甘露醇对非小细胞肺癌脑转移患者脑部顺铂浓度的影响

魏  然¹⁾  贾金广¹⁾   朱婉凌¹⁾  王  敏¹⁾  忽新刚^2)△

1)郑州人民医院呼吸内科，河南 郑州 450053  2)河南省人民医院呼吸内科，河南 郑州 450003

基金项目：河南省医学教育研究课题(Wjlx2017046)

△通信作者：忽新刚，男，博士研究生，主治医师。研究方向：肺癌的临床诊治。Email：huxingang304@126.com

【摘要】  目的  观察甘露醇对非小细胞肺癌多发脑转移患者脑脊液中顺铂(DDP)浓度的影响，探讨甘露醇对DDP透过血脑屏障的作用。方法  60例ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者，随机分为A、B、C 3组。A组在DDP治疗开始前30 min给予甘露醇，B组在DDP治疗开始前2 h给予甘露醇，C组单纯使用DDP治疗。分别于DDP治疗后3 h采集脑脊液与血标本，检测DDP浓度。参考KPS评分及症状评价患者生活质量、近期客观疗效以及不良反应。结果  3组脑脊液DDP浓度分别为：A组(2.82±1.46)mg/L，B组(1.24±1.11)mg/L，C组(1.03±0.92)mg/L，各组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。3组KPS评分分别为：A组(66.82±7.31)分，B组(58.54±7.5)分和C组(42.29±8.73)分，各组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。无进展生存期3组情况：A组(11.46±4.35)个月、B组(9.29±4.61)个月和C组(7.39±3.12)个月，生存期分别为A组(18.75±5.63)个月、B组(16.82±3.73)个月和C组(13.09±4.24)个月，各组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。3组不良反应发生率分别为63.5%、65.2%和64.3%，组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论  甘露醇可以促进DDP透过血脑屏障，且提前30 min使用时效果更明显；甘露醇联合DDP治疗NSCLC脑转移患者，可提高疗效，改善患者的预后及生活质量，延长总生存时间，不良反应未增加。

【关键词】  甘露醇；血脑屏障；顺铂；脑肿瘤/转移性；非小细胞肺癌

【中图分类号】  R734.2    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)06-0622-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.06.157

WEI Ran¹⁾，JIA Jinguang¹⁾，ZHU Wanling¹⁾，WANG Min¹⁾，HU Xingang²⁾

1) Respiratory Medical Department，People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450053，China；2) Respiratory Medical Department，Henan Provincial People's Hospital，Zhengzhou 450003，China

【Abstract】  Objectives  To investigate the effect of mannitol on blood-brain barrier guantitatively by measuring cis-diamminedichloroplatinum (DDP) concentration in cerebrospinaI fluid (CSF)．Methods  Sixty patients with brain metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC) were randomly divided into 3 groups: A，B，C.Group A was given mannitol 30 mins before the DDP treatment，group B was given mannitol 2 hrs before the DDP treatment，group C was given DDP without mannitol.The CSF and blood samples were then collected and the DDP level was assayed by flameless atomic absorption spectrophotometry.Prognosis of three groups was evaluated.Results  The average DDP level in CSF of three groups were A gourp (2.82±1.46) mg/L，B group (1.24±1.11) mg/L，and C gourp (1.03±0.92) mg/L.The KPS score after treatment in three groups were A group (66.82±7.31)，B gourp (58.54±7.5)，and C gourp (42.29±8.73)．The progression free survival time in three groups were A group (11.46±4.35) months，B gourp (9.29±4.61) months，C gourp (7.39±3.12) months.The survival months in three groups were A group (18.75±5.63) months，B gourp (16.82±3.73) months，C gourp (13.09±4.24) months.The incidences of side effects in the three groups were 63.5%，65.2% and 64.3% each.Conclusion  Mannitol can improve the permeability of DDP through blood-brain barrier in NSCLC patients with brain metastases especially being used 30 min earlier.The combination therapy of mannitol and DDP could improve the curative effect and the prognosis of patients with prolonging the survival time，without increasing the occurrence of adverse reactions.

【Key words】  Mannitol；Blood brain barrier；Cis-diamminedichloroplatinum；Brain metastases；Non-small cell lung cancer

      肺癌脑转移瘤是颅内恶性肿瘤中最常见的类型，也是导致患者残疾和死亡的重要原因。肺癌的脑转移发生率在27.4%～68.9%，其中又以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)为主^[1-2]。全脑放射线照射治疗是主要治疗手段，但仅凭照射治疗患者中位生存期提高仍然有限^[3-4]。化疗是可供选择的治疗手段，但由于脑部存在血脑屏障^[5-6]，化疗效果受到限制^[7]。报道^[8-9]显示，甘露醇能够短暂开放血脑屏障，有助于小分子化疗药物进入脑组织。本文采用甘露醇联合顺铂(cis-diamminedchoropIatinum，DDP)治疗存在脑转移的ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者，检测化疗后血液及脑脊液中的DDP浓度，探讨甘露醇对非小细胞肺癌脑转移患者顺铂脑部浓度的影响，现报道如下。

