阿司匹林联合氯吡格雷治疗高危非致残性脑血管病的临床研究

邱茜茜  孙巧丽  范波胜^△

焦作煤业集团中央医院神经内科，河南 焦作 454150

作者简介：邱茜茜(1982－)，硕士，副主任医师。研究方向：脑血管病诊治。

△通信作者：范波胜(1973－)，博士，主任医师，科主任。研究方向：脑血管病诊治。Email：fffbbb973@163.com

【摘要】  目的  观察阿司匹林联合氯吡格雷的治疗组与单用阿司匹林的对照组降低高危非致残性脑血管病患者90 d内发生缺血性卒中风险的效果及安全性。方法  将符合标准的100例高危非致残性脑血管病患者随机分为治疗组和对照组各50例，对照组仅给予阿司匹林治疗，治疗组给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，观察2组患者90 d内发生主要终点事件及次要终点事件的情况，并在21 d比较2组患者血液学指标(PT、APTT、FIB)变化情况及用药期间出血等不良反应发生情况。结果  对照组发生主要终点事件7例(14%)，次要终点事件2例(4%)；治疗组发生主要终点事件3例(6%)，次要终点事件2例(4%)，2组主要终点事件比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，次要终点事件差异无统计学意义(P＞0.05)；在治疗21 d时，治疗组PT、APTT高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而FIB低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，比较治疗期间2组间不良反应的发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。结论  阿司匹林联合氯吡格雷治疗组比单用阿司匹林对照组能够有效减少主要终点事件发生率，并能改善血液学指标，但不增加不良反应发生，值得推广应用。

【关键词】   氯吡格雷；阿司匹林；高危非致残性脑血管病；血液学指标；主要终点事件

【中图分类号】  R743.31    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)08-0827-03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.207

QIU Xixi，SUN Qiaoli，FAN Bosheng

Department of Neurology，Central Hospital of Jiaozuo Coal Industry Group，Jiaozuo 454000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the effect and safety of aspirin and clopidogrel in treating acute non-disabling cerebrovascular events.Methods  100 patients with acute non-disabling cerebrovascular events were enrolled in this study and randomly divided into two groups，the control group and treatment group.The control group was treated with only aspirin，and treatment group was treated with clopidogrel and aspirin.The primary and secondary outcome were observed within 90 days.Differences of hematologicalindex(PT、APTT、FIB)21 days after treatment and safety between two groups were compared.Results  In the treatmentgroup，3(6%)patients experienced primary outcome and 2(4%)experienced secondary outcome compared with7(14%)and 2(4%)of patients treated with aspirin.There was asignificant difference in the primary outcome(P＜0.05)，but no significant difference in secondary outcome and safety (P＞0.05)．There were obvious differences in hematological index (PT、APTT、FIB) 21 days after treatment between two groups(P＜0.05)．Conclusion  Aspirin and clopidogrel are safe and effective on the treatment of acute non-disabling cerebrovascular events.

【Key words】  Clopidogrel；Aspirin；Acutenon-disablingcerebrovascular；Hematological index；Primary endpoint events

        目前，脑血管疾病已成为严重威胁我国广大人民群众生命健康的首位疾病，不但具有较高的致残率和致死率，还具有较高的复发率，给社会和家庭带来了沉重的负担。脑血管病可根据患者发病时的症状和体征可分为致残性和非致残性，致残性脑血管病即患者突发神经功能障碍和肢体残疾，而非致残性脑血管病(non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE)即患者临床症状轻微，无明显功能障碍和肢体残疾，但容易复发和进展，造成患者明显残疾。应用阿司匹林进行抗血小板治疗是常用的二级预防措施，但临床上仍可见到相当一部分患者虽经正规阿司匹林治疗，仍再发卒中和进展^[1-2]。国内王拥军团队^[3]通过及时识别高危非致残性脑血管病(high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE)患者并给予阿司匹林联合氯吡格雷(双抗疗法)联合治疗，可有效减少复发和进展事件发生，该研究成果荣获2016年度国家科技进步二等奖^[4]。我科2 a来采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗高危非致残性脑血管病患者，取得了较理想的疗效且安全性较好。

