焦虑的癫痫患者，按治疗方法分为对照组(帕罗西汀)和观察组(坦度螺酮)。随访12周，记录治疗前后2组用药不良反应、癫痫发生次数、总有效率、HAMA评分、HAMD评分、BI评分。结果  治疗后，观察组HAMA评分及HAMD评分明显降低且低于对照组；观察组癫痫发作次数明显减少，BI评分明显提高，与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组总有效率(77.54%)高于对照组(51.43%)，不良反应发生率(11.43%)低于对照组(37.14%)，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论  坦度螺酮用于癫痫并发焦虑抑郁患者中，能显著缓解焦虑、抑郁症状，减少癫痫发作次数，显著提高患者日常生活能力，且用药不良反应少，安全性高，整体疗效优于帕罗西汀。

【关键词】  癫痫；抑郁；焦虑；坦度螺酮；帕罗西汀；日常生活能力

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)05-0522-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.05.134

XIA Junbo¹⁾，WU Yubin¹⁾，WU Jin¹⁾，FENG Yulong¹⁾，FAN Junchao²⁾

1)Department of Neurology，Henan Staff and Workers Hospital，Zhengzhou 450002，China；2)The First Affiliated Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China

【Abstract】  Objective  To compare the efficacy and safety of tandospirone and paroxetine in the treatment of epilepsy with anxiety and depression.Methods  70 cases of epilepsy with depression and anxiety were included in the study.The patients were divided into control group (paroxetine) and observation group (tandospirone)according to different treatment methods.After 12 weeks of follow-up，the adverse drug reactions，the frequency of epilepsy，the total effective rate，the HAMA score，the HAMD score and the IB index score were recorded before and after the treatment.Results  After treatment，the scores of HAMA and HAMD in the observation group were significantly lower than those in the control group.The number of epileptic seizures in the observation group was significantly decreased and the BI index score was significantly higher than that in the control group.The rate of adverse reactions (11.43%) was lower than that of the control group (37.14%)，and the efficiency (77.54%) was higher than that of the control group (51.43%，P＜0.05)．Conclusion  Tandospirone can significantly alleviate anxiety and depression，reduce the number of seizures and improve the daily living ability of patients with epilepsy and anxiety and depression.The adverse effects of tandospirone are less and the safety is better.

【Key words】  Epilepsy；Depression；Anxiety；Tandospirone；Paroxetine；Daily living ability

      癫痫是常见的神经内科慢性疾病，是大脑神经元兴奋过度引起的异常放电导致脑功能紊乱综合征，具有可持续引发癫痫的脑功能异常或脑结构紊乱。据统计，一般人群癫痫发病率5‰～7‰^[1]。目前，临床缺乏效果优异的抗癫痫药物，治疗期间容易反复，使患者人格、智能均遭到损伤，给家庭带来沉重的负担。

      癫痫发作时常伴有抑郁、自杀倾向、焦虑等情感障碍，据统计约29%的癫痫患者有严重精神障碍^[2]。目前，帕罗西汀是常用新型抗抑郁、抗焦虑药物，但选择特异性低，用药后常出现植物神经症状、胃肠道不适等不良反应。枸橼酸坦度螺酮具有明显抗抑郁和抗焦虑效果，不良反应轻微，不会加重癫痫发作^[3]。本研究对比两者对癫痫并发焦虑抑郁的效果。

1．1  一般资料  选取2015-05—2016-05河南省职工医院神经内科治疗的并发抑郁焦虑的癫痫患者70例，按治疗方法分为对照组和观察组。观察组35例，男20例，女15例；年龄49～72(64.83±5.25)岁；癫痫病程0.7～5(2.56±1.20)a。对照组35例，男18例，女17例；年龄51～70(65.71±5.01)岁；癫痫病程1～6(2.70±1.01)a。2组性别、年龄、病程、HAMD评分、HAMA评分、BI评分、用药情况及癫痫发作类型均无明显差异(P＞0.05)。用药情况及癫痫发作类型对比见表1。

表1  2组治疗前用药情况及癫痫发作类型对比  [n(%)]

组别	n	丙戊酸类药物	拉莫三嗪片	左乙拉西坦片	全面性发作	部分性发作
观察组	35	13(37.14)	15(42.86)	7(20.00)	17(48.57)	18(51.43)
对照组	35	14(40.00)	15(42.86)	6(17.14)	18(51.43)	17(48.57)
χ2值		0.19	0.00	0.30	0.12	0.12
P值		0.663 7	1.000 0	0.585 8	0.725 2	0.725 1