1．1  研究对象  所有纳入患者一般状况评分(PS)0～4分，预计生存时间＞3个月。共纳入60例患者，随机分为A、B、C3组。A组19例，男10例，女9例；年龄48～77 (58.33±10.22)岁；有吸烟史17例；腺癌12例，鳞癌7例。B组共21例，男13例，女8例；年龄45～71 (56.12±14.57)岁；有吸烟19例史；腺癌13例，鳞癌8例。C组20例，男9例，女11例，年龄45～76 (52.55±11.98)岁；有吸烟史18例；腺癌14例，鳞癌6例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  治疗方法  A组于化疗开始前30 min应用20%甘露醇(华润双鹤药业股份有限公司，生产批号：H11020861)250 mL快速静滴，然后给予DDP静脉化疗(20 mg/m²静滴)；B组于化疗开始前2 h应用20%甘露醇治疗；C组仅给予DDP化疗。所有患者以28 d为1个治疗周期，共5个周期。

1．3.1  脑脊液和血清中DDP浓度测定：于DDP顺利输注完毕3 h后，行腰椎穿刺术抽取脑脊液2 mL，与此同时，抽取静脉血2 mL，置入-80℃冰箱备用。使用原子吸收光谱法检测脑脊液与血清DDP浓度。

1．3.2  临床疗效观察：根据既往文献^[10-12]方法记录3组治疗后的①KPS评分；②无进展生存期(PFS)；③生存期(OS)，④不良反应；⑤分别于治疗前后使用MRI增强扫描来判断瘤体大小，计算方法参照既往文献报道^[13]。

1．4  统计学方法  选择SPSS 10.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法，非正态分布资料采用Wilcoxon符号秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  3组脑脊液和血清DDP浓度比较  化疗后脑脊液中DDP浓度A组＞B组＞C组(P＜0.05)，而血清中DDP浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1  治疗后各组脑脊液和血清中DDP浓度比较  (x±s，mg/L)

组别	n	血清	脑脊液
A组	19	6.67±1.48	2.82±1.46*
B组	21	6.35±1.19	1.24±1.11*
C组	20	6.72±1.75	1.03±0.92

              注：与C组相比，^*P＜0.05

2．2  KPS评分及生存时间比较  3组KPS评分、无进展生存期、生存期两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  3组治疗后KPS评分及生存时间比较  (x±s)

组别	n	KPS评分(分)	PFS(月)	OS(月)
A组	19	66.82±7.31*	11.46±4.35*	18.75±5.63*
B组	21	58.54±7.5*	9.29±4.61*	16.82±3.73*
C组	20	42.29±8.73	7.39±3.12	13.09±4.24

              注：与C组相比，^*P＜0.05

2．3  不良反应比较  3组最常见不良反应主要为白细胞下降、腹泻、恶心呕吐、肝功能损害等，发生率分别为63.5%、65.2%和64.3%，两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2．4  瘤体大小评价标准  瘤体大小资料不符合正态分布，采用Wilcoxon符号秩和检验。A、B、C组瘤体大小治疗前后分别为(1.41±0.64) vs.(0.55±0.41)mm (P＜0.05)，(4.21±0.51) vs.(3.73±0.47)mm (P＞0.05)和(5.52±0.34) vs.(5.49±0.99)mm (P＞0.05)。见图1。

      脑部转移性恶性肿瘤中，以NSCLC多发脑转移为最多见，一旦发生预后极差，是导致NSCLC患者致残和死亡的重要原因^[14-15]。对于NSCLC多发脑转移的治疗，目前主要集中于放射治疗，其中相当一部分原因在于血脑屏障，导致小分子化疗物质很难进入脑组织^[16-19]。因此，近年来针对如何能够开放血脑屏障、促进脑组织中化疗药物通过率、开展了一系列研究，包括全脑照射、甘露醇、中药冰片等措施^[20]。

      实验动物研究显示，利用家兔模型静脉输注甘露醇，可以有效短暂开放血脑屏障，并未观察到家兔脑组织的损伤^[20]。临床研究显示，使用甘露醇联合化疗，有助于提高SCLC脑转移患者的中位生存期^[21-23]。进一步研究显示，一些较难通过血脑屏障的小分子物质，静脉给予后可在脑转移患者脑脊液中检测到。说明较之非转移患者，脑转移性恶性肿瘤患者血脑屏障并不完整^[24-25]。而高渗溶液能促进血脑屏障的开放，促进药物转运至脑组织，该作用取决于溶液浓度、输注速度和作用时间^[26-28]。有关甘露醇促进血脑屏障的机制，考虑为高渗透压导致血管内皮收缩，以及细胞骨架结构改变导致。该理论也能很好地解释甘露醇导致血脑屏障开放为短暂性和可逆性的^[29-30]。本研究结果显示，使用甘露醇提前30 min而非2 h输注，有助于促进顺铂在脑脊液中的浓度升高。从而为甘露醇提高小分子物质通过血脑屏障提供了较为直接的证据。

      本文研究结果显示，甘露醇提前输注，有助于促进DDP透过血脑屏障，且该作用具有时效性和可逆性。在DDP输注前30 min给予甘露醇，有助于DDP的脑脊液浓度，从而提高KPS评分及生存时间，且未观察到DDP的不良反应增加。因此，综合本组临床资料和结果，我们认为甘露醇与DDP联合治疗NSCLC脑转移的方案，有助于提高临床疗效，值得临床推广。

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(收稿2017-01-30  修回2017-12-18)

本文编辑：张喜民

本文引用信息：魏然，贾金广，朱婉凌，王敏，忽新刚．甘露醇对非小细胞肺癌脑转移患者顺铂脑部浓度的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(6)：622-625.