1．1  一般资料  本研究所选病例均为2016-01—2016-12在我科住院治疗的患者，共入选100例。入选标准为：100例患者所患疾病均明确为NICE，即短暂脑缺血发作或轻型卒中^[5]，并符合下列条件之一者即被视为HR-NICE患者^[6]：(1)发病时间在24 h之内的高危TIA(ABCD2评分≥4分)或轻型卒中；(2)急性多发性脑梗死；(3)存在颅内外大动脉粥样硬化性血管狭窄率≥50%。另外，参与治疗组的患者均签署知情同意书。排除标准为^[7]：(1)明确为心源性栓塞患者；(2)已进行抗凝治疗患者；(3)近3个月内有手术、胃肠道出血病史；(4)自发颅内出血史；(5)对服用氯吡格雷及阿司匹林有禁忌证的患者。此100例患者根据其住院时间随机分为观察组和治疗组各50例，其中观察组中男36例，女14例，年龄38～78岁，平均56岁，既往患高血压33例，高脂血症20例，糖尿病12例，冠心病10例，高尿酸血症6例；治疗组中男35例，女15例，年龄40～80岁，平均57岁，既往患高血压30例，高脂血症25例，糖尿病15例，冠心病11例，高尿酸血症4例。2组患者在性别、年龄、血压、血脂、血糖、病情程度及既往病史等临床资料各方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1．2  治疗方法  2组患者均给予基础治疗，应用常规改善脑循环、抗自由基、保护线粒体等药物，并视每位患者具体病情给予调控血压、血脂、血糖等治疗。对照组仅给予拜阿司匹林片(Bayer HealthCare Manufacturing S．r.l.国药准字J20130078)100 mg/d，连续应用90 d；治疗组在应用拜阿司匹林(100 mg/d，连续应用90 d)基础上，加用氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司 国药准字H20000542)，第1天起始剂量为300 mg，以后75 mg/d，连续应用21 d。

1．3  评价指标  (1)疗效评价：观察2组患者90 d内主要有效终点事件：新发缺血性卒中事件；90 d内次要终点事件：包括又发TIA、心肌梗死及血管性死亡等事件。(2)对比2组治疗21 d后的血液学指标，包括：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)。(3)整个治疗期间密切观察药物的不良反应及是否出现出血性事件包括出血性卒中和其他部位的出血事件。

1．4  统计学方法  应用SPSS 16.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2．1  2组疗效比较  对照组发生主要终点事件为7例(14%)，次要终点事件为2例(4%)，治疗组发生主要终点事件为3例(6%)，次要终点事件为2例(4%)，2组间比较主要终点事件差异有统计学意义(P＜0.05)，但次要终点事件差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

 表1  2组疗效比较  [n(%)]

组别	n	主要终点事件	次要终点事件
对照组	50	7(14)	2(4)
治疗组	50	3(6)	2(4)

2．2  2组治疗前后血液学指标比较  治疗前对照组和治疗组患者的PT、APTT和FIB比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后，治疗组患者的PT和APTT高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而FIB低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2  2组治疗前后血液学指标比较  (x±s)

组别	n	PT(s)			APTT(s)			FIB(g/L)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
对照组	50	11.2±1.8	12.1±2.1		25.3±5.0	30.3±5.2		3.3±0.4	2.7±0.6
治疗组	50	10.9±1.5	15.2±2.4		24.9±4.8	35.1±5.4		3.4±0.5	2.2±0.5

2．3  不良反应  2组患者均未发生颅内出血事件，对照组中2例出现恶心、呕吐等胃肠道反应，1例出现牙龈出血；治疗组中2例出现牙龈出血，1例出现恶心、呕吐等胃肠道反应，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