注：部分性发作包括复杂部分性激发全面性发作、复杂部分性发作和简单部分性发作

1．2  相关标准  诊断标准^[4]：参考国际抗癫痫联盟于1981年制定的关于癫痫发作国际分类标准和1989年制定的国际癫痫及其综合征分类诊断标准。纳入标准^[5]：(1)符合诊断标准；(2)患者或其家属签署知情同意书；(3)确诊为抑郁症或焦虑症，即HAMA评分≥14分，HAMD评分≥17分；(4)颞叶癫痫发病超过6个月；(5)服用剂量稳定的1～3中抗癫痫药物超过2个月。排除标准^[6]：(1)假性癫痫或非癫痫发作；(2)癫痫综合征或其他类型癫痫；(3)癫痫簇样发作或药物难治性癫痫；(4)有严重呼吸系统或肝、肾、心等重要器官病变；(5)既往有精神疾病；(6)严重中枢神经系统障碍；(7)研究前2周有单胺氧化酶抑制剂使用情况或近2个月内服5-HT_1A、SSRI受体激动剂或其他抗抑郁、焦虑药物；哺乳期、妊娠期女性及对研究用药过敏。研究获得医院伦理委员会批准。

1．3.1  治疗方法：2组均行常规治疗，根据病情服用拉莫三嗪片、丙戊酸类药物、左乙拉西坦片。观察组使用枸橼酸坦度螺酮胶囊(商品名：律康；国药准字：H20052328；生产商：四川科瑞德制药有限公司；规格：5 mg)治疗，3次/d，初始剂量30 mg/次。对照组使用盐酸帕罗西汀片(商品名：赛乐特；国药准字：H10950043；生产商：中美天津史克制药有限公司；规格：20 mg)治疗，1次/d，初始剂量20 mg/次，之后随病情逐渐增加，均治疗12周。患者在实验阶段可因任何原因主动退出研究，视为终止实验。

1．3.2  评估工具及使用方法：使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估抑郁状态，量表包括入睡困难、有罪感、抑郁情绪、自杀、早醒、睡眠不深、工作和兴趣、躯体性焦虑、激越、阻滞、胃肠道症状、全身症状、体质量减轻，每项评分0～4分，根据严重程度分为极重度、重度、中毒、轻度，评分越高越严重^[7]。使用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估焦虑程度，包括认知功能、失眠、害怕、紧张、焦虑心境、躯体性焦虑、抑郁性焦虑等，共14项，总分56分，评分越高则焦虑越严重^[8]。使用Barthel指数分级法评估日常生活能力，评分越高则能力越强^[9]。

1．4  观察指标  随访12周，于治疗前及治疗后12周进行肝肾功能及血常规实验室检查，记录用药不良反应，记录治疗前后癫痫发生次数。评估总有效率^[10]：癫痫发作停止，为完全控制；发作频率降低＞75%为显效；发作频率降低50%～75%为有效，其余为无效，总有效＝有效＋显效＋完全控制。

1．5  统计学分析  使用SPSS 18.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，行t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组治疗前及治疗后12周HAMD及HAMA评分对比  治疗前2组HAMA及HAMD评分均无明显差异(P＞0.05)；治疗后12周观察组HAMA评分及HAMD评分明显降低且低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前及治疗后12周HAMD及HAMA评分对比  (x±s，分) 

组别	n	HAMA评分			HAMD评分
		治疗前	治疗后12周		治疗前	治疗后
观察组	35	17.63±3.42	10.25±1.60		22.02±1.52	12.02±1.84
对照组	35	16.98±4.02	12.01±2.78		21.95±1.78	14.95±2.11
t值		0.73	3.25		0.1769	6.19
P值		0.468 8	0.001 8		0.860 1	0.000 0

2．2  2组治疗前及治疗后12周癫痫发作次数、BI评分比较  治疗前2组癫痫发作次数及BI评分均无明显差异(P＞0.05)；治疗后12周观察组癫痫发作次数明显减少，BI评分明显提高，与治疗后12周对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3  2组治疗前及治疗后12周癫痫发作次数、BI评分比较  (x±s)

组别	n	癫痫发作次数(次)			BI评分(分)
		治疗前	治疗后12周		治疗前	治疗后12周
观察组	35	3.70±1.50	1.49±0.50		58.21±13.21	87.25±10.10
对照组	35	3.67±1.45	2.25±0.84		55.62±12.15	72.20±8.02
t值		0.09	4.60		0.85	6.90
P值		0.932 5	0.000 0		0.396 3	0.000 0

2．3  2组治疗后12周疗效对比  观察组总有效率高于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4  2组治疗后12周疗效对比  [n(%)] 

2．4  2组不良反应发生情况对比  治疗后12周观察组不良反应发生率低于对照组(P＜0.05)。见表5。

表5  2组不良反应发生情况对比  [n(%)]

组别	n	性功能障碍	便秘	头晕	胃肠道不适	嗜睡	不良反应发生率/%
观察组	35	0	1(2.86)	1(2.86)	1(2.86)	1(2.86)	11.43
对照组	35	2(5.71)	2(5.71)	2(5.71)	4(11.43)	3(8.57)	37.14
χ2值							18.44
P值							0.000

3．1  5-HT1A与癫痫并发抑郁焦虑的关系  癫痫并发抑郁提高了治疗难度，对患者预后也产生一定不良影响。目前尚不清楚癫痫患者并发抑郁和焦虑等情感障碍的机制，但目前大多数研究者认为，社会因素、心理因素、生物因素等均可引起癫痫抑郁、焦虑。最近研究发现，癫痫和抑郁存在某种共同病因和病机，5-HT_1A在癫痫并发抑郁中具有重要作用，与癫痫和抑郁发生、发展均有一定关系，而5-HT_1A在癫痫并发抑郁研究中成为热点。顾成宇等^[11]研究发现，坦度螺酮有效率(75.02%)较帕罗西汀(53.26%)高(P＜0.05)，与本研究基本一致，表明坦度螺酮治疗癫痫并发焦虑效果更好。

3．2  枸橼酸坦度螺酮对抑郁焦虑的治疗效果  枸橼酸坦度螺酮作为5-HT_1A受体激动剂具有明显抗抑郁、焦虑情绪作用，其机制是能选择性对大脑边缘系统的5-HT_1A受体进行激动，从而发挥显著的抗焦虑效果；坦度螺酮能下调突触前膜5-HT_1A受体密度，因此，发挥抗抑郁作用^[12]。观察组治疗后12周HAMA评分及HAMD评分明显降低且低于对照组(P＜0.05)。提示两种药物均有明显抗抑、郁焦虑效果，但坦度螺酮效果更好，考虑可能与以下因素有关：(1)坦度螺酮起效更快，相比起效较慢的帕罗西汀，前者发挥药效的速度更快；(2)作为新型5-HT_1A受体激动剂，坦度螺酮能选择性激动5-HT_1A受体，特异性好，能通过激动颞叶皮层、海马体、扣带回、岛叶等处5-HT_1A受体发挥更好的抗焦虑、抑郁效果，同时控制颞叶癫痫^[13]。

3．3  枸橼酸坦度螺酮抑制癫痫发作的效果  治疗后12周，观察组癫痫发作次数明显低于对照组(P＜0.05)。郑娴等^[14]研究发现，其不仅能缓解患者焦虑抑郁情绪，还能降低癫痫发作频次。考虑与以下因素有关：(1)癫痫与抑郁焦虑共病，癫痫发作频率是焦虑和抑郁发病的独立危险因素，缓解焦虑、抑郁症状能反作用于癫痫，避免不良情绪加重癫痫病情，从而减少癫痫发作次数，发挥双赢效果^[15-16]；(2)5-HT_1A受体在癫痫并发焦虑、抑郁中有重要作用，虽然目前具体机制仍不清楚，但5-HT_1A与病情的密切关系被大多学者意识到，坦度螺酮能作用于5-HT_1A，从而减少癫痫发作次数。癫痫发作频率、患者抑郁及焦虑程度等严重影响患者日常生活能力，降低癫痫发作频率、缓解抑郁及焦虑程度，能有效改善患者精神及身体状态，提高日常生活能力^[17-19]。

3．4  安全性分析  整个研究中2组均未发生严重不良反应，因此认为，只要合理用药，帕罗西汀和坦度螺酮均不会诱发癫痫大发作。朱雪莲等^[20]研究提出，颞叶癫痫并发抑郁、焦虑患者应用帕罗西汀时应坚持初始剂量小，之后逐渐增加的原则。与本研究中2组用药原则相同。本研究还发现，观察组用药不良反应发生率低于对照组(P＜0.05)，提示坦度螺酮的安全性更好，具体原因尚需进一步研究。

[1]  赵翠，闫凤霞，曹俊杰，等．枸橼酸坦度螺酮治疗阿尔茨海默病伴发抑郁焦虑障碍的效果观察[J]．山东医药，2015，21(29)：45-46.