        随着我国人民生活方式的转变和人口快速老龄化，我国心脑血管疾病的患病率明显提高，而脑血管病的病死率远超心血管病，还具有较高的复发率和致残率，且康复过程及其困难，给社会和家庭带来了巨大的伤害和沉重的负担。我国已经成为全球脑血管病危害最为严重的国家，病死率是美国的5倍，并且我国人群脑血管病的发病年龄也比高加索人群提前10 a左右，因此，推迟发病年龄和降低复发率是我国神经科学界面临的紧迫任务。经积极防治，美国的脑血管病发病率逐年下降，而我国虽经多年努力防控，发病率仍然居高不下，防控压力巨大，在我国目前的经济发展条件下，寻找确实可靠的适合我国国情的最佳防治人群和防治方案迫在眉睫。颅内动脉粥样硬化是我国人群发生脑血管疾病的重要病理基础，是长期发展的慢性病，在高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重因素作用下，经过多年的潜伏发展，当急性发病时才表现为脑血管病，如果我们把防控重点放在有危险因素的人群，即一级预防时，将会取得良好的效果，但预防成本将十分巨大，并且这些人群的依从性很差，如果把防控重点放在第一次发病后的人群，即二级预防，预防成本将明显降低，依从性也将明显提高。

        据统计，在我国将近75%的脑血管病患者为缺血性脑血管病，2009年我国学者^[3]根据病情和预后将其分为DICE和NICE，这是有关脑血管疾病的新分类，受到国际神经学界的高度关注。对于DICE治疗的重点是进行功能锻炼，促进康复；NICE主要包括TIA和轻型卒中，据统计^[3]，我国的TIA患者达到2 390万，在全部住院患者中轻型卒中占比42%，数量庞大，而对于NICE可分为两类情况，一类患者病情恢复理想，并长期稳定；另一类患者病情不能保持稳定，短期内即出现复发进展，发展为严重卒中事件，该类患者被称之为HR-NICE，根据统计^[6]TIA患者在发病7 d内发生卒中风险为4%～10%，90 d内的发生卒中风险为10%～20%，轻型卒中90 d内再发卒中的风险为18%，因此，从我国目前的国情出发，这一类患者应成为防治的重要目标人群。

        临床和基础研究表明^[8]，缺血性脑血管病发生和发展的病理基础主要是动脉粥样硬化，导致血管狭窄，甚至闭塞，一旦斑块发生破裂脱落，将激发血小板活化聚集，形成血栓，造成缺血事件发生，因此，抗血小板聚集治疗作为缺血性脑血管重要的二级预防已得到各国公认，被列为各国治疗指南中的重要措施^[9]。目前，应用抗血小板聚集药物使用最多的是阿司匹林，它是通过不可逆的抑制血小板环氧化酶(COX)，阻断血栓素A₂(TXA₂)的生成，从而阻断血小板聚集途径，而氯吡格雷是噻吩吡啶类衍生物，也是抗血小板聚集药物，它是通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合和继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla 复合物的活化，达到抑制血小板聚集的作用^[10]。因此，我们将两药合用可产生协同治疗作用，弥补单用阿司匹林的疗效不足，达到较为理想的抗血小板聚集作用。在心血管领域，临床研究^[11]已经证实，氯吡格雷和阿司匹林的联合使用在治疗ACS(急性冠脉综合征)和PCI(行经皮冠状动脉介人治疗)时比单用阿司匹林疗效更好。2016年，我国研究人员制定的《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》也正式推荐^[6]，HR-NICE患者应今早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。

        在本组研究中，我们制定研究方案，明确入选标准和排除标准，筛选出符合标准的HR-NICE患者100例，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷的治疗组和单用阿司匹林的对照组，结果表明：治疗组患者再发主要终点事件低于对照组(P＜0.05)，在联合用药21 d时，检查血液学指标提示治疗组PT、APTT均高于对照组(P＜0.05)，而FBI低于对照组(P＜0.05)，显示出联合用药改善了血液学指标，有明显的抗血栓作用，经密切观察2组患者发生出血的不良反应无明显差别(P＞0.05)，显示联合用药并未明显增加出血事件发生，与相关报道一致^[12]。因此，阿司匹林联合氯吡格雷治疗HR-NICE疗效可靠，且安全性良好，值得在临床工作中进一步推广应用。

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[5]  短暂性脑缺血发作中国专家共识组．短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)[J]．中华医学杂志，2014，94(27)：2 092-2 096.

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(收稿2017-04-22  修回2018-01-05)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：邱茜茜，孙巧丽，范波胜．阿司匹林联合氯吡格雷治疗高危非致残性脑血管病的临床研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(8)：827-829.DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.207