[2]  刘斌，李彬，高建国，等．冠心病合并抑郁焦虑患者的临床治疗研究[J]．西部医学，2014，26(9)：1 122-1 124；1 127.

[3]  闫翌君，阎琳，马闯胜，等．舍曲林联合坦度螺酮治疗卒中后抑郁伴焦虑老年患者的疗效[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(14)：42-44.

[4]  罗成，顾园．坦度螺酮与氟哌噻吨美利曲辛治疗对伴焦虑及抑郁的非糜烂性胃食管反流病临床对照研究[J]．山西医药杂志，2016，45(21)：2 521-2 524.

[5]  储新娟，肖伟忠，李清华，等．枸橼酸坦度螺酮治疗脑卒中后抑郁的临床效果和安全性[J]．中国综合临床，2014，30(12)：1 290-1 292.

[6]  顾成宇，邢葆平，张滢等．枸橼酸坦度螺酮治疗抗抑郁药所致性功能障碍的疗效和安全性研究[J]．浙江医学，2016，38(10)：715-717；721.

[7]  TAMAJI A，IWAMOTO K，KAWAMURA Y，et al.Differential effects of diazepam，tandospirone，and paroxetine on plasma brain-derived neurotrophic factor level under mental stress[J]．Hum Psychopharmacol，2012，27(3)：329-333.

[8]  KISHI Y．Paroxetine-induced bruxism effectively treated with tandospirone[J]．J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2007，19(1)：90-91.

[9]  姚琳，潘丽红．坦度螺酮辅助治疗难治性抑郁症疗效及安全性观察[J]．海南医学，2015，21(5)：637-640.

[10]  TAKAHASHI T，MITSUYA H，MURATA T，et al.Opposite effects of SSRIs and tandospirone in the treatment of REM sleep behavior disorder[J]．Sleep Med，2008，9(3)：317-319.

[11]  顾成宇，陈松，任志斌，等．枸橼酸坦度螺酮治疗抗抑郁药所致性功能障碍的开放性对照研究[J]．中国药物与临床，2016，16(6)：900-901.

[12]  秦鹏．西酞普兰联合坦度螺酮或丁螺环酮治疗焦虑性抑郁症[J]．中国实用医刊，2014，27(14)：98-99.

[13]  HANSEN C P，AMIRI M．Combined detection of depression and anxiety in epilepsy patients using the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy and the World Health Organization well-being index[J]．Seizure，2015，33：41-45.

[14]  郑娴，王志敏，陈金莹，等．正规抗癫痫治疗与老年癫痫患者抑郁情绪的相关性研究[J]．中华老年心脑血管病杂志，2016，18(8)：795-798.

[15]  陈艳，马志远，陈庞何，等．黛力新治疗癫痫伴抑郁的临床效果及安全性观察[J]．现代诊断与治疗，2016，27(10)：1 805-1 806.

[16]  陈哲萌，丁美萍．癫痫与抑郁共病的研究进展[J]．现代实用医学，2014，26(12)：1 465-1 467.

[17]  NISHIKAWA H，INOUE T，IZUMI T，et al.Synergi-stic effects of tandospirone and selective serotonin reuptake inhibitors on the contextual conditioned fear stress response in rats[J]．Eur Neuropsychopharma-col，2007，17(10)：643-650.

[18]  DELGER A B，AVAKYAN G N，OLEINIKOVA O M，et al.Effects of tenoten on anxiety and depression disorders in patients with epilepsy[J]．Bull Exp Biol Med，2012，153(5)：704-706.

[19]  LI J，WANG X，MENG H，et al.Systemic Family Therapy of Comorbidity of Anxiety and Depression with Epilepsy in Adolescents[J]．Psychiatry Investig，2016，13(3)：305-310.

[20]  朱雪莲，帕丽哈，赵秋艳，等．成年癫痫患者抑郁影响因素探讨[J]．检验医学与临床，2015，27(23)：3 499-3 501.

(收稿2017-02-26  修回2017-11-18)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：夏俊博，吴玉彬，吴瑾，冯玉龙，范军朝．坦度螺酮与帕罗西汀治疗癫痫并发焦虑抑郁对比研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(5)：522-